JP4156795B2 - アミノアルカンスルホン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸の新たな誘導体、それらの製造、並びに薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、アルコールおよび他の物質に対する依存の処置を意図するスルホン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸誘導体に関する。
【０００２】
日本国特許ＪＰ第７６１２０９３号は、式：
【化９】

の化合物をコレステロール低下剤として開示している。
【０００３】
日本国特許ＪＰ第６３２０１６４３号は、写真基板におけるアジュバントとしての４−パルミチルスルホン酸カリウムの使用を開示している。
【０００４】
ＦＡ−Ａ−２,４５７,２８１は、アセチルホモタウリン塩を膜安定剤として開示している。アセチルホモタウリンのカルシウム塩 ( 商品名： acamprosate) は、アルコール中毒の処置に用いられる。
【０００５】
本発明の主題は、式（Ｉ）：
【化１０】

［式中、
Ｘは、
【化１１】

であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、水素およびＣ_１−Ｃ_７アルキル基から選択され；
Ａは、式：
【化１２】

（ｗおよびｖ＝０、１または２である。）
の基、または式：
【化１３】

（Ｒ_５およびＲ_６は互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、６個〜１４個の炭素原子を有するアリール基、並びにフリル、チエニルおよびチアゾリルより選択されるヘテロアリール基から選択され、アリールおよびヘテロアリール基の場合には、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基から選択される１つ〜３つの置換基を持つことが可能であり、およびｔ＝１〜３である。）
の基であり；
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、ＣＦ_３基、６個〜１４個の炭素原子を有するアリール基、並びにフリル、チエニルおよびチアゾリルより選択されるヘテロアリール基から選択され、アリールおよびヘテロアリール基の場合には、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基から選択される１つ〜３つの置換基を持つことが可能であり；
Ｍは、一価の金属(Ｎa、Ｋ、Ｌi)または二価の金属(Ｃa、Ｍg、Ｓr、Ｚn)であり；
ｍ＝１または２であり；
ｐ＝１〜２およびｑ＝１〜２であり、ｐおよびｑは、塩の電気的中性を確実にするものである。］
（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が水素である場合、Ｒ_４はメチル基ではない。）
で表わされる新規スルホン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸誘導体である。
【０００６】
本発明の化合物は、キラル中心を含んでなり得る。光学異性体、ラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体型は、本発明の一部である。
【０００７】
出願人の会社は、このファミリーの製品がアルコール依存を示すラットにおけるアルコール消費を減少させることを可能にすることを示している。それらの治療適用はとりわけ、アルコール、および例えば、アヘン剤、ニコチン誘導体、カフェイン誘導体、アンフェタミン、カンナビノイドまたはトランキライザーといったような、習慣性をもたらし得る他の物質に対する依存の分野に関する。
【０００８】
本発明はまた、場合により１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤またはビヒクルと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の１つを活性成分として含んでなる医薬組成物にも適用する。
【０００９】
本発明による組成物のうち、実施例として、黙示の限定なしに、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤を含め、カプセル剤、または経口で服用すべき溶液剤の言及をなし得る。
【００１０】
本発明の化合物は、０.０１ｇ〜１ｇの用量で１日１回〜３回投与することができる。
【００１１】
式（Ｉ）の好ましい化合物のうち、例えば：
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
３−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
３−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
３−(ペンタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
３−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
３−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸亜鉛；
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム；
３−(３−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
３−(３−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
３−(２−２−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
３−(２−２−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
３−(アセチルアミノ)−２−メチルプロパンスルホン酸カルシウム；
３−(アセチルアミノ)−３−メチルプロパンスルホン酸カルシウム；
３−(アセチルアミノ)−３−メチルプロパンスルホン酸マグネシウム；
３−(アセチルアミノ)−１−メチルプロパンスルホン酸カルシウム；
３−(アセチルアミノ)−２−フェニルプロパンスルホン酸カルシウム；
２−(２−アセチルアミノメチル)フェニルメタンスルホン酸カルシウム；
Ｎ−メチル−３−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
３−(アセチルアミノ)−２−２−ジメチルプロパンスルホン酸カルシウム；
３−(トリフルオロメチルカルボノイル)プロパンスルホン酸カルシウム；
の言及をなし得る。
【００１２】
Ｒ₄がＣ₂−Ｃ₇アルキル基であって、特に分枝鎖状の基である式（Ｉ）の化合物に非常に詳しく記すものが好ましい。
【００１３】
次の化合物：
３−((２−メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸；
３−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸；
３−(ペンタノイルアミノ)プロパンスルホン酸；
３−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸；
３−(アセチルアミノ)プロパンホスホン酸；
Ｎ−メチル−３−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸；
３−((３−メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸；
３−((２−２−ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸；
３−(アセチルアミノ)−２−メチルプロパンスルホン酸；
３−(アセチルアミノ)−３−メチルプロパンスルホン酸；
３−(アセチルアミノ)−１−メチルプロパンスルホン酸；
３−(アセチルアミノ)−２−フェニルプロパンスルホン酸；
２−(２−アセチルアミノメチル)フェニルメタンスルホン酸；
３−(アセチルアミノ)−２−２−ジメチルプロパンスルホン酸；
３−(トリフルオロメチルカルボノイル)プロパンスルホン酸；
もまた、本発明の一部を構成する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法も目標とする。後者をスキーム１に要約する。
【００１５】
スキーム１：
【化１４】

