JPH04505450A

JPH04505450A - 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する医薬品

Info

Publication number: JPH04505450A
Application number: JP2507353A
Authority: JP
Inventors: ボジース，エルマール; バウス，フリーダー
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング
Priority date: 1989-05-26
Filing date: 1990-05-18
Publication date: 1992-09-24
Also published as: CA2056438A1; DE3917153A1; AU5653390A; DE59003716D1; WO1990014348A1; US5206253A; EP0473626B1; EP0473626A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ジホスホン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する医薬品本発明は新規ジホスホン酸誘導体、その製法並びに該物質を含有する医薬品に関する。

独国特許第１８１３６５９号明細書中にはジホスホン酸誘導体が記載されており、このうちの１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸はベージェット病の治療のための薬剤として重要になった。

ヨーロッパ特許第２７４１５８号明細書中には１゜１−ジホスホネートが記載されており、そのアルキル鎖はピペリジン環により置換されており、ヘテロ原子により中断されている。

ヨーロッパ特許第１８６４０５号明細書中には更に１．１−ジホスホン酸が記載されており、そのアルキル鎖は六員の複素環により置換され、かつヘテロ原子により中断されている。

三員複素環により置換され、そのアルキル鎖が酸素により中断されているアルカン−１，１−ジホスホン酸が従来公知の化合物よりカルシウム代謝に明らかに著しい作用を示すということが見い出された。こうしてこれらの物質はカルシウム代謝障害の広い治療に特に好適である。これらの物質は特に骨形成及び骨分解が阻害されているところに非常に良好に使用可能である、すなわち骨格システムの疾患、例えば骨粗鬆症、ベージェット病、ベヒテレフ病等の治療に好適である。

この特性のためにこれらの物質は骨転移、尿石症の治療において及び異所化骨の阻止に対しての使用も見い出される。カルシウム物質代謝へのその影響によりこれらの物質は更に類リウマチ関節炎、骨関節炎及び変性非炎症性関節症の治療のための基礎を形成する。

これにより、本発明の課題は、一般式Ｉ［式中、Ｈｅｔは場合により置換されていてもよく、部分的に水素化されていてよい、ヘテロ原子２〜４個を有する複素五員環を表わし、Ｒ１−Ｒ７はそれぞれ相互に独立して水素又は０１〜Ｃ５−アルキルを表わし、Ｘは水素、ＯＨ又は基−ＮＲ８Ｒ９を表わし、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ相互に独立して水素又はＣ］〜０５−アルキルであり、ｍ及びｎは相互に独立して０．１又は２を表わすコのジホスホネート並びに該化合物の薬理学的に認容性の塩である。

Ｈｅｔとはこの際ピラゾール−、イミダゾール−、チアゾール−、イソチアゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−１１，２，３−トリアゾール−１１，２，４−１−リアゾール−１１，２，３−チアジアゾール−１１，３，４−チアジアゾール−１１，２゜４−チアジアゾール−１１，２，５−チアジアゾール −１１，２，３−オキサジアゾール−１１，３，４−オキサジアゾール−１１，２，４−オキサジアゾール−１１，２，５−オキサジアゾール−１１，２，３− ジチアゾール−１１，３，４−ジチアゾール−１１゜２．４−ジチアゾール−及びテトラゾール環のような環、並びにその水素化もしくは部分水素化誘導体、例えばジヒドロ−及びテトラヒドロ−誘導体である。

この際、ピラゾール−、イミダゾール−、チアゾール−及び１．２．５−チアジアゾール環、特にイミダゾール−及び４，５−ジヒドロイミダゾール環が有利である。

該複素環は場合により、０１〜Ｃ６−アルキル基、有利にメチル、エチル又はイソプロピル基により、並びにハロゲン、アミノ基もしくはＣＦ３−基により１置換又は２置換されていてよい。

ハロゲンとは弗素、塩素又は臭素を表わす。

Ｃ１〜Ｃ５−アルキルは有利にメチル、エチル又はイソプロピル基を表わすべきである。基−ＮＲ８Ｒ９は有利にアミノ−、ジメチルアミノ−もしくはジエチルアミノ基である。

Ｘは有利に水素又はヒドロキシを表わし、ｍは有利に値０である。

不斉炭素原子はＲ−又はＳ−配置を有していてよ（、かつ該化合物は光学活性型又はラセミ混合物として存在する。これらは同様に本発明の課題である。エナンチオマー誘導体は光学的に純粋な前工程を使用することにより得ることができる。

