JP2007502810A - ビスホスホン酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、水混和性中性溶媒中で、カルボン酸、亜リン酸およびハロリン化合物を反応させることによる、たとえばアレンドロン酸などのビスホスホン酸またはその塩の製造方法を提供する。
Description
本発明は、式１の化合物によって表されるビスホスホン酸化合物またはその塩の改良された製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、スルホラン中の式2のカルボン酸化合物またはその塩と亜リン酸および三塩化リン(PCl3)の混合物との反応による、式1の化合物またはその塩の製造方法に関する。
式1 式2
詳しくは、本発明は、式3〜10のビスホスホン酸化合物、すなわち、それぞれ、アレンドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸、ネリドロン酸およびオルパドロン酸またはその塩の製造方法に関する。
式3 式4 式5
式6 式7 式8
式9 式10
ビスホスホネート化合物は、一般に、カルボニル化合物とハロゲン化リンとの反応によって製造されている。4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸(アレンドロン酸、式3の化合物)またはその塩は、4-アミノ酪酸を、亜リン酸および３つの塩化リン；すなわち、三塩化リン(PCl3)、オキシ塩化リン(POCl3)または五塩化リン(PCl5)のうちの1つの混合物と反応させ、次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止し、次いで、加熱してリン中間体を加水分解することによって製造される。
ビスホスホネートの製造用と同様の反応混合物を製造するために、種々の異なる溶媒／担体を用いる別の方法が、文献に報告されているが、それらは、その使用に関連して幾らかの不利点を有する。
米国特許No．4407761(本明細書において、761特許という)は、他のホスホン酸に加えて、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸の製造を教示する。しかし、粘着性の攪拌不可能なモノリン酸、亜リン酸および別のホスホン酸を含む多量の黄橙色固体が生成する。したがって、この方法は、工業規模の生産には不都合である。さらに、761特許では、反応溶媒として、有害で皮膚、眼に刺激性があり、環境的に危険なクロロベンゼンが用いられる。
米国特許No．4705651は、モル比の異なる同様の手順を教示するが、依然として工業的スケールアップには不適当である。米国特許No．4922007および5019651は、反応成分を可溶化するためのメタンスルホン酸の使用を教示する。メタンスルホン酸は高価で、腐食性であり、刺激性である。メタンスルホン酸とPCl3の反応は、発熱性であり、商業規模の運用には問題を引き起こしうる。また、実施において中和のための大量のアルカリが必要となる。
米国特許No．4407761(本明細書において、761特許という)は、他のホスホン酸に加えて、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸の製造を教示する。しかし、粘着性の攪拌不可能なモノリン酸、亜リン酸および別のホスホン酸を含む多量の黄橙色固体が生成する。したがって、この方法は、工業規模の生産には不都合である。さらに、761特許では、反応溶媒として、有害で皮膚、眼に刺激性があり、環境的に危険なクロロベンゼンが用いられる。
米国特許No．4705651は、モル比の異なる同様の手順を教示するが、依然として工業的スケールアップには不適当である。米国特許No．4922007および5019651は、反応成分を可溶化するためのメタンスルホン酸の使用を教示する。メタンスルホン酸は高価で、腐食性であり、刺激性である。メタンスルホン酸とPCl3の反応は、発熱性であり、商業規模の運用には問題を引き起こしうる。また、実施において中和のための大量のアルカリが必要となる。
米国特許No．5908959は、反応混合物の固化を予防しようとするための長鎖グリコールの使用を教示するが、固化を完全に回避することはできず、潜在的に毒性である、その対応する塩化物誘導体に変換されるので、これらのグリコールを再利用することができない。
PCT出願 WO 02/090367は、反応混合物の可溶化のための植物油または動物油などのアラルキルもしくはアルキルエトキシレートまたはトリグリセリドの使用を教示する。
米国特許出願No．2003/0013918は、カルボニル化合物とハロゲン化リンの反応からのビスホスホネートの製造におけるアミン塩酸塩の使用を教示する。この製法は、反応物質として濃塩酸の使用を含む。
米国特許出願No．2004/0043967は、ビスホスホン酸の製造のための希釈剤としての芳香族炭化水素またはシリコン溶液の使用を開示する。
PCT出願 WO 02/090367は、反応混合物の可溶化のための植物油または動物油などのアラルキルもしくはアルキルエトキシレートまたはトリグリセリドの使用を教示する。
米国特許出願No．2003/0013918は、カルボニル化合物とハロゲン化リンの反応からのビスホスホネートの製造におけるアミン塩酸塩の使用を教示する。この製法は、反応物質として濃塩酸の使用を含む。
米国特許出願No．2004/0043967は、ビスホスホン酸の製造のための希釈剤としての芳香族炭化水素またはシリコン溶液の使用を開示する。
本発明は、方法を安全かつ便利にするスルホランなどの水混和性中性溶媒を用いるビスホスホン酸化合物の製造方法を提供する。我々はまた、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、ジグリムなどのグリムといったような水混和性中性エーテル溶媒もまた、ビスホスホン酸の製造に使用しうることを見出したが、スルホランを用いると高収率が得られることがわかった。本発明方法は、工業的規模増大に適しており、商業的に用いることができる。スルホランは、水混和性および中性なので、水を加えて反応を停止し、次いで、中間体を加水分解し、反応混合物から、必要に応じてその塩の形体で、最終ビスホスホン酸生成物を直接単離することによって、反応混合物を都合よく処理することができる。
（本発明の概要）