【００１６】
その反応は、式（II）の化合物を塩基 Ｍ(ＯＨ)_z（ここで、ｚは、金属 Ｍの原子価である。）と反応させた後、１５℃〜２０℃の温度で維持しながら、式（IV）の無水物を加えることにより行うことができる。反応を一晩行って、処理した後、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１７】
本発明を説明する次の実施例のリストは、限定するものではない。プロトン核磁気共鳴(¹Ｈ ＮＭＲ)データにおいては、次の略語を使用した。
・ppm … １００万分の１；
・ｓ … シングレット；
・ｄ … ダブレット；
・ｔ … トリプレット；
・ｑ … カルテット；
・ｍ … マルチプレット、分離不能ピーク；
・ｊ … ヘルツ単位で表わした結合定数；
・dd … 二重ダブレット。
【００１８】
実施例１
３−(２−２−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
【化１５】

Ｃ₁₆Ｈ₃₂ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ Ｗ＝４８４.６５
【００１９】
十分な量の蒸留水中のアミノプロパンスルホン酸２２.３ｇ(０.１mol)の溶液に、Ｃa(ＯＨ)₂ ８.１ｇ(０.１１mol)を加える。白色の縣濁液を得、この縣濁液を１５分間撹拌しておく。
【００２０】
その縣濁液を１５℃まで冷却して、温度を１５℃から２０℃に維持しながら、(２−２−ジメチル)無水プロパン酸３５.２ｇ(０.２mol)を滴加する。その後、その混合物を一晩撹拌したまま室温にする。その後、得られた溶液を減圧下に蒸発させて、残留物を適量の蒸留水にとって、それを溶解する。(２−２−ジメチル)無水プロパン酸１７.６ｇ(０.１mol)を１５℃〜２０℃で再び加えた後、その反応混合物を再び撹拌したまま室温で一晩放置する。その混合物を減圧下に蒸発乾固する。残留物を、濃塩酸１.５mlを含んでなる無水エタノール３００mlにとる。得られた沈殿を濾過して取り出し、乾燥させる。その後、それを溶解するのに必要な量の蒸留水にとる。エーテルで洗浄した後、持続性の混濁が得られるまで、アセトンを水相に少しずつ加える。沈殿が完了するまで、撹拌し続けて、生成物を濾過して取り出し、乾燥させる。
得られた重量：４.５ｇ(収率：３７％)。
ＭＰ_G：３００℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６２３cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.８３(ｓ，３ＣＨ₃)、１.５９(ｍ，ＣＨ₂)、２.５６(ｍ，ＣＨ₂)、２.９７(ｍ，ＣＨ₂)。

【００２１】
実施例２
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
【化１６】

Ｃ₁₄Ｈ₂₈ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４５６.６０
ＭＰ_G＞３６０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６４４cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.１(ｄ，２ＣＨ₃)、１.９３(ｍ，ＣＨ₂)、２.４８(ｍ，ＣＨ₂)、２.９０(ｍ，ＣＨ₂)、３.２９(ｔ，ＣＨ₂)。

