RU2115656C1 - Производные фосфонянтарной кислоты и их фармакологически приемлемые соли и композиция на их основе - Google Patents
Производные фосфонянтарной кислоты и их фармакологически приемлемые соли и композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2115656C1 RU2115656C1 RU94030812A RU94030812A RU2115656C1 RU 2115656 C1 RU2115656 C1 RU 2115656C1 RU 94030812 A RU94030812 A RU 94030812A RU 94030812 A RU94030812 A RU 94030812A RU 2115656 C1 RU2115656 C1 RU 2115656C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- phosphono
- alk
- succinic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)P(O)(O)=O KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 hexa-2,4-dienyl Chemical group 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 5
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical class C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLESOUQNOXIWAN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-imidazol-1-ylpentyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCCN1C=CN=C1 DLESOUQNOXIWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWJBRJVHQOVTHM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-imidazol-1-ylhexyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCCCN1C=CN=C1 MWJBRJVHQOVTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDRKIGZOZXKOV-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O LJDRKIGZOZXKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COULMIBWHOCOBH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O COULMIBWHOCOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 2-(imidazol-1-ylmethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1C=CN=C1 SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBSUCYUCGPCBB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-2-yl)ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=NC=CN1 VNBSUCYUCGPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBYTTWMTMJWOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CNC=N1 XXBYTTWMTMJWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYPXDUUGHVKAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-4-[methyl(pentyl)amino]butan-2-yl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCCCN(C)CCC(C)(C)C(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O SIYPXDUUGHVKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMATGMRBVREBI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)-2-methylbutyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)C(C)C1=CNC=N1 PEMATGMRBVREBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDLIUDYLQIASP-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(prop-2-ynyl)amino]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound C#CCN(C)C(C(C(O)=O)P(O)(O)=O)C(O)=O MHDLIUDYLQIASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C(O)=O)P(O)(O)=O AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SCRFJYDVSBOEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O SCRFJYDVSBOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPUJWCKZNSABO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[methyl(pentyl)amino]-2-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCCCN(C)C(C(O)=O)C(C)(C(O)=O)P(O)(O)=O AAPUJWCKZNSABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYDVLPLHCJLEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C(O)=O)P(O)(O)=O MHYDVLPLHCJLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPYQKKCKKMXNY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(4-pyridin-2-ylbut-2-enyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC=CCC1=CC=CC=N1 ZTPYQKKCKKMXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIHZRIUIFPYGF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(5-pyrrolidin-1-ylpentyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCCN1CCCC1 AGIHZRIUIFPYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYECCYGBENQKKP-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyridin-2-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CC=CC=N1 UYECCYGBENQKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHPWUMBSFCULK-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyridin-3-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CC=CN=C1 YOHPWUMBSFCULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUANBGCJAQGMEW-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyridin-4-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CC=NC=C1 AUANBGCJAQGMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1CCCC1 XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCNULIWPFMPJL-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1CCCN1 BVCNULIWPFMPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVKKKYUNLAOQY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-3-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1CCNC1 KZVKKKYUNLAOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHQRIYZSHLPRY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyridin-2-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=CC=CC=N1 WJHQRIYZSHLPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UADUWHTYYIGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyridin-3-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=CC=CN=C1 UADUWHTYYIGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUENIEUJOSAJAY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyridin-4-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=CC=NC=C1 DUENIEUJOSAJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKPMRUVSEMKCQP-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyrrolidin-2-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1CCCN1 KKPMRUVSEMKCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTKNPJRXWMNHO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyrrolidin-3-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1CCNC1 GKTKNPJRXWMNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVJKHGQCFLAEB-HWKANZROSA-N dimethyl (z)-2-(bromomethyl)but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C(/CBr)C(=O)OC YJVJKHGQCFLAEB-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- QOPXVSBKUQOTKV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-(imidazol-1-ylmethyl)butanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN1C=CN=C1 QOPXVSBKUQOTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000005491 p-nitrobenzenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001918 phosphonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине для лечения нарушений кальциевого обмена. Продукты: производные фосфонянтарной кислоты формулы R-alk-CH(CO2R4-CH(CO2R3)P(O)(OR5)2, где R - аминогруппа NR1R2, R1 и R2 - H, C1 - C6-алкил; азотсодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо, которое выбирают из группы, включающей фталоилимид, имидазол, пирролидин, alk - ковалентная связь, метилен или алкилен, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, R3, R4 и R5 -H, C1 - C6-алкил и их фармакологически приемлемые соли, причем в случае, когда R3, R4 и R5 - метил и alk-ковалентная связь, R не может обозначать диметиламиногруппу. Реагент I: производное карбоновой кислоты формулы R-alk-CH(y)-CO2R4, где R, alk и R4 имеют вышеуказанные значения, y - удаляемая группа. Реагент 2: соединение формулы H2C(CO2R3)P(O)(OR5)2, где R3 и R5 имеют вышеуказанные значения. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным фосфоно-янтарной кислоты, способу их получения, а также к лекарственным средствам, которые содержат эти вещества.