式1：
式1
の化合物であるビスホスホン酸またはその塩の製造方法であって、
スルホラン中、式2：
式2
［式中、Aは、10個以下の炭素原子を有し、必要に応じて中間にヘテロ原子を含み得る直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環式アルキル鎖である；
Bは、任意で置換され得るアルキル、アラルキル、芳香族炭化水素基であるか、または
（ここで、R1およびR2は、水素または直鎖、分枝もしくは環式低級アルキルから選ばれる）
である］
のカルボン酸化合物またはその塩を、亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させることを含む方法。
式1：
の化合物であるビスホスホン酸またはその塩の製造方法であって、
スルホラン中、式2：
［式中、Aは、10個以下の炭素原子を有し、必要に応じて中間にヘテロ原子を含み得る直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環式アルキル鎖である；
Bは、任意で置換され得るアルキル、アラルキル、芳香族炭化水素基であるか、または
である］
のカルボン酸化合物またはその塩を、亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させることを含む方法。
第１の態様において、本発明は、スルホラン中、4-アミノ酪酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、アレンドロン酸を製造する方法を提供する。
第２の態様において、本発明は、スルホラン中、3-アミノプロピオン酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、パミドロン酸を製造する方法を提供する。
第３の態様において、本発明は、スルホラン中、3-ピリジル酢酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、リセドロン酸を製造する方法を提供する。
第４の態様において、本発明は、スルホラン中、1-イミダゾリル酢酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、ゾレドロン酸を製造する方法を提供する。
第５の態様において、本発明は、スルホラン中、N-(n-ペンチル)-N-メチル-3-アミノプロピオン酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、イバンドロン酸を製造する方法を提供する。
第６の態様において、本発明は、スルホラン中、2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタン酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、ミノドロン酸を製造する方法を提供する。
第７の態様において、本発明は、スルホラン中、6-アミノヘキサン酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、ネリドロン酸を製造する方法を提供する。
第８の態様において、本発明は、スルホラン中、3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸を亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させて、オルパドロン酸を製造する方法を提供する。
（発明の詳細な記載）
本発明方法は、スルホランなどの水混和性中性溶媒中で、式2のカルボン酸化合物またはその塩を亜リン酸およびハロリン化合物と反応させることによる、式1の化合物であるビスホスホン酸またはその塩の製造を特徴とする。
A部分は、10個以下の炭素原子を有し、必要に応じて中間に、たとえば酸素および硫黄などのヘテロ原子を含み得る直鎖、分枝アルキル鎖または環式アルキル鎖である。
B部分は、たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イミダゾピリジニルなどのアルキル、アラルキル、単環式または多環式であってもよい芳香族またはヘテロ芳香族基であり、非置換であるかまたは置換されてもよい。
本発明方法は、スルホランなどの水混和性中性溶媒中で、式2のカルボン酸化合物またはその塩を亜リン酸およびハロリン化合物と反応させることによる、式1の化合物であるビスホスホン酸またはその塩の製造を特徴とする。
A部分は、10個以下の炭素原子を有し、必要に応じて中間に、たとえば酸素および硫黄などのヘテロ原子を含み得る直鎖、分枝アルキル鎖または環式アルキル鎖である。
B部分は、たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イミダゾピリジニルなどのアルキル、アラルキル、単環式または多環式であってもよい芳香族またはヘテロ芳香族基であり、非置換であるかまたは置換されてもよい。
置換基R1およびR2の両方は、同一もしくは異なって、水素または直鎖、分枝もしくは環式低級アルキルから選ばれる。
低級アルキルは、５個以下の炭素原子を含み、たとえば、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルである。
本発明方法において、好ましいハロリン化合物（halophosphorous compound）は、たとえば、PCl3などの塩化リンである。PBr3、POBr3またはPBr5を用いることもできる。式2のカルボン酸化合物またはたとえば、塩酸塩などのその塩を用いることができる。
低級アルキルは、５個以下の炭素原子を含み、たとえば、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルである。
本発明方法において、好ましいハロリン化合物（halophosphorous compound）は、たとえば、PCl3などの塩化リンである。PBr3、POBr3またはPBr5を用いることもできる。式2のカルボン酸化合物またはたとえば、塩酸塩などのその塩を用いることができる。