一般式■の化合物は自体公知法により形成され、有利には、 ■　一般式１中のＸがＯＨを表わす場合、ａ）一般式■ ＲＩ　Ｒ３Ｒ５［式中、Ｈｅ　ｔ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ及びｎは前記のものを表わすコのカルボン酸を亜燐酸又は燐酸及びハロゲン比隣もしくはオキシハロゲン比隣からなる混合物と反応させ、かつ引き続き鹸化して遊離ジホスホン酸とするか、又はｂ）一般弐■ ［式中、Ｈｅ　ｔ　、　Ｒ１〜Ｒ６、ｍ及びｎは前記のものを表わす］のカルボン酸クロリドを一般式■Ｐ　（ＯＲ’）　３　（ＩＶ）［式中、Ｒ′は炭素原子数１〜４のアルキル基、有利にメチル、エチル、インプロピル及びイソブチル基を表わすコのトリアルキルホスフッイトと反応させ、一般式Ｖ［式中、Ｈｅｔ、、Ｒ１へＲ６、ｍ、ｎ及びＲ′は前記のものを表わすコのアンルホスホネートとし、引き続き一般式■ Ｈ−Ｐ　（ＯＲ，′）　２　（Ｖｌ）［式中、Ｒ′は前記のものを表わす］のジアルキルホスファイトと反応させ、一般式■ ＩＲＩ　Ｒ３Ｒ５Ｐ（ＯＲ’）２［式中、Ｈｅ　ｔＸＲｌ　〜Ｒ６、ｍ、ｎ、及びＲ′は前記のものを表わす］のジホスホネートとし、かつ場合により生じたテトラエステルを鹸化して、一般式Ｉのジエステル又は酸とするか、又はｃ）　ｎ＝ｏを表わす場合、一般式■ ［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１−Ｒ４及びｍは前記のものを表わす］の化合物を一般式■ ［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ′は前記のものを表わす］のエポキシドと反応させ、かつ生じた一般式Ｘのジホスホン酸誘導体を鹸化してジエステル又は酸にするか、又は ■　一般式中Ｘが基−ＮＲ８Ｒ９を表わす場合は、一般弐刈Ｒ２Ｒ４Ｒ６［式中、Ｈｅ上１Ｒ１〜Ｒ６、ｍ及びｎは前記のものを表わし、Ａはニトリル− 、イミノエーテル−又は−ＣＯＮＲｇＲ９−基を表わし、ここでＲ８及びＲ９は前記のちのを表わす］のカルボン酸誘導体を一般式罵ＰＴａ　（店）［式中、Ｔはハロゲン、ＯＨ又はＯＲ’　を表わし、ここでＲ′は前記のものを表わす］の燐化合物と反応させ、かつ場合により引き続き鹸化するか、又は■　一般式Ｉ中Ｘが水素を表わす場合、ａ）一般式Ｘ■ Ｒ，Ｒ３Ｈｅ　ｔ　−Ｃ−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｕ　（ＸＩＩＦ）２　Ｒ４［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１−Ｒ４及びｍは前記のものを表わし、かつＵは反応性基、例えばハロゲン又はスルホネートを表わす］の化合物を一般式ＸＩＶ［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’及びｎは前記のものを表わす］のジホスホン酸誘導体と反応させ、かつ生じたテトラエステルを場合により鹸化してジエステル又は酸にするか、又はｂ）一般式■ ＲＩ　Ｒ３Ｈｅｔ　ＣＣ−（ＣＨ２）ｒｒ＋　Ｏ−Ｈ（■）Ｒ２Ｒ。

［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１−Ｒ４及びｍは前記のものを表わす］の化合物を一般式ＸＶ［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ′は前記のものを表わす］の化合物に付加し、生じたテトラエステルを場合により鹸化してジエステル又は酸とするか、又はＣ）一般式ＸＶＩＲＩ　Ｒ３Ｒ５：］１［式中、Ｈｅ　ｔ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｕ、ｍ及びｎは前記のものを表わすコの化合物を一般式Ｘ■ ］１［式中、Ｒ′は前記のものを表わす］のジホスホン酸誘導体と反応させ、かつ生じたテトラエステルを場合により鹸化してジエステル又は酸とするか、又はＲ６が水素を表わす場合、ｄ）一般式Ｘ■ ［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒｓ及びＲ７，ｍ及びｎは前記のものを表わす］の化合物を接触水素化し、かつ引き続き、場合により生じたテトラエステルを鹸化してジエステル又は酸とし、かつ所望の場合薬理学的に認容性の塩に変換する。

方法Ｉａ）において使用した一般式■のカルボン酸を亜燐酸又は燐酸１〜２、有利に１．５モル及び三ハロゲン比隣又はオキシハロゲン比隣１〜２、有利に１．５モルと８０〜１３０℃、有利に１００〜１１０℃の温度で反応させる。この反応を希釈剤、例えばハロゲン化炭化水素、特にクロルベンゼン、テトラクロルエタン又はスルホランもしくはジオキサンの存在で実施することもできる。引き続く加水分解は水と、有利には半濃縮塩酸又は臭化水素酸と煮沸することにより行なわれる。該方法において三ハロゲン比隣としては例えば二環比隣又は三臭比隣を挙げることができ、オキシハロゲン比隣としては特にオキシ塩化燐を挙げることができる。

方法Ｉｂ）においては、一般式■の酸クロリドを一般式■のトリアルキルホスファイトと０〜６０℃の温度で、有利に２０〜４０℃で反応させる。溶剤なしに、又は不活性溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンの存在においても実施することができる。中間生成物としても生じる一般式Ｖのアシルホスホネートは単離することも、又は直接更に反応させることもできる。引き続く反応は弱塩基、有利に第２アミン、例えばジブチルアミンの存在で０〜６０℃、有利に１０〜３０℃の温度で実施することができる。酸性加水分解は半濃縮塩酸又は臭化水素酸の煮沸により非常に良好に実施することができる。

方法ＩＣにおいては一般式■のアルコールをそのアルカリ塩の形で、有利にナトリウム塩として使用する。溶剤としては有利にトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドも使用する：この反応は２０℃から８０’ Ｃの間で実施される。