В "Phosphorus and Sulfur 13, 85 /1982/, описан синтез 3-диметилового эфира диметиламино-2-диметилфосфоно-янтарной кислоты, однако, рармакологическое действие этого соединения неизвестно.
В настоящее время найдено, что аналогичные производные фосфоно-янтарной кислоты обладают отличным воздействием на кальциевый обмен и, таким образом, пригодны для лечения в широком масштабе нарушений кальциевого обмена. Прежде всего их можно очень хорошо использовать там, где нарушено образование и рассасывание костной ткани, т.е. они пригодны для лечения заболеваний костной/скелетной/ системы, как, например, остеопороз, болезнь Paget, болезнь Бехтерева, и другие.
На основании этих свойств они, однако, также находят применение в терапии мочекаменной болезни и для предотвращения гетеротопных оссификаций. За счет своего влияния на кальциевый обмен они, далее, образуют основу для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и дегенеративного артроза.
Предметом настоящего изобретения является соединения общей формулы I
в которой
R - в случае необходимости замещенная аминогруппа общей формулы -NR1R2, причем R1 и R2, независимо друг от друга, каждый - водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; или R - насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое в случае необходимости может быть одно- или двукратно замещено низшим алкилом или галогеном;
alk - валентная связь, метиленовая группа, насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная алкиленовая цепь с 2-6 C-атомами; и
R3, R4, R5 каждый независимо друг от друга - водород, низший алкил или бензил;
а также их фармакологически приемлемые соли;
причем в случае, когда R3=R4=R5=CH3 и alk - валентная связь, R не может быть диметиламиногруппой.
в которой
R - в случае необходимости замещенная аминогруппа общей формулы -NR1R2, причем R1 и R2, независимо друг от друга, каждый - водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; или R - насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое в случае необходимости может быть одно- или двукратно замещено низшим алкилом или галогеном;
alk - валентная связь, метиленовая группа, насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная алкиленовая цепь с 2-6 C-атомами; и
R3, R4, R5 каждый независимо друг от друга - водород, низший алкил или бензил;
а также их фармакологически приемлемые соли;
причем в случае, когда R3=R4=R5=CH3 и alk - валентная связь, R не может быть диметиламиногруппой.
Низший алкил во всех случаях должен представлять собой линейную или разветвленную C1-C6 - алкильную группу, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил, в особенности метил, этил, пропил, изобутил и пентил.
Низший алкенил обозначает ненасыщенные остатки с 3-6 C-атомами, как, например, аллил, бут-2-енил, гекса-2,4-диенил, прежде всего аллил.
Низший алкинил должен представлять собой ненасыщенные остатки с 3-6 C-атомами, как, например, пропаргил, бут-3-инил, гекс-5-инил, в особенности, однако, пропаргил.
В случае, если остаток R - насыщенное гетероциклическое кольцо, то речь идет о 3-8-членных кольцах, которые могут содержать еще один или два гетероатома, как азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, азепиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, в особенности пирролидиновое, азепиновое и морфолиновое кольцо.
В случае, если R - ненасыщенное гетероциклическое кольцо, то речь идет, как правило, об имидазолиновом кольце.
В случае, если R - гетероароматическое кольцо, то речь идет о пяти - или шестичленных кольцах, как пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое, имидазольное, в особенности пиридиновое и имидазольное кольцо.