【００２２】
実施例３
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
【化１７】

Ｃ₁₄Ｈ₂₈ＭgＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４４０.８３
ＭＰ_G：２７０−２７３℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６４４cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.９５(ｄ，２ＣＨ₃)、１.７８(ｍ，ＣＨ₂)、２.３４(ｍ，ＣＨ₂)、２.７６(ｍ，ＣＨ₂)、３.１４(ｔ，ＣＨ₂)。

【００２３】
実施例４
３−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
【化１８】

Ｃ₁₄Ｈ₂₈ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４５６.６０
ＭＰ_G＞３６０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３３cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.８１(ｔ，ＣＨ₃)、１.４９(ｍ，ＣＨ₂)、１.８４(ｍ，ＣＨ₂)、２.１２(ｔ，ＣＨ₂)、２.８３(ｍ，ＣＨ₂)、３.２１(ｔ，ＣＨ₂)。

【００２４】
実施例５
３−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
【化１９】

Ｃ₁₄Ｈ₂₈ＭgＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４４０.８３
ＭＰ_G：３２５℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３５cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.９４(ｔ，ＣＨ₃)、１.６４(ｍ，ＣＨ₂)、１.９８(ｍ，ＣＨ₂)、２.２６(ｔ，ＣＨ₂)、２.９７(ｍ，ＣＨ₂)、３.３５(ｔ，ＣＨ₂)。

【００２５】
実施例６
５−(アセチルアミノ)ペンタンスルホン酸カルシウム
【化２０】

Ｃ₁₄Ｈ₂₈ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４５６.６０
ＭＰ_G：３２５−３３０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３７cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.３８−１.５８(ｍ，２ＣＨ₂)、１.７４(ｍ，ＣＨ₂)、１.９７(ｓ，ＣＨ₂)、２.９３(ｔ，ＣＨ₂)、３.１７(ｔ，ＣＨ₂)。

【００２６】
実施例７
３−(ペンタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
【化２１】

Ｃ₁₆Ｈ₃₂ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４８４.６５
ＭＰ_G＞３６０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３３cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.９９(ｔ，ＣＨ₃)、１.４(ｍ，ＣＨ₂)、１.６７(ｍ，ＣＨ₂)、２.０４(ｍ，ＣＨ₂)、２.３５(ｔ，ＣＨ₂)、３.０３(ｍ，ＣＨ₂)、３.４１(ｔ，ＣＨ₂)。

【００２７】
実施例８
３−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
【化２２】

Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝５２４.６３
ＭＰ_G＞３６０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３７cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.７８(ｍ，ＣＨ₂)、２.７２(ｍ，ＣＨ₂)、３.２１(ｔ，ＣＨ₂)、７.２−７.４５(ｍ，５ＡＲ)。

【００２８】
実施例９
３−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
【化２３】

Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＭgＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝５０８.８６
ＭＰ_G：３５０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６４０cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.９(ｍ，ＣＨ₂)、２.８３(ｍ，ＣＨ₂)、３.３３(ｔ，ＣＨ₂)、７.３２−７.６８(ｍ，５ＡＲ)。

【００２９】
実施例１０
３−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム
【化２４】

Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₈Ｓ₂Ｓr ＭＷ＝４４８.０３
ＭＰ_G：３０５−３０８℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３２cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.６(ｍ，ＣＨ₂)、１.６６(ｓ，ＣＨ₃)、２.６１(ｍ，ＣＨ₂)、２.９７(ｔ，ＣＨ₂)。

【００３０】
実施例１１
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸亜鉛
【化２５】

Ｃ₁₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈Ｓ₂Ｚn ＭＷ＝４８１.８９
ＭＰ_G：１１４℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３７cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.７７(ｄ，ＣＨ₃)、１.６(ｍ，ＣＨ₂)、２.１７(ｍ，ＣＨ)、２.５８(ｍ，ＣＨ₂)、２.９７(ｔ，ＣＨ₂)。