方法■においては一般式Ｍのニトリルを１１０”０〜１８０℃の温度で亜燐酸と反応させる。この反応は非プロトン溶剤、例えばジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルの存在なしに、又は存在において実施することができる。しかしながら、該ニトリルを三ハロゲン比隣と、例えば三臭比隣又は二環比隣と不活性溶剤、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン中で、場合により２０〜８０℃の温度で水の添加下に反応させる。一般式Ｘのイミノエーテルをジアルキルホスファイトと有利に当モル量のナトリウムの存在下に不活性溶剤、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はベンゼンの存在下に反応させ、この際一般に反応を相応する溶剤の還流温度において実施する。

一般式Ｘの酸アミドを不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばジエチルエーテル中で五ハロゲン比隣／亜燐酸からなる混合物又は塩化オキサリル／トリアルキルホスファイトからなる混合物と反応させることができる。

方法１［［ａ）において一般式ＸＩＶのジホスホン酸誘導体をナトリウム塩又はカリウム塩の形で使用する。このためには、ナトリウム、カリウム又は相応する水素化物と、不活性溶剤、例えばベンゼン、トルエン又はジメチルホルムアミド中で０〜４０℃、有利に２５℃の温度で反応させる。アルカリ塩を相応するハロゲン化物もしくはスルホネートと単離することなく反応させる。この際、温度は２０〜１１０℃である。

方法ｍｂにおいては一般式■のアルコールをそのアルカリ塩の形で、有利にナトリウム塩の形で使用する。このためにはナトリウムもしくはナトリウム水素化物と不活性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、温度０〜６０℃で、有利に２５℃で反応させる。アルカリ塩は一般に一般式Ｘｖの相応するジホスホネートで反応を開始させる。温度は２０〜８０℃である。

方法ｍｃにおいては一般式Ｘ■のメタンジホスホン酸エステルをそのナトリウム塩又はカリウム塩の形で使用する。このためにはナトリウム、カリウム又は相応する水素化物を不活性溶剤、例えばベンゼン、トルエン又はジメチルホルムアミド中で温度０〜４０℃、有利に２５℃で反応させる。このアルカリ塩を単離することな（、相応するハロゲン化物もしくはスルホネートと反応させる。この際温度は２０〜１１０℃である。

方法１１１ｄにおける水素化は貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウム又は白金の存在下に溶剤としてのアルコール、例えばメタノール又はエタノール中で、又は水中で実施する。しかしながら、ニッケルもアルカリ媒体中で使用することができる。

式Ｉの光学活性化合物を一般に光学活性出発化合物を使用するという方法で製造する。

方法Ｉａにおいて使用した一般式Ｈのカルボン酸は一般に次の方法で製造される。

式■の相応するＨｅｔ−アルカノールをハロゲンアルカン酸エステルと、有利にｎ＝Ｑである場合、ハロゲン酢酸エステル、例えばブロム−又はクロル酢酸エチルエステルと反応させる。相応するカルボン酸エステルを常法により酸性又はアルカリ性鹸化する。

この方法において、並びに方法Ｉｃ及びｍｂにおいて使用する式■のＨｅｔ−アルカノールは一般に文献公知であるか、又は相応するアミノ酸もしくはそのエステルから容易に、例えばリチウムアルミニウムハイドライドで還元することにより製造される（例えば、Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　ＣｈｉＩｌ、　Ｆｒａｎｃｅｌ　９６９．２８３５）。

一般式■のカルボン酸クロリドは常法により、例えば塩化チオニル又は五塩比隣との反応により、前記の一般式■のカルボン酸から製造される。

方法Ｉｃにおいて使用された一般式■のエポキシドは部分的に文献公知であるか（例えば、米国特許第３９４０４３６号明細書参照）又はそこに記載された方法により製造される。

方法■において使用した式℃のニトリル又はアミドは相応する式■のＨｅｔ−アルカノールから、ハロゲンアルカン酸ニトリルもしくはハロゲンアルカン酸アミドとの反応により合成される。そのように得られたニトリルから、常法により、例えばガス状塩化水素の存在において低級アルコールとの反応により相応するイミノエーテルを得ることができる。

一般式■のＨｅｔ−アルカノールとハロゲン比隣、例えば三項比隣又は三臭化溝との反応により、もしくは脂肪族又は芳香族スルホクロリド、例えばメタンスルホクロリド又はベンゼンスルホクロリドとの反応により、方法ｍａにおいて使用した一般式Ｘ■の化合物が得られる。

方法１［［ｄにおいて使用した一般式Ｘ■の化合物は例えばＨ−Ｙ−基の脱離により製造することができ、この際Ｙは例えばハロゲン、有利に臭素又は塩素又はアシロキン基、例えばアセトキシ−１場合により置換されたベンゾイルオキシ又はトリフルオルアセトキシ基を表わす。一般式Ｘ■の化合物に関して使用した出発材料、例えば相応するアシロキソ化合物はＸ＝ＯＨである一般式Ｉのジホスホネートからアシル無水物、例えばアセト無水物又はトリフルオロアセト無水物と反応させることにより製造することができる。この反応は一般に相応するアシル化剤中で煮沸することにより生じる。Ｈ−Ｙ−基の脱離は例えば４級アミンのような塩基、特にトリエチルアミン、ピリジン又はジアザビシクロウンデセンにより、溶剤、例えばアルコール、エーテル（例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン）中で行なうことができる。酢酸、トリフルオロ酢酸、又は場合により置換された安息香酸の脱離の際に、有利に相応するジホスホン酸のテトラナトリウム塩又はテトラカリウム塩を使用し、かつ１８０〜３００℃、有利に１８０〜２４０℃に加熱することにより脱離を実施する。この際、熱伝達体としては十分に高温で沸騰するアミン、例えばエチルアミン又はコリジンを使用し、これは同時に遊離する酸をアンモニウム塩として結合する。次いで、テトラアルカリ塩から遊離酸を、例えば酸性イオン交換体（例えば、アンバーライト−ＩＲ１２０、Ｈ４ −型）で処理することにより遊離することができる。