Гетероциклические кольца в случае необходимости могут быть замещены одно- или двукратно C1-C6 - алкильными группами, предпочтительно метильной, этильной или изопропильной группой, а также хлором или бромом.
Alk, в случае насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной алкиленовой цепи, представляет собой остатки, как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, 2-метилпропилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,3-диметил-пропилен, 2,2-диметил-пропилен, 2-метил-бутилен, гексилен, 2,3-диметил-бутилен, 2-метил-пентилен, 2-бутенилен, 2-бутинилен, в особенности метилен, этилен, пропилен, бутилен, 2-метил-пропилен, пентилен, гексилен и 2-бутенилен.
Соединения общей формулы /I/ содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, поэтому также оптически активные соединения общей формулы /I/ являются предметом настоящей заявки.
Соединения общей формулы /I/ получают само по себе известными способами, предпочтительно тем, что:
а/. производные карбоновой кислоты общей формулы /II/
в которой
R, alk и R4 имеют вышеуказанные значения, а Y - удаляемая группа, как, например, Гал или -O -SO2 -Z, причем Гал должен обозначать хлорид, бромид или иодид и Z должен обозначать метил, фенил, п-метилфенил или п-нитрофенил, вводят во взаимодействие со сложным эфиром фосфоноуксусной кислоты общей формулы /III/
в которой
R3 и R5 имеют вышеуказанное значение, причем в случае, когда R обозначает первичную или вторичную амино-группу, она должна находиться в защищенной форме, например, в виде ациламино- или фталоилимидогруппы; и, в случае необходимости, образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/; или
б/ соединения общей формулы /IV/
в которой
R, alk, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с диалкилфосфитом общей формулы: H-P/O/OR5/2/V/, в которой R5 имеет вышеуказанные значения, и в случае необходимости образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/; или
в/ соединение общей формулы /VI/ или /VII/
в которой
R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, само по себе известным образом вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /VIII/ R-alk-M /VIII/, в которой R имеет вышеуказанные значения, а M - водород или щелочной или щелочноземельный металл, и в случае необходимости образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/ и в желательном случае переводят в фармакологически приемлемые соли.
а/. производные карбоновой кислоты общей формулы /II/
в которой
R, alk и R4 имеют вышеуказанные значения, а Y - удаляемая группа, как, например, Гал или -O -SO2 -Z, причем Гал должен обозначать хлорид, бромид или иодид и Z должен обозначать метил, фенил, п-метилфенил или п-нитрофенил, вводят во взаимодействие со сложным эфиром фосфоноуксусной кислоты общей формулы /III/
в которой
R3 и R5 имеют вышеуказанное значение, причем в случае, когда R обозначает первичную или вторичную амино-группу, она должна находиться в защищенной форме, например, в виде ациламино- или фталоилимидогруппы; и, в случае необходимости, образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/; или
б/ соединения общей формулы /IV/
в которой
R, alk, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с диалкилфосфитом общей формулы: H-P/O/OR5/2/V/, в которой R5 имеет вышеуказанные значения, и в случае необходимости образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/; или
в/ соединение общей формулы /VI/ или /VII/
в которой
R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, само по себе известным образом вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /VIII/ R-alk-M /VIII/, в которой R имеет вышеуказанные значения, а M - водород или щелочной или щелочноземельный металл, и в случае необходимости образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/ и в желательном случае переводят в фармакологически приемлемые соли.
Соединения общей формулы /II/ получают тем, что, в случае, когда Y=Гал, соединение общей формулы /IX/: R-alk-CH2-CO2R4 /IX/, в которой R, alk и R4 имеют вышеуказанные значения, галогенируют согласно известным из литературы способом; или в случае, когда Y в формуле /II/ обозначает O-SO2-Z - группу, гидроксильную группу соединения общей формулы /X/
в которой
R, alk и R4 имеют вышеуказанные значения, переводят в соответствующий сложный эфир сульфокислоты
Соединения общей формулы /III/ частично имеются в продаже /Aldrich - Chemie GmbH u.Go.KG/ и в специальных случаях получаются известными способами путем взаимодействия производного галогенуксусной кислоты общей формулы /XI/
Гал-CH2-CO2R3 (ХI)
в которой
Гал и R3 имеют вышеуказанные значения,
с трифосфитом общей формулы /XII/ P/OR5/3 (ХII)
в которой R5 имеет вышеуказанные значения.