本発明方法を用いると、ビスホスホン酸を安全に、高収率および高純度で得ることができる。本発明は、ビスホスホン酸の製造のための水混和性中性溶媒として、比較的安全で安価なスルホランを用いる。同じ反応混合物中で、形成されたリン中間体の加水分解を行うことができ、必要に応じて、適当に、たとえば約4.3にpHを調節することができ、ビスホスホン酸のナトリウム塩を純粋体として直接得ることができる。本発明方法が、改良された収率および品質で、式4、5および6の化合物を提供することが認められる。
スルホラン中の式2の化合物および亜リン酸を、たとえば、約35℃〜約150℃、好ましくはホスホニル化反応が約3時間で完了する約60〜約70℃などの適当な温度にて三塩化リンと反応させる。
スルホラン中の式2の化合物および亜リン酸を、たとえば、約35℃〜約150℃、好ましくはホスホニル化反応が約3時間で完了する約60〜約70℃などの適当な温度にて三塩化リンと反応させる。
スルホランの存在下、約70℃〜80℃約の温度にて約1時間〜約2時間、カルボン酸化合物を亜リン酸と合わせることによって反応を行うのが好ましい。約35℃〜約40℃の温度にて反応混合物に、塩化リンなどのハロリン化合物を少量ずつ加える。反応混合物を約60℃〜約70℃、好ましくは約65℃〜約67℃の温度にて約2〜4時間加熱する。白色固体を含む反応混合物を約0℃〜約5℃に冷却する。次いで、反応混合物に水を注意深く加えて得られる透明な溶液を、約100℃にて
約3〜約4時間加熱する。その後、当業界で周知のいずれかの方法によって、反応混合物からビスホスホン酸生成物を単離することができる。
たとえば、約0℃に冷却することにより、あるいは、アセトンなどの溶媒と合わせることにより生成物を沈澱させて、濾過、遠心分離などにより単離する。
約3〜約4時間加熱する。その後、当業界で周知のいずれかの方法によって、反応混合物からビスホスホン酸生成物を単離することができる。
たとえば、約0℃に冷却することにより、あるいは、アセトンなどの溶媒と合わせることにより生成物を沈澱させて、濾過、遠心分離などにより単離する。
前述したように、ビスホスホン酸をそのナトリウム塩として単離し、次いで、約3〜約4時間透明溶液を約100℃に加熱した後、溶液を約0℃〜約5℃に冷却し、その後、水性NaOHなどの塩基でpHを適当に調節し、沈澱した塩を当業界で周知の方法によって単離するのが望ましい。別法として、ビスホスホン酸を水に懸濁し、水性炭酸アルカリまたは炭酸アルカリ金属などの塩基でpHを適当に調節し、沈澱した塩を当業界で周知の方法によって単離することができる。
本発明方法において：
4-アミノ酪酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、アレンドロン酸であり、
3-アミノプロピオン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、パミドロン酸であり、
式11の化合物である3-ピリジル酢酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、リセドロン酸であり、
式12の化合物である1-イミダゾリル酢酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、ゾレドロン酸であり、
N-(n-ペンチル)-N-メチル-3-アミノプロピオン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、イバンドロン酸であり、
2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、ミノドロン酸であり、
6-アミノヘキサン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、ネリドロン酸であり、
3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、オルパドロン酸である。
4-アミノ酪酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、アレンドロン酸であり、
3-アミノプロピオン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、パミドロン酸であり、
式11の化合物である3-ピリジル酢酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、リセドロン酸であり、
式12の化合物である1-イミダゾリル酢酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、ゾレドロン酸であり、
N-(n-ペンチル)-N-メチル-3-アミノプロピオン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、イバンドロン酸であり、
2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、ミノドロン酸であり、
6-アミノヘキサン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、ネリドロン酸であり、
3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸を用いる場合、ビスホスホン酸生成物は、オルパドロン酸である。
本発明の1つの態様は、スルホラン中、4-アミノ酪酸を亜リン酸およびPCl3と反応させることによる、式3の化合物である4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸(アレンドロン酸)またはその塩の製造方法を提供する。
好ましい具体例において、以下のステップを含む方法によって、アレンドロン酸モノナトリウム三水和物を製造する：
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて4-アミノ酪酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)冷却し、pHを約4.3に調節する；
e)反応混合物からアレンドロン酸モノナトリウム三水和物を単離する。
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて4-アミノ酪酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)冷却し、pHを約4.3に調節する；
e)反応混合物からアレンドロン酸モノナトリウム三水和物を単離する。