前記出発化合物はラセミ体として、又はエナンチオマーとして使用することができ、この際光学活性化合物は通常相応する光学活性ヘテロ−アルカン−カルボン酸から得られる。

該方法において場合により生じるテトラアルキルエステルを鹸化してジエステル又は遊離テトラ酸にすることができる。ジエステルへの鹸化は一般にテトラアルキルエステルをアルカリハロゲン化物、有利に沃化ナトリウムで好適な溶剤、例えばアセトン中で室温で処理することにより行なわれる。

ここでは場合により酸性イオン交換体によりジエステル／シ酸に変換することができる対称ジエステル／ジナトリウム塩が生じる。遊離ジホスホン酸への鹸化は一般に半濃縮塩酸又は臭化水素酸との煮沸により生じる。しかしながら、トリメチルシリルハロゲン化物、有利に臭化物又は沃化物での脱離も行なうことができる。逆に、遊離ジホスホン酸はオルト蟻酸アルキルエステルと共に煮沸することによりテトラアルキルエステルに変換することができる。一般式Ｉの遊離ジホスホン酸は遊離酸として又はそのモノ−又はジアルカリ塩の形で単離することができる。このアルカリ塩は一般に水／メタノール又は水／アセトンからの沈殿により良好に精製することができる。

薬理学的に認容性の塩としては特にアルカリ又はアンモニウム塩が使用され、これは通常、例えば化合物を無機又は有機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム塩、炭酸水素カリウム塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水溶液又はアミン、例えばトリメチルアミン又はトリエチルアミンで滴定することにより得られる。

本発明による一般式Ｉの新規物質及びその塩は液状又は固体の形で経腸又は避経腸投与することができる。この際すべての常用の投与型、例えば錠剤、カプセル、糖衣光、シロップ、溶剤、懸濁剤等を挙げることができる。注射媒体としては有利に水を使用することができ、これは注射溶液において常用の添加物、例えば安定化剤、溶解助剤及び緩衝剤を含有する。この種の添加物は例えば酒石酸、クエン酒塩緩衝液、エタノール、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩）、粘度調節用高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）である。注射溶剤のための液状担体物質は無菌でなくてはならず、かつ有利にアンプル中に充填されている。固体担体は例えばデンプン、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、タルク、高分散珪酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物脂肪、固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）であり；経口投与に関しても好適な調剤は所望の場合矯味及び甘味剤を含有していてよい。配置は種々のファクター、例えば投与法、種、年令及び／又は個々の状態に依存する。毎日投与すべき量は約０．１〜１００　ｍｙ／人、有利に１〜２０１９／人であり、かつ１回又は多数回にわけて投与することができる。

本発明範囲において有利には、例中にあげた化合物以外の、請求項にあげた置換分のすべての意味を組み合わせることにより誘導された化合物で、次のジホスホネート並びにそのナトリウム塩、メチル−、エチル−又はイソプロピルエステルは特に有利である：５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンクン− １，１−ジホスホン酸、５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸、５−５−　（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１１−ジホスホン酸、Ｒ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸、５−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン−１，１ −ジホスホン酸、５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸、５−（４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸、４−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ブタン−１１−ジホスホン酸、５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンタン−−１，１−ジホスホン酸、５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１１−ジホスホン酸、５−（イミダゾール−２−イル）−４−メチル−３−オキサ−ベンクン−１，１ −ジホスホン酸、４−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸、５−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、１−アミノ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１ −ジホスホン酸、１−ジメチルアミノ−５−（イミダゾール−１−イル）−３− オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸欠の例は本発明による化合物の合成のために使用することのできる方法の１つを示す。しかしながら、本発明はこれらの例により限定されるものではない。これらの化合物は一般に高融点固体生成物として沈殿しくモノ−又はジナトリウム塩）、その構造はＨ−１Ｐ−及び場合により１３ＣＮＭＲ−スペクトロスコピーにより確認した。物質の純度はＣ，Ｈ，Ｎ、Ｐ、Ｓ。

Ｎａ−分析により、並びに薄層電気泳動（セルロース、ｐＨ＝４．０のオキサレート緩衝剤）により測定した。個々の化合物の特徴付けのために１ｉｒｅｌ−値Ｃ＝（相対易動度）をピロホスフェｈ　（Ｍｒｅｌ＝　１　）に関して記載する。

例　１１−ヒドロキシ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ベンクン酸 −塩酸塩（油状物質）２．９４Ｆを亜燐酸２．３９と共に１００℃で溶融する。