в которой
R, alk и R4 имеют вышеуказанные значения, переводят в соответствующий сложный эфир сульфокислоты
Соединения общей формулы /III/ частично имеются в продаже /Aldrich - Chemie GmbH u.Go.KG/ и в специальных случаях получаются известными способами путем взаимодействия производного галогенуксусной кислоты общей формулы /XI/
Гал-CH2-CO2R3 (ХI)
в которой
Гал и R3 имеют вышеуказанные значения,
с трифосфитом общей формулы /XII/ P/OR5/3 (ХII)
в которой R5 имеет вышеуказанные значения.
Соединения общей формулы /IV/ получают тем, что
1. Cоединение общей формулы /XIII/ R-H
в которой R имеет вышеуказанные значения, алкилируют с помощью соединения общей формулы /XIV/
в которой
Гал, alk, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения; или
2. Соединение общей формулы /XV/.
1. Cоединение общей формулы /XIII/ R-H
в которой R имеет вышеуказанные значения, алкилируют с помощью соединения общей формулы /XIV/
в которой
Гал, alk, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения; или
2. Соединение общей формулы /XV/.
Соединения общей формулы /V/ имеются в продаже /Aldrich Co/.
Соединения общей формулы /VI/ получают тем, что соединение общей формулы /V/ вводят во взаимодействие со сложным эфиром ацетилендикарбоновой кислоты общей формулы /XVI/
R4O2C-C-C-CO2R3 (ХVI)
в которо
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения.
R4O2C-C-C-CO2R3 (ХVI)
в которо
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения.
Соединения общей формулы /VII/ получают само по себе известным образом, тем, что соединение общей формулы /XVII/
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /XII/.
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /XII/.
Соединения общей формулы /VIII/ в случае, когда M не обозначает водород, металлируют согласно описанным в литературе способам.
Соединения общей формулы /IX/ получают известными способами путем алкилирования соединения общей формулы /XIII/ с помощью соединения общей формулы Гал-alk-CH2 -CO2R4 /XVIII/, в которой Гал, "alk' и R4 имеют вышеуказанные значения.
Соединения общей формулы /X/ можно получать известными из литературы способами путем окисления соответствующих соединений общей формулы /IX/.
Соединения общей формулы /XIV/ можно получать само по себе известным образом, тем, что соединение общей формулы /XIX/
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /XX/: Гал - аlк - Гал /XX/, в которой Гал и alk имеют вышеуказанные значения.
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /XX/: Гал - аlк - Гал /XX/, в которой Гал и alk имеют вышеуказанные значения.
Соединения общей формулы /XV/ получают само по себе известным образом путем взаимодействия соединения общей формулы /IX/ с соединением общей формулы /XXI/
в которой
R3 имеет вышеуказанные значения.
в которой
R3 имеет вышеуказанные значения.
Соединения общей формулы /XVII/ получают известными способами путем аллильного бромирования соединения общей формулы /XXII/
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения.
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения.
Галогенирование соединения общей формулы /IX/ осуществляют путем введения его во взаимодействие с молекулярным галогеном /как хлор, бром, иод/ предпочтительно с бромом, без растворителя или в инертном растворителе, как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, предпочтительно четыреххлористый углерод, и при добавке красного фосфора, трихлорида фосфора или трибромида фосфора и при температуре от комнатной до 100oC, предпочтительно при 90oC /K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34. 2078/1986/; H. J. Ziegler, Synthesis 1969, 39/. Далее соединения общей формулы /IX/ можно галогенировать тем, что их, в апротонном растворителе, как тетрагидрофуран, и при пониженной температуре, предпочтительно при -78oC, металлируют с помощью амида лития, диизопропиламидлития, и затем металлированные соединения общей формулы /IX/ вводят во взаимодействие с бромом, иодом, четыреххлористым или четырехбромистым углеродом /M. Hesse, Helv. Chim. Acta 72, 847/1989/; R.T Arnold J. Org. Chem. 43, 3687/1978 соответственно, с N-хлор- или N-бром-сукцинимидом /W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 26, 5037/1985/.