第２の具体例において、本発明は、スルホラン中、3-アミノプロピオン酸を亜リン酸およびPCl3と反応させることによる、式4の化合物である3-アミノ-1-ヒドロキシプロピリデン-1,1-ビスホスホン酸(パミドロン酸)またはその塩の製造方法を提供する。得られるパミドロン酸をそのジナトリウム塩にin-situ変換するか、または単離し、そのジナトリウム塩に変換することができる。
好ましい具体例において、以下のステップを含む方法によって、パミドロン酸ジナトリウム五水和物を製造する：
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて3-アミノプロピオン酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)反応混合物からパミドロン酸を単離する；
e)パミドロン酸を水に懸濁し、pHを約8.0に調節する；
f)パミドロン酸ジナトリウム五水和物を単離する。
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて3-アミノプロピオン酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)反応混合物からパミドロン酸を単離する；
e)パミドロン酸を水に懸濁し、pHを約8.0に調節する；
f)パミドロン酸ジナトリウム五水和物を単離する。
第３の具体例において、本発明は、スルホラン中、式11：
式11
の化合物である3-ピリジル酢酸を亜リン酸およびPCl3と反応させることによる、式5の化合物である1-ヒドロキシ-2-(3-ピリジニル)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸(リセドロン酸)またはその塩の製造方法を提供する。得られるリセドロン酸をそのモノナトリウム塩にin-situ変換するか、または単離し、そのモノナトリウム塩に変換することができる。
の化合物である3-ピリジル酢酸を亜リン酸およびPCl3と反応させることによる、式5の化合物である1-ヒドロキシ-2-(3-ピリジニル)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸(リセドロン酸)またはその塩の製造方法を提供する。得られるリセドロン酸をそのモノナトリウム塩にin-situ変換するか、または単離し、そのモノナトリウム塩に変換することができる。
好ましい具体例において、以下のステップを含む方法によって、リセドロン酸モノナトリウムを製造する：
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて3-ピリジル酢酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)反応混合物からリセドロン酸を単離する；
e)リセドロン酸を水に懸濁し、pHを約4.3に調節する；
f)反応混合物からリセドロン酸モノナトリウムを単離する。
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて3-ピリジル酢酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)反応混合物からリセドロン酸を単離する；
e)リセドロン酸を水に懸濁し、pHを約4.3に調節する；
f)反応混合物からリセドロン酸モノナトリウムを単離する。
第４の具体例において、本発明は、スルホラン中、式12：
式12
の化合物である1-イミダゾリル酢酸を亜リン酸およびPCl3と反応させることによる、式6の化合物である1-ヒドロキシ-2-(イミダゾl-1-イル)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸(ゾレドロン酸)またはその塩の製造方法を提供する。
の化合物である1-イミダゾリル酢酸を亜リン酸およびPCl3と反応させることによる、式6の化合物である1-ヒドロキシ-2-(イミダゾl-1-イル)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸(ゾレドロン酸)またはその塩の製造方法を提供する。
好ましい具体例において、以下のステップを含む方法によって、ゾレドロン酸一水和物を製造する：
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて1-イミダゾリル酢酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)反応混合物からゾレドロン酸一水和物を単離する。
a)スルホラン中、約60℃〜約70℃の温度にて1-イミダゾリル酢酸、亜リン酸および塩化リンを反応させる；
b)反応混合物に水を加えて反応を停止する；
c)反応混合物を約100℃に加熱する；
d)反応混合物からゾレドロン酸一水和物を単離する。
本発明を実施例によって説明するが、限定を意図するものではない。
実施例1
アレンドロン酸モノナトリウム三水和物の製造
スルホラン(90ml)中の4-アミノ酪酸(25g、0.242mol)および亜リン酸(29.8g、0.364mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(72ml、0.824mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、濃厚な白色の塊体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(250ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液を100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、チャコール処理（charcoalize）する。チャコール処理溶液に、0〜5℃にて、pHが4.3になるまで45%w/w水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を0〜5℃にて3時間攪拌し、結晶化した生成物を濾過し、冷水(100ml)、精留アルコール(75ml)で連続的に洗浄し、含水量が16-18% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：54g、(68.5%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