三基比隣２　、８　ｍｌを滴加し、かつ反応混合物を２４時間１００℃に保持した。冷却後、水２５ｍ１を添加し、還流下に１時間煮沸し、冷却後濾別し、濾液を真空中で濃縮する。油状残分を水８ｍｌ中に溶かし、該溶液をＩＯＮ水酸化ナトリウム約７ＩＩｌでｐＨ＝５に調節し、かつメタノール８０ｍ１と混合する。

氷水で冷却後、白色のベタベタした沈殿が生じ、これを水’Ｊ−Ｏｗｌ中に溶かし、イオン交換体（アンバーライトＩＲ−１２０、Ｈ＋−型）８０ｇ上で精製する。水１モルを有する遊離酸１．５９＝３２％が得られる：融点：１２５〜１３０℃；　Ｍｒｅｌ：　０．３０゜出発材料として使用した５−（イミダゾール− １−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩を次のように製造する＋１−（２ −ヒドロキシエチル）イミダゾール（Ｊ、ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓａｃ、１９７７．１２７２）を水素化ナトリウムの存在でクロル酢酸エチルエステルとジメチルホルムアミド中で反応させて５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ベンクン酸エチルエステル（油状物質）とし、これから６Ｎ塩酸と加熱することにより所望の酸を得る。

例　２Ｒ−１−ヒドロキシ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン −１，１−ジホスホン酸例１に記載したと同じ方法でＲ−５−（イミダゾール− １−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩（ワックス状物質、［α］　０２０：　−１２，４°、ｃ＝１．．４（水中）から亜燐酸／三項比隣と反応させ、引き続き加水分解を行なうことにより、収率２７％で得られる。物質は水１モルを含有する；　［α］　、２ｏ、　−Ｌｏ、２０、ｃ＝１（水中）：　Ｍｒｅｌ　Ｏ，３０゜出発材料として使用したＲ−５−（イミダゾール−１−イル）−３ −オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩を次のようにして製造する：Ｒ−２−（イミダゾール−１−で還元し、Ｒ−２−（、イミダゾール−１−イル）プロパツール（油状物質；　［α］　Ｄ２０：　−１７，０°、Ｃ＝１、塩化メチレン中）とし、ジメチルホルムアミド中でクロル酢酸エチルエステルと水素化ナトリウムの存在下に反応させ、Ｒ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸エチルエステル（油状物質、［α］。２０ニー１４．８°、塩化メチレン中ｃ＝１）とし、かつこれから６Ｎ塩酸と共に加熱することにより所望の酸を得る。

例　３例１に記載されていると同じ方法で、三基比隣／亜燐酸を１、）　６−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−６−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２、）　５−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −５−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ−ベンクン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３、）　Ｓ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）Ｓ−１−ヒドロキシ−５ −（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、４、）　Ｒ，５−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ− ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）Ｒ，５ −１−ヒドロキソ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン− １，１−ジホスホン酸が得られる５、）　６−（２，４−ジメチルイミダゾール −１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）　６−　（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）− １−ヒドロキシ−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、６、）　６−（２，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）６−　（２，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシ−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、７、）　４−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−４−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン＝１１−ジホスホン酸が得られる、８、）　５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ −ベンクン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１− ヒドロキシ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、９、）　Ｒ，Ｓ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）Ｒ，５−１ −ヒドロキシ−５−（２−メチルイミダゾールー１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、１０、）　Ｓ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）Ｓ−１−ヒドロキシ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン− １，１−ジホスホン酸が得られる１１、）　Ｒ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）Ｒ−１−ヒドロキシ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン −１，１−ジホスホン酸が得られる、１２、）　５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン酸塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ− ５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン−１，１− ジホスホン酸が得られる、１３、）　（２−アミノイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン酸− 塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）５−　（２−アミノイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンタン−１，１− ジホスホン酸が得られる、１４、）４−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−４−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、１５、）７−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−へブタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−７−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘプタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、１６、）　７−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−へブタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −７−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−へブタン−１，１ −ジホスホンが得られる、１７、）　５−　（４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−オキサ− ペンクン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）　５− 　（４，５−ジヒドロイミダゾール−１〜イル）−１−ヒドロキシ−３−オキサ −ペンクン−１，１−ジホスホン酸が得られる、１８、）　５−　（４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）− ３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）５−　（４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）−１− ヒドロキシ−３−オキサ−ヘキサン−１１−ジホスホン酸が得られる、１９、）　５−　（４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）　５−　（４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシ−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２０、）　５−　（４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）− ４−メチル−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）５−　（４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−１− イル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキサ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２１、）４−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−４−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２２、）　４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）１−ヒドロキシ−４− （１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２３、）　４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３ −オキサ−ペンクン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）１−ヒドロキシ−４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ −ベンクン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２４、）　４−（４−ブロム−１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）４ −（４−ブロム−１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−３− オキサ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２５、）　４−（５−クロル−３−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）４ −（５−クロル−３−メチルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−３− オキサ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２６、）５−（イミダゾール−２−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −５−（イミダゾール−２−イル）−４−メチル−３−オキチーペンタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、２７、）Ｒ，５−５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸− 塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）Ｒ，５−１−ヒドロキシ−５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる２８、）　Ｓ−５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）Ｓ −１−ヒドロキシ−５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン− １，１−ジホスホン酸が得られる、２９、）　Ｒ−５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）Ｒ−１−ヒドロキシ−５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３０、）５−（イミダゾール −２−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−５−（イミダゾール−２−イル）−３− オキサ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３１、）　５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンタン−１，１ −ジホスホン酸が得られる、３２、）５−（イミダゾール−２−イル）−５−メチル−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３３、）４−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸 −塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ− ４−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３４、）　４−（５−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）１−ヒドロキシ−４− （５−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３５、）　４−（５−１−リフルオルメチルイミダゾール− ４−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）１−ヒドロキシ−４−（５−トリフルオルメチルイミダゾール−４ −イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３６、）　４−（２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−４− （２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３７、）　４−（２−アミノイミダゾール−４−イル）−３ −オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）４ −　（２−アミソイミグゾール−４−イル）−・１−ヒドロキシ−３−オキサ− ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３８、）　４−（５−フルオルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）４−（５−フルオルイミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３−オキサ−ブタン−１，１−ジホスホン酸が得られる、３９、）４ −（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ−４−（イミダゾール− ４−イル）−３−オキサ−ペンクン−１，１−ジホスホン酸が得られる、４０、）　４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンクン−１，１ −ジホスホン酸が得られる、４１、）５−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続（加水分解により）１−ヒドロキシ−５−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンタン−１１−ジホスホン酸が得られる、４２、）　５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンクン−１，１ −ジホスホン酸が得られる、４３、）６−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサき続（加水分解により）１−ヒドロキシ−６−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる、４４、）　６−（２−メチルイミダゾール−４−イル）＝３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１−ヒドロキシ −６−（２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１ −ジホスホン酸が得られる、４５、）　５−（４−メチルイミダゾール−５−イル）−３−オキサ−ペンタン酸〜塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）■−ヒドロキシー５−（４−メチルイミダゾール−５−イル）−３−オキサルペンクン−１１− ジホスホン酸が得られる、４６、）５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチル−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１〜ヒドロキシ −５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチル−３−オキサ−ベンクン−１，１−ジホスホン酸が得られる、４７、）５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチル−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩と反応させることにより（引き続く加水分解により）１〜ヒドロキシ −５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチル−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が得られる。