Переведение гидроксильной группы соединения общей формулы /X/ в соответствующий сложный эфир сульфокислоты осуществляют обычными способами, как, например, путем конденсации с хлорангидридом сульфокислоты, как хлорангидрид метан-, бензол-, п-толуол- или п-нитробензол-сульфокислоты, предпочтительно хлорангидрид метан- или п-толуол-сульфокислоты, в инертном растворителе, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, предпочтительно метиленхлорид, при применении вспомогательного основания, как триметил- или триэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин, и при температуре от 0oC до комнатной температуры.
О получении соединений общей формулы /XIX/ см. R. Eyjolfsson, Acta, Chem, Scand, 3075/1970/.
Взаимодействие соединения формулы /II/ с соединением общей формулы /III/ осуществляют, как правило, в апротонном растворителе, как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно диметилформамид, или тетрагидрофуран, при применении сильного основания, как гидрид калия, гидрид натрия, диизопропиоамид лития или гексанэтилдисилиламид лития, предпочтительно гидрид натрия или диизопропиламид лития, и при температурах - 78 oC 90oC, предпочтительно, однако, при -10oC oC комнатная температура.
Взаимодействие соединения общей формулы /IV/ с соединением общей формулы /V/ протекает при условиях присоединения по Михаэлю, в растворителе, как метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, или диметилформамид, предпочтительно метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид, без других добавок, или при применении основания, как метилат или этилат натрия или калия, гидрид натрия, гидрид калия или диизопропиламид лития, предпочтительно метилат натрия, гидрид натрия или диизопропиламид лития, и при температурах от -78oC до 90oC, предпочтительно, однако, от -10oC до комнатной температуры.
Реакцию между соединением общей формулы /VI/, соответственно, /VII/, и соединением общей формулы /VIII/ проводят, как правило, в условиях присоединения по Михаэлю в растворителе, как метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид, без других добавок или при применении основания, как гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, этилмагнийбромид, и в случае необходимости соли меди, как хлорид или бромид меди, для образования соответствующего купрата соединения общей формулы /VIII/ /см. G. H. Posner, Tetrahedron Letters 37, 3215 /1977//, и при температурах от -78 до 90oC, предпочтительно от -78 до комнатной температуры.
Реакцию между соединением общей формулы /XI/ и соединением общей формулы /XII/ осуществляют, как правило, без растворителя, при температурах от комнатной до 150oC, предпочтительно при 130oC, при времени реакции от 30 мин до 30 ч, предпочтительно в течение 18 ч.
Алкилирование соединения общей формулы /XIII/ с помощью соединения общей формулы /XIV/ или соединения общей формулы /XVIII/, как правило, осуществляют в растворителе, как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид, без вспомогательных оснований или при добавке основания, как карбонат калия, метилат натрия, гидрид натрия или калия, диизопропиламид лития, бутиллитий или фениллитий, предпочтительно гидрид натрия, карбонат калия, бутиллитий или фениллитий, и при температуре от -78oC до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя, предпочтительно при -78 oC 50oC. Дегидратация соединения общей формулы /XV/ обычно протекает в растворителе, как бензол, толуол, ксилол, хлороформ или метиленхлорид, предпочтительно толуол или метиленхлорид, при добавке дегидратирующего средства, как серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфокислота, предпочтительно п-толуолсульфокислота, и при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя, предпочтительно при 100oC. О взаимодействии соединения /V/ с соединением /XVI/ см. R. Burgada, Phosphorusand Sulfur 13, 85/1982/.
Реакцию соединения /XII/ с соединением /XVII/ как правило, осуществляют растворителем при температурах 50-180oC, предпочтительно при 150oC.
Взаимодействие соединения формулы /XIX/ с соединением формулы /XX/ осуществляют, как правило, в инертном растворителе, как тетрагидрофуран, при применении основания, как диизопропиламид лития, и при температуре -78oC /M. P.Cooke, Tetrahedron Lett. 22, 381 /1981//.
Конденсацию сложного эфира карбоновой кислоты общей формулы /IX/ c альдегидом формулы /XXI/ обычно проводят в растворителе, как метанол, этанол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно метанол или тетрагидрофуран, в присутствии основного конденсирующего средства, как метилат или этилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диизопропиламид лития, предпочтительно метилат натрия, трет.-бутилат калия или диизопропиламид лития, и при температурах от -78 до 60oC, предпочтительно от -78oC до комнатной температуры.