アレンドロン酸モノナトリウム三水和物の製造
スルホラン(90ml)中の4-アミノ酪酸(25g、0.242mol)および亜リン酸(29.8g、0.364mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(72ml、0.824mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、濃厚な白色の塊体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(250ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液を100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、チャコール処理（charcoalize）する。チャコール処理溶液に、0〜5℃にて、pHが4.3になるまで45%w/w水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を0〜5℃にて3時間攪拌し、結晶化した生成物を濾過し、冷水(100ml)、精留アルコール(75ml)で連続的に洗浄し、含水量が16-18% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：54g、(68.5%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
実施例2
パミドロン酸の製造
スルホラン(90ml)中の3-アミノプロピオン酸(25g、0.280mol)および亜リン酸(34.5g、0.421mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(83ml、0.954mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、白色固体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(250ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液をチャコール処理し、100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却する。チャコール処理溶液を冷却し、0〜5℃にて4時間攪拌する。結晶化した生成物を濾過し、冷水(100ml)、精留アルコール(75ml)で連続的に洗浄し、含水量が0.5% w/w以下になるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：41.4g、(62.7%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
パミドロン酸の製造
スルホラン(90ml)中の3-アミノプロピオン酸(25g、0.280mol)および亜リン酸(34.5g、0.421mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(83ml、0.954mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、白色固体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(250ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液をチャコール処理し、100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却する。チャコール処理溶液を冷却し、0〜5℃にて4時間攪拌する。結晶化した生成物を濾過し、冷水(100ml)、精留アルコール(75ml)で連続的に洗浄し、含水量が0.5% w/w以下になるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：41.4g、(62.7%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
実施例3
パミドロン酸ジナトリウム五水和物の製造
水(200ml)中のパミドロン酸(25g)の攪拌懸濁液に、pHが8.0になるまで20%w/w水酸化ナトリウム溶液を加える。得られる混合物を20〜25℃にて4時間、次いで、2〜5℃にて1時間攪拌する。結晶化生成物を濾過し、冷水(50ml)で洗浄し、含水量が23-27%になるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：30g、(76.4%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
パミドロン酸ジナトリウム五水和物の製造
水(200ml)中のパミドロン酸(25g)の攪拌懸濁液に、pHが8.0になるまで20%w/w水酸化ナトリウム溶液を加える。得られる混合物を20〜25℃にて4時間、次いで、2〜5℃にて1時間攪拌する。結晶化生成物を濾過し、冷水(50ml)で洗浄し、含水量が23-27%になるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：30g、(76.4%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
実施例4
リセドロン酸の製造
スルホラン(180ml)中の3-ピリジル酢酸塩酸塩(50g、0.288mol)および亜リン酸(34.5g、0.421mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(85.6ml、0.98mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、濃厚な白色塊体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(500ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液をチャコール処理し、100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで、0〜5℃に冷却する。0〜5℃にて2時間攪拌した後、結晶化した生成物を濾過し、冷水(100ml)、精留アルコール(75ml)で連続的に洗浄し、乾燥減量が0.5% w/w以下になるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：60.4g、(70.47%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