例　４例１に記載されていると同じ方法で、ブロム−もしくはクロル酢酸エチルエステル又はα−ブロム−もしくはα−クロルプロピオン酸エチルエステルを］、、）　１−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾール（３−（イミダゾール−１−イル）プロピオン酸エチルエステルをリチウムアルミニウムハイドライドで還元することにより製造（Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ１９６９．２８３５））と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）６ −（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、２、）　１−（２−ヒドロキシプロピル）イミダゾール（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　ＰＴ　１．１９７６．５４５）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩か得られる、３、）　Ｓ−１，−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）イミダゾール（例２中の文献参照）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｓ−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、４、）　Ｒ，Ｓ−１−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）イミダゾール（例２中の文献参照）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｒ，５−５−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、５、）　１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジメチルイミダゾール（Ｃ，Ａ、７１　：　１０１７７３ａ）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）６−　（２，４−ジメチルイミダゾール−１〜イル） −３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、６゜）　１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルイミダゾール（Ｃ，Ａ、７ユ：　１０１７７３ａ）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）６−　（２，５−ジメチルイミダソール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸〜塩酸塩が得られる、７、）　１−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１９６７．２２９１）と反応させることにより（引き続＜　２　Ｎ塩酸での鹸化により）４−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩が得られる、８、）　１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続く２Ｎ塩酸での鹸化により）５−　（２−メチルイミダゾール−Ｉ−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩が得られる、９、）　Ｒ，Ｓ−１−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｒ，Ｓ−５ −（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３＝オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、１０、）　Ｓ−１−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｓ −５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、１１、）　Ｒ−１−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｒ−５−（２ −メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、１２、）　１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−　（２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩が得られる、１３、）　２−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）、イミダゾール（Ｃ，Ａ、７６　：　４６８３２ｖ）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）（２−アミノイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンタン酸− 塩酸塩が得られる、１．４．）　１−ヒドロキノメチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩が得られる、１５、）　！、−（４−ヒドロキシブチル）イミダゾール（英国特許第２０１６４５２号明細書）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）７−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−へブタン酸−塩酸塩が得られる、１６、）　１−（４−ヒドロキシブチル）−２−メチルイミダゾール（Ｃ，Ａ、９遣・Ｐ２３６１７Ｑ）と反応させることにより（引き続＜’２Ｎ塩酸での鹸化によリ）７−（２−メチルイミダゾール−１−イル）＝３−オキサ−へブタン酸 −塩酸塩が得られる、１．７．）　４．　５−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（ｃ、＾、８８　：　１６３４３２ｙ）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩が得られる、１８、）　４．　５−ジヒドロ−１−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）−２ −メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−　（４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、１９、）　４．　５−ジヒドロ−１−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）イミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−　（４゜５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、２０、）　４．　５−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５− （４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−メチル−３− オキサ−ペンクン酸−塩酸塩が得られる、２１、）　２−ヒドロキシメチルイミダゾールＤ、＾ｍ、　Ｃｈｅｒｎ。