Об аллильном бромировании 2-метилфумаровой или 2-метилмалеиновой кислоты и их производных см. J. Org. Chem. 34, 1228 /1969/. Окисление соединения общей формулы /IX/ до соединения общей формулы /X/ осуществляют, как правило, в растворителе, как тетрагидрофуран, путем добавки основания, как диизопропиламид лития или N-изопропил-N-циклогексиламид лития, при применении окислителя, как производное оксазиридана, пероксидмолибдена или кислород воздуха, и при температурах от -78oC до комнатной температуры, предпочтительно при 50oC /C. Tamm. Tetrahedron Lett. 26, 203 /1985/; F.A.Davis J. Org. Chem. 51, 2402/1986/; C. Winotai Synth. Commun. 18, 2141 /1988/.
Свободную группу фосфоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ путем нагревания с триалкиловыми эфирами орто-муравьиной кислоты можно переводить в соответствующие сложные диалкиловые эфиры. Гидролиз сложноэфирной группы фосфоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ до соответствующей свободной группы фосфоновой кислоты осуществляют, как правило, без растворителя или в инертном растворителе, как метиленхлорид, благодаря триметилсилилгалогениду, как триметилсилилбромид или -иодид, и при температуре от -50oC до комнатной, предпочтительно при 0oC.
Этерификацию свободных групп карбоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ осуществляют согласно известным из литературы способам путем нагревания соединения общей формулы /I/, в которой R3 и/или R4 - водород, с содержащимся (в качестве спиртового остатка) в приготовляемом сложном эфире карбоновой кислоты спиртом при добавке кислотного катализатора, как соляная кислота, серная кислота или п-толуолсульфокислота, предпочтительно серная кислота. Омыление группы сложного эфира карбоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ осуществляют обычными способами, тем, что сложный эфир карбоновой кислоты общей формулы /I/ в воде, или в смесях воды с тетрагидрофураном, диоксаном, метанолом или этанолом, предпочтительно в смеси воды с тетрагидрофураном, обрабатывают гидроксидом, как гидроксид натрия, калия или лития, предпочтительно гидроксид натрия или лития, и при температурах от комнатной до 80oC, предпочтительно при комнатной температуре.
Защитную группу первичной или вторичной амино-группы в соединениях общей формулы /I/ можно удалять тем, что согласно обычным способам соединение общей формулы /I/, в которой R обозначает ациламино- или фталоилимидогруппу, обрабатывают водными неорганическими кислотами, соответственно, основаниями, как соляная кислота или серная кислота, соответственно, гидроксид натрия или калия, или их вводят во взаимодействие с гидразином или гидроксиламином.
Группы сложных эфиров фосфоновой и карбоновой кислот в соединениях общей формулы /I/, далее, можно омылять путем кипячения с соляной или бромоводородной кислотой. Если в соединениях общей формулы /I/ имеются сложноэфирные бензильные группы, то их путем гидрогенолиза можно переводить в соответствующие свободные группы фосфоновых, соответственно, карбоновых кислот.
В качестве фармакологически приемлемых солей применяют, прежде всего, моно-, соответственно, дищелочные или аммониевые соли, которые получают обычным образом, например, путем титрования соединений с помощью неорганических или органических оснований, как, например гидрокарбонат натрия или калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, водный аммиак или амины, как, например, триметил- или триэтил-амин.
Соли очищают, как правило, путем переосаждения из смеси воды с ацетоном.
Предлагаемые согласно изобретению новые вещества формулы /I/ и их соли могут применяться в жидкой или твердой форме кишечно или парентерально. При этом принимают во внимание все обычные формы введения, например, как таблетки, капсулы, драже, сиропы, растворы, суспензии и т.д. В качестве среды для инъекции принимают во внимание предпочтительно воду, которая содержит обычные в случае растворов для инъекции добавки, как стабилизаторы, агенты растворения и буферы.