リセドロン酸の製造
スルホラン(180ml)中の3-ピリジル酢酸塩酸塩(50g、0.288mol)および亜リン酸(34.5g、0.421mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(85.6ml、0.98mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、濃厚な白色塊体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(500ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液をチャコール処理し、100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで、0〜5℃に冷却する。0〜5℃にて2時間攪拌した後、結晶化した生成物を濾過し、冷水(100ml)、精留アルコール(75ml)で連続的に洗浄し、乾燥減量が0.5% w/w以下になるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：60.4g、(70.47%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
実施例5
リセドロン酸モノナトリウムの製造
水(200ml)中のリセドロン酸(25g)の攪拌懸濁液に、0〜5℃にて、pHが4.3になるまで20%w/w水酸化ナトリウム溶液を加える。得られる混合物を0〜5℃にて2時間攪拌する。結晶化生成物を濾過し、冷水(50ml)および精留アルコール(50ml)で連続的に洗浄し、乾燥減量が13.5-16.5% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：30g、(76.4%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
リセドロン酸モノナトリウムの製造
水(200ml)中のリセドロン酸(25g)の攪拌懸濁液に、0〜5℃にて、pHが4.3になるまで20%w/w水酸化ナトリウム溶液を加える。得られる混合物を0〜5℃にて2時間攪拌する。結晶化生成物を濾過し、冷水(50ml)および精留アルコール(50ml)で連続的に洗浄し、乾燥減量が13.5-16.5% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：30g、(76.4%)、形状：白色結晶固体、純度＞99.0%。
実施例6
ゾレドロン酸一水和物の製造
スルホラン(180ml)中の1-イミダゾリル酢酸(50g、0.396mol)および亜リン酸(48.7g、0.594mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(117ml、1.346mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、白色固体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(500ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液を100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、チャコール処理する。チャコール処理溶液に、アセトン(800ml)を加える。次いで、混合物を20〜25℃にて4時間攪拌し、結晶化した生成物を濾過し、冷水(200ml)、アセトン(100ml)で連続的に洗浄し、含水量が6.2-7.2% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：81.3g、(70.7%)、形状：白色結晶固体。
ゾレドロン酸一水和物の製造
スルホラン(180ml)中の1-イミダゾリル酢酸(50g、0.396mol)および亜リン酸(48.7g、0.594mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(117ml、1.346mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、白色固体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(500ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液を100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、チャコール処理する。チャコール処理溶液に、アセトン(800ml)を加える。次いで、混合物を20〜25℃にて4時間攪拌し、結晶化した生成物を濾過し、冷水(200ml)、アセトン(100ml)で連続的に洗浄し、含水量が6.2-7.2% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。収量：81.3g、(70.7%)、形状：白色結晶固体。
実施例7
ゾレドロン酸一水和物の製造
1,2-ジメトキシエタン(72ml)中の(20g、0.159mol)および亜リン酸(19.6g、0.239mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(48ml、0.543mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、白色固体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(160ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液を100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、チャコール処理する。チャコール処理溶液に、アセトン(320ml)を加える。次いで、混合物を20〜25℃にて4時間攪拌し、結晶化した生成物を濾過し、冷水(80ml)、アセトン(80ml)で連続的に洗浄し、含水量が6.2-7.2% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。形状：白色結晶固体、純度＞99.5%、IHSによる規格に合う。