【００３１】
実施例１２
３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム
【化２６】

Ｃ₁₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈Ｓ₂Ｓr ＭＷ＝５０４.１４
ＭＰ_G：３４５−３５０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６４２cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１(ｄ，ＣＨ₃)、１.８３(ｍ，ＣＨ₂)、２.３９(ｍ，ＣＨ)、２.８(ｍ，ＣＨ₂)、３.１９(ｔ，ＣＨ₂)。

【００３２】
実施例１３
３−(３−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
【化２７】

Ｃ₁₆Ｈ₃₂ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４８４.６５
ＭＰ_G＞３５０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３３cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.９１(ｄ，２ＣＨ₃)、１.８９−２.１２(ｍ，２ＣＨ₂＋ＣＨ)、２.９２(ｍ，ＣＨ₂)、３.３(ｔ，ＣＨ₂)。

【００３３】
実施例１４
３−(３−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
【化２８】

Ｃ₁₆Ｈ₃₂ＭgＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４６８.８８
ＭＰ_G：２８０−２８７℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６４４cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：０.６６(ｄ，２ＣＨ₃)、１.６３−１.８７(ｍ，２ＣＨ₂＋ＣＨ)、２.６７(ｍ，ＣＨ₂)、３.０５(ｔ，ＣＨ₂)。

【００３４】
実施例１５
３−(２,２−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
【化２９】

Ｃ₁₆Ｈ₃₂ＭgＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４６８.８８
ＭＰ_G：２００−２５０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３０cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.２８(ｓ，３ＣＨ₃)、２.０４(ｍ，ＣＨ₂)、３.０２(ｍ，ＣＨ₂)、３.４２(ｔ，ＣＨ₂)。

【００３５】
実施例１６
３−(アセチルアミノ)−２−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
【化３０】

Ｃ₁₂Ｈ₂₄ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４２８.５４
ＭＰ_G：２７０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３８cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.１５(ｄ，ＣＨ₃)、２.０７(ｓ，ＣＨ₃)、２.２５(ｍ，ＣＨ)、２.８３(ｍ，ＣＨ)、３.０２(ｍ，ＣＨ)、３.２４(ｎ，ＣＨ₂)。

【００３６】
実施例１７
３−(アセチルアミノ)−３−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
【化３１】

Ｃ₁₂Ｈ₂₄ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４２８.５４
ＭＰ_G：２７５−２８５℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１３６４cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.１５(ｄ，ＣＨ₃)、１.８５(ｍ，ＣＨ₂)、１.９８(ｓ，ＣＨ₂)、２.９１(ｔ，ＣＨ₂)、３.９４(ｍ，ＣＨ)。

【００３７】
実施例１８
３−(アセチルアミノ)−３−メチルプロパンスルホン酸マグネシウム
【化３２】

Ｃ₁₂Ｈ₂₄ＭgＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４２８.５４
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.１(ｄ，ＣＨ₃)、１.７８(ｍ，ＣＨ₂)、１.９(ｓ，ＣＨ₃)、２.８４(ｔ，ＣＨ₂)、３.８５(ｍ，ＣＨ)。
【００３８】
実施例１９
３−(アセチルアミノ)−１−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
【化３３】

Ｃ₁₂Ｈ₂₄ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４２８.５４
ＭＰ_G＞３６０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６７０cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.４４(ｄ，ＣＨ₃)、１.７７(ｍ，ＣＨ)、２.１１(ｓ，ＣＨ₃)、２.３３(ｍ，ＣＨ)、３.０３(ｍ，ＣＨ)、３.４５(ｍ，ＣＨ₂)。

【００３９】
実施例２０
２−(２−アセチルアミノメチル)フェニルメタンスルホン酸カルシウム
【化３４】

Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝５２４.６３
ＭＰ_G：２６０−２６５℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６４０cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：２(ｓ，ＣＨ₃)、４.２６(ｍ，ＣＨ₂)、７.３−７.４(ｍ，４ＡＲ)。