Ｓａｃ、　１９４９．３８３）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（イミダゾール−２−イル）−３−オキザー酪酸−塩酸塩が得られる、２２、）　２−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−　（１−メチルイミダゾール−２ −イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩が得られる、２３、）　２−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−　（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩が得られる、２４、）　４−ブロム−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルイミダゾ− ／Ｉ／　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋＋、１９７３．３７６２）と反応させることにより（引き続く２Ｎ塩酸での鹸化により’）４−　（４−ブロム−１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩が得られる、２５、）　５−クロル−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルイミダゾール（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌ、１９７３．３７６２）と反応させることにより（引き続く２Ｎ塩酸での鹸化により）４−　（５−クロル−１−メチルイミダゾール−２〜イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩が得られる、２６、）２−（２−ヒドロキシプロピル）イミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（イミダゾール−２−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩が得られる、２７、）　Ｒ，５−２−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）イミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｒ，５−５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、２ｇ、）　Ｓ−２−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）イミダゾールと反応させることにより（引き続く２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｓ−５−（イミダゾール− ２−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、２９、）　Ｒ−２−（１−ヒドロキシプロブ−２−イル）イミダゾールと反応させることにより（引き続く２Ｎ塩酸での鹸化により）Ｒ−５−（イミダゾール− ２−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、３０、）　２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩が得られる、′３１、）　２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−　（１−メチル−イミダゾール−２−イル）−３−オキサ−ペンクン酸−塩酸塩が得られる、３２、）　２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロブ−２−イル）イミダゾール（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、ＰＴ　２．１９且、１５１１）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（イミダゾール−２−イル）− ５−メチル−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、３３、）４−（ヒドロキシメチルイミダゾール（Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈｅｓｆｓ　２４．６４）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩が得られる、３４、）　４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾール（Ｊ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、ユ９７６．９２３）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（５−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸 −塩酸塩が得られる、３５、）　４−ヒドロキシメチル−５−トリフルオルメチルイミダゾールと反応させることにより（引き続（２Ｎ塩酸での鹸化により＞４−　（５−トリフルオルメチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩が得られる、３６．）　４−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾール（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、１９７６．９２３）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸− 塩酸塩が得られる、３７、）　２−アミノ−４−ヒドロキシメチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（２−アミノイミダゾール−４− イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩が得られる、３８、）　５−フルオル−４− ヒドロキシメチルイミダゾール（Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、１９７３．４６１９）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（５−フルオルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−酪酸−塩酸塩が得られる、３９、）　４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール（Ｊ、　Ｗｅｄ、Ｃｈｅｗ、１９７７．７２１）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩が得られる、４０、）　４−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）４−　（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ベンクン酸−塩酸塩が得られる、４１、）　４−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　１９７４．５１７）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ベンクン酸−塩酸塩が得られる、４２、）　４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−　（２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ベンクン酸−塩酸塩が得られる、４３、）　４−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾール（Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｗ、１９７５．５７７）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）６−（イミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、４４、）　４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続（２Ｎ塩酸での鹸化により）６−　（２−メチルイミダゾール−４−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる、４５、）　５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルイミダゾールと反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（４−メチルイミダゾール−５−イル）−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩が得られる、４６、）　１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（例１参照）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチル−３−オキサ−ベンクン酸−塩酸塩が得られる、４７、）　１−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）イミダゾール（例１参照）と反応させることにより（引き続＜２Ｎ塩酸での鹸化により）５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチル−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩が得られる。

例　５例１に記載されていると同様にして三基比隣／亜燐酸を、１）　６−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩（油状物質）と反応させる（引き続き加水分解する）ことにより、１−ヒドロキシ− ６−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸が水１モルを有する遊離酸として、収率２８％で得られる。融点＝１４５〜１４５℃（分解）　、Ｍｒｅｌ：　０．３０゜出発物質として使用した６−（イミダゾール−１−イル）−３−オキサ−ヘキサン酸−塩酸塩を次のようにして製造する・１−トリメチルシリルイミダゾール（Ｋｌ）２０：１１７〜１２０℃）をクロルプロピオン酸トリメチルシリルエステル（ＫｐｌＯ１３：１７２〜１７５ ℃）と、エステルの同時の鹸化下に３−（イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸（融点：１４８〜１５０℃）に変換する。エタノール中でのトリメチルシリルンランとの反応は相応するエチルエステル−塩酸塩に導びき、これから２Ｎ＝水酸化ナトリウムで遊離３−（イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（油状物質）が得られた。リチウムアルミニウムハイドライドでの還元により得られた１−（イミダゾール−１−イル）−３−プロパツール（油状物質）を水素化ナトリウムの存在でジメチルホルムアミド中ブロム酢酸エチルエステルと反応させ、引き続き３Ｎ塩酸で鹸化して所望の酸とする。

２）　５−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサペンタン酸− 塩酸塩と反応させる（引き続き加水分解する）ことにより、１−ヒドロキシ−５ −（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３〜オキサ−ベンクン−１，１− ジホスホン酸が水１モルを有する遊離酸として収率３７％で得られる：融点：１３５〜１４０℃（分解下）　。Ｍｒｅｌ：　０．３０゜出発物質として使用した５−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン酸−塩酸塩を次のようにして製造する：イミダゾールーナトリウム塩とプロペンオキシドとの反応により２−（イミダゾール−１−イル）−１−プロパツール（ＫｐＯ，１：１４７〜１５０℃）が得られ、これからジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下にブロム酢酸エチルエステルと反応させることにより５−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−３−オキサ−ペンタン酸エチルエステル（油状物質）が得られ、次いでこれを３Ｎ塩酸で所望の酸に鹸化する。