ゾレドロン酸一水和物の製造
1,2-ジメトキシエタン(72ml)中の(20g、0.159mol)および亜リン酸(19.6g、0.239mol)の懸濁液を75℃にて30分間加熱する。反応混合物を35〜40℃に冷却し、次いで、温度を35〜45℃に維持しながら徐々に三塩化リン(48ml、0.543mol)を導入する。混合物を63〜67℃にて3時間加熱することによって、白色固体を得る。次いで、0〜5℃に冷却し、水(160ml)を1時間かけてゆっくりと加えて反応を停止する。得られる透明溶液を100℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、チャコール処理する。チャコール処理溶液に、アセトン(320ml)を加える。次いで、混合物を20〜25℃にて4時間攪拌し、結晶化した生成物を濾過し、冷水(80ml)、アセトン(80ml)で連続的に洗浄し、含水量が6.2-7.2% w/wになるまでエア・オーブンで55〜60℃にて乾燥する。形状：白色結晶固体、純度＞99.5%、IHSによる規格に合う。
Claims (9)
- 式1：
式1
の化合物であるビスホスホン酸またはその塩の製造方法であって、
スルホラン中、式2：
式2
［式中、Aは、10個以下の炭素原子を有し、必要に応じて中間にヘテロ原子を含み得る直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環式アルキル鎖である；
Bは、任意で置換され得るアルキル、アラルキル、芳香族炭化水素基であるか、または
（ここで、R1およびR2は、水素または直鎖、分枝もしくは環式低級アルキルから選ばれる）
である］
のカルボン酸化合物またはその塩を、亜リン酸およびPCl3、PCl5およびPOCl3から選ばれる塩化リンと反応させることを含む方法。 - カルボン酸が4-アミノ酪酸であり、ビスホスホン酸がアレンドロン酸である請求項１に記載の方法。
- カルボン酸が3-アミノプロピオン酸であり、ビスホスホン酸がパミドロン酸である請求項１に記載の方法。
- カルボン酸が3-ピリジル酢酸であり、ビスホスホン酸がリセドロン酸である請求項１に記載の方法。
- カルボン酸が1-イミダゾリル酢酸であり、ビスホスホン酸がゾレドロン酸である請求項１に記載の方法。
- カルボン酸がN-(n-ペンチル)-N-メチル-3-アミノプロピオン酸であり、ビスホスホン酸がイバンドロン酸である請求項１に記載の方法。
- カルボン酸が2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタン酸であり、ビスホスホン酸がミノドロン酸である請求項１に記載の方法。
- カルボン酸が6-アミノヘキサン酸であり、ビスホスホン酸がネリドロン酸である請求項１に記載の方法。
- カルボン酸が3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸であり、ビスホスホン酸がオルパドロン酸である請求項１に記載の方法。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009507831A (ja) * | 2005-09-12 | 2009-02-26 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ゾレドロン酸の結晶性三水和物 |
| JP2009269867A (ja) * | 2008-05-08 | 2009-11-19 | Daito Kk | リセドロン酸の工業的製造方法 |
| JP2009541305A (ja) * | 2006-06-23 | 2009-11-26 | シプラ・リミテッド | イバンドロン酸ナトリウムの合成方法 |
| JP2010523614A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イバンドロナートのマルチステップ合成 |
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|---|---|---|---|---|
| ATE461205T1 (de) * | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| WO2006002348A2 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Teva Pharmaceutical Industies Ltd. | Solid and crystalline ibandronic acid |
| CA2590046A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for preparing a pure polymorphic form of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidine-1,1-bisphosphonic acid sodium salt |
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| EP1891081B1 (en) * | 2005-06-13 | 2014-08-20 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| WO2007010556A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Lupin Limited | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US8003820B2 (en) | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| CA2646418A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Albemarle Corporation | Process for manufacturing bisphosphonic acids |