【００４０】
実施例２１
Ｎ−メチル−３−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
【化３５】

Ｃ₁₂Ｈ₂₄ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝４２８.５４
ＩＲ_{γ C=O}：１６１１cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：２(ｍ，ＣＨ₂)、２.１(ｓ，ＣＨ₃)、２.９(ｍ，ＣＨ₂)、３.０６(ｓ，ＣＨ₃)、３.４８(ｎ，ＣＨ₂)。
【００４２】
実施例２３
３−(アセチルアミノ)−２−フェニルプロパンスルホン酸カルシウム
【化３７】

Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＣaＮ₂Ｏ₈Ｓ₂ ＭＷ＝５５２.６９
ＭＰ_G：２４０−２５０℃。
ＩＲ_{γ C=O}：１６３６cm^-1。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ppm単位でのδ：１.８８(ｓ，ＣＨ₃)、３.２８−３.４８(ｍ，２ＣＨ₂)、３.５９−３.６６(ｍ，ＣＨ)、７.３３−７.４６(ｍ，５ＡＲ)。

【００４３】
本発明の化合物に対する薬理学試験の結果を以下に記す。
【００４４】
依存症ラットにおけるアルコール消費
試験開始時の体重が２００ｇであるＬong−Ｅvans種のラットを個々のケージに隔離する。アルコール依存を確立するために、ラットに１０％(Ｖ／Ｖ) アルコール水溶液を唯一の飲料として３週間与える。ラットに無制限に給餌する。
【００４５】
この３週間の期間の終わりに、ラットに水か水／アルコール溶液かを勝手に２週間選ばせる。１日あたり３ｇ／kgより多くのアルコールを消費するラットのみ、試験を継続し続ける。
【００４６】
この期間の終わりに、試験すべき生成物を５匹〜８匹のラット群に１００mg／kg／日の用量で２週間腹腔内投与する。対照群には生理食塩水を腹腔内投与する。ラットには全て、水か水／アルコール溶液かを自由に選択させて、無制限に給餌する。
【００４７】
処置前および処置中の水および水／アルコール溶液の消費を記録し、ラットの体重で調整する。
【００４８】
アルコール消費に対する実施例１の化合物の効果を例として図１に示す。
【００４９】
インビトロでの試験において、これらの化合物は、脳切片の試料からトリチウム化アセチルホモタウリン酸カルシウム(calcium acetylhomotaurinate)を置き換える能力を有することがさらにまた示された。
【００５０】
【表１】

【図面の簡単な説明】
【図１】 アルコール消費に対する実施例１の化合物の効果。

Claims (4)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   Ｘは、
   

   

   であり；
   Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、水素およびＣ_１−Ｃ_７アルキル基から選択され；
   Ａは、式：
   

   

   (Ｒ_５およびＲ_６は互いに独立して、水素およびＣ_１−Ｃ_７アルキル基から選択される。)
   の基であり；
   Ｒ_４は、水素およびＣ_１−Ｃ_７アルキル基から選択され；
   Ｍは、二価の金属(Ｃa、Ｍg、Ｓr、Ｚn)であり；
   ｍ＝１であり；
   ｐ＝２およびｑ＝１であり、ｐおよびｑは、塩の電気的中性を確実にするものである。］
   （ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が水素である場合、Ｒ_４はメチル基ではない。）
   の化合物。
2. 次の化合物：
   ３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
   ３−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
   ３−(ペンタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸亜鉛；
   ３−(２−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム；
   ３−(３−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(３−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
   ３−(２−２−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(２−２−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム；
   ３−(アセチルアミノ)−２−メチルプロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(アセチルアミノ)−３−メチルプロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(アセチルアミノ)−３−メチルプロパンスルホン酸マグネシウム；
   ３−(アセチルアミノ)−１−メチルプロパンスルホン酸カルシウム；
   Ｎ−メチル−３−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(アセチルアミノ)−２−２−ジメチルプロパンスルホン酸カルシウム；
   ３−(トリフルオロメチルカルボニル)プロパンスルホン酸カルシウム；
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１に記載した式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：
   

   

   の化合物を、式III：
   

   

   ［ｚは、金属 Ｍの原子価である。］
   の化合物と反応させた後、式IV：
   

   

   の化合物と反応させることからなる方法。
4. 請求項１〜２のいずれかに記載した化合物を含んでなる医薬組成物。

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