国際調査報告国際調査報告ＥＰ　９０００７９８ＳＡ　３６９１９

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｈｅｔは場合により置換されていてもよく、部分的に水素化されていてよい、ヘテロ原子２〜４個を有する複素五員環を表わし、Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ相互に独立して水素又はＣ１〜Ｃ５− アルキルを表わし、Ｘは水素、ＯＨ又は基−ＮＲ８Ｒ９を表わし、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ相互に独立して水素又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｍ及びｎは相互に独立して０、１又は２を表わす］のジホスホネート並びにその薬理学的に認容性の塩、及び光学活性形。
２．式中、Ｈｅｔがピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、イソチアゾリル−、オキサゾリル−、イソキサゾリル−、トリアオリル−、チアジアゾリル −、オキシジアゾリル−、ジチアゾリル−又はテトラゾリル環を表わし、並びにそのジヒドロ−及びテトラヒドロ誘導体を表わす請求項１記載のジホスホネート。
３．式中、Ｈｅｔがイミダゾール又はジヒドロイミダゾールを表わす請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
４．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｈｅｔは場合により置換されていてもよく、部分的に水素化されていてよい、ヘテロ原子２〜４個を有する複素五員環を表わし、Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ相互に独立して水素又はＣ１〜Ｃ５− アルキルを表わし、Ｘは水素、ＯＨ又は基−ＮＲ８Ｒ９を表わし、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ相互に独立して水素又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｍ及びｎは相互に独立して０、１又は２を表わす］のジホスホネート並びにその薬理学的に認容性の塩及び光学活性形の製法において、Ｉ　一般式Ｉ中のＸがＯＨを表わす場合、ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ及びｎは前記のものを表わす］のカルボン酸を亜燐酸又は燐酸及びハロゲン化燐もしくはオキシハロゲン化燐からなる混合物と反応させ、かつ引き続き鹸化して遊離ジホスホン酸とするか、又はｂ）一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ及びｎは前記のものを表わす］のカルボン酸クロリドを一般式ＩＶＰ（ＯＲ′）３　（ＩＶ）［式中、Ｒ′は炭素原子数１〜４のアルキル基、有利にメチル、エチル、イソプロピル及びイソブチル基を表わす］のトリアルキルホスファイトと反応させ、一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ、ｎ及びＲ′は前記のものを表わす］のアシルホスホネートとし、引き続き一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ′は前記のものを表わす］のジアルキルホスファイトと反応させ、一般式ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ、ｎ及びＲ′は前記のものを表わす］のジホスホネートとし、かつ場合により生じたテトラエステルを鹸化して、一般式Ｉのジエステル又は酸とするか、又はｃ）ｎ＝０を表わす場合、一般式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ４及びｍは前記のものを表わす］の化合物を一般式ＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ′は前記のものを表わす］のエポキシドと反応させ、かつ生じた一般式Ｘ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）のジホスホン酸誘導体を鹸化してジエステル又は酸にするか、又はＩＩ　一般式Ｉ中Ｘが基−ＮＲ８Ｒ９を表わす場合は、一般式ＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ及びｎは前記のものを表わし、Ａはニトリルー、イミノエーテルー又は−ＣＯＮＲ８Ｒ９−基を表わし、ここでＲ８及びＲ９は前記のものを表わす］のカルボン酸誘導体を一般式ＸＩＩＰＴ３　（ＸＩＩ）［式中、Ｔはハロゲン、ＯＨ又はＯＲ′を表わし、ここでＲ′は前記のものを表わす］の燐化合物と反応させ、かつ場合により引き続き鹸化するか、又はＩＩＩ　一般式Ｉ中Ｘが水素を表わす場合ａ）一般式ＸＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ４及びｍは前記のものを表わし、かつＵは反応性基、例えばハロゲン又はスルホネートを表わす］の化合物を一般式ＸＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ′及びｎは前記のものを表わす］のジホスホン酸誘導体と反応させ、かつ生じたテトラエステルを場合により鹸化してジエステル又は酸にするか、又はｂ）一般式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ４及びｍは前記のものを表わす］の化合物を一般式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ′は前記のものを表わす］の化合物に付加し、生じたテトラエステルを場合により鹸化してジエステル又は酸とするか、又はｃ）一般式ＸＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｕ、ｍ及ひｎは前記のものを表わす］の化合物を一般式ＸＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ′は前記のものを表わす］のジホスホン酸誘導体と反応させ、かつ生じたテトラエステルを場合により鹸化してジエステル又は酸とするか、又はＲ６が水素を表わす場合、ｄ）一般式ＸＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７、ｍ及びｎは前記のものを表わす］の化合物を接触水素化し、かつ引き続き、場合により生じたテトラエステルを鹸化してジエステル又は酸とし、かつ所望の場合薬理学的に認容性の塩に変換することを特徴とするジホスホネートの製法。
５．常用の医薬助剤又は担体物質と共に請求項１から３による一般式Ｉのジホスホネート少なくとも１種を含有する医薬調剤。
６．請求項１〜３による一般式Ｉのジホスホネートのカルシウム代謝障害の治療のための使用。