| WO2007125521A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation |
| JP5354858B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-11-27 | 株式会社Ａｄｅｋａ | スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物 |
| KR20090005206A (ko) | 2006-05-11 | 2009-01-12 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 순수한 리세드론산 또는 염의 제조 방법 |
| CA2656053A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of bisphosphonic acids |
| PT103600B (pt) * | 2006-11-06 | 2009-01-30 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| WO2008152518A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium |
| WO2009050731A2 (en) * | 2007-06-20 | 2009-04-23 | Alkem Laboratories Ltd | Novel process for preparing risedronic acid |
| PL213599B1 (pl) | 2008-10-31 | 2013-03-29 | Politechnika Gdanska | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego |
| GB0906068D0 (en) | 2009-04-07 | 2009-05-20 | King S College London | Bisphosphonate Compounds for chelating radionuclides |
| ES2650665T3 (es) * | 2009-07-31 | 2018-01-19 | Grünenthal GmbH | Método de cristalización y biodisponibilidad |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| WO2011016738A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate |
| US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| CN102276650A (zh) * | 2011-06-22 | 2011-12-14 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种唑来膦酸的制备方法 |
| WO2017208070A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Grünenthal GmbH | Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0256492A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | 新規ジホスホン酸誘導体及び該化合物を含有するカルシウム代謝障害治療薬 |
| JPH04505450A (ja) * | 1989-05-26 | 1992-09-24 | ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する医薬品 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| GB0115824D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Rhodia Cons Spec Ltd | Improved solvent systems |
| ATE461205T1 (de) | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0256492A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | 新規ジホスホン酸誘導体及び該化合物を含有するカルシウム代謝障害治療薬 |
| JPH04505450A (ja) * | 1989-05-26 | 1992-09-24 | ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する医薬品 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009507831A (ja) * | 2005-09-12 | 2009-02-26 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ゾレドロン酸の結晶性三水和物 |
| JP2009541305A (ja) * | 2006-06-23 | 2009-11-26 | シプラ・リミテッド | イバンドロン酸ナトリウムの合成方法 |
| JP2010523614A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イバンドロナートのマルチステップ合成 |
| JP2009269867A (ja) * | 2008-05-08 | 2009-11-19 | Daito Kk | リセドロン酸の工業的製造方法 |
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