Такого рода добавками являются, например, тартратный и цитратный буферы, этанол, комплексообразователи как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли/, высокомолекулярные полимеры /как жидкий полиэтиленоксид/ для регулирования вязкости. Жидкие носители для растворов для инъекции должны быть стерильными и предпочтительно их разливают в ампулы. Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты /как стеариновая кислота/, желатина, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры, твердые высокомолекулярные полимеры /как полиэтиленгликоли/ пригодные для орального введения композиции в желательном случае могут содержать подслащивающие и вкусовые вещества.
Дозировка может зависеть от различных факторов, как способ введения, род, возраст и/или индивидуальное состояние. Суточные водимые дозы составляют примерно 10-1000 мг/человека, предпочтительно 100-500 мг/человека, и могут вводиться за один раз или разделенными в несколько раз.
В смысле настоящего изобретения, кроме указанных в примерах соединений и получаемых путем комбинации всех, указанных в пунктах формулы изобретения, значений заместителей соединений, предпочтительны следующие производные янтарной кислоты, а также их натриевые и калиевые соли, метиловые, этиловые или бензиловые сложные эфиры:
a/. 3-амино-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 220oC /разложение/;
b/. 3-диметиламино-2-фосфоно-янтарная кислота;
c/. 2-/N-метил-N-пропиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
d/. 3-/1-пирролидино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
e/. 3-/имидазол-1-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
f/. 3-аминометил-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 103oC /разложение/;
g/. 3-диметиламинометил-2-фосфоно-янтарная кислота, т. пл. 112oC /разложение/;
h/. 3-/N-метил-N-пентиламино/-метил-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 110oC;
i/. 3-/2-диметиламино-этил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
j/. 3-{2-/N-метил-N-пропиламино/этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
k/. 2-фосфоно-3-{2-/пирролидин-1-ил/-этил}-янтарная кислота;
l/. 3-/2-/имидазол-1-ил/этил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
m/. 3-/3-аминопропил/-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 121oC /разложение/;
n/. 2-фосфоно-3-{3-/пирролидин-1-ил/пропил}-янтарная кислота;
o/. 3-/4-аминобутил/-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 135oC /разложение/;
p/. 2-фосфоно-3-{4-/пирролидин-1-ил/бутил}-янтарная кислота;
g/. 3-/5-аминопентил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
r/. 2-фосфоно-3-{5-/пирролидин-1-ил/-пентил}-янтарная кислота;
s/. 3-{5-/имидазол-1-ил/-пентил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
t/. 3-/6-аминогексил/-2-фософно-янтарная кислота;
u/. 2-фосфоно-3-{6-/пирролидин-1-ил/гексил}-янтарная кислота;
v/. 3-{6-/имидазол-1-ил/-гексил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
w/. 2-фосфоно-3-/пирид-2-ил/-янтарная кислота;
x/. 2-фосфоно-3-/пирид-3-ил/-янтарная кислота;
y/. 2-фосфоно-3-/пирид-4-ил/-янтарная кислота;
z/. 3-/имидазол-2-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
aa/. 3-/имидазол-4-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ab/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-2-ил/-янтарная кислота;
ac/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-3-ил/-янтарная кислота;
ad/. 2-фосфоно-3-/пирид-2-ил-метил/-янтарная кислота;
ae/. 2-фосфоно-3-/пирид-3-ил-метил/-янтарная кислота;
af/. 2-фосфоно-3-/пирид-4-ил-метил/-янтарная кислота;
ag/. 3-/имидазол-2-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ah/. 3-/имидазол-4-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ai/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-2-ил-метил/-янтарная кислота;
aj/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-3-ил-метил/-янтарная кислота;
ak/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-2-ил/этил}-янтарная кислота;
al/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-3-ил/этил}-янтарная кислота;
am/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-4-ил/этил}-янтарная кислота;
an/. 3-{2-/имидазол-2-ил/-этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ao/. 3-{2-/имидазол-4-ил/-этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ap/. 2-фосфоно-3-{/2-/пирролидин-2-ил/-этил}-янтарная кислота;
ag/. 2-фосфоно-3-{2-/пирролидин-3-ил/этил}-янтарная кислота;
ar/. 3-{3-/имидазол-4-ил/пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
as/. 2-фосфоно-3-{4-/пирролидин-2-ил/бутил}-янтарная кислота;
at/. 3-/N-аллил-N-метиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
au/. 3-/N-метил-N-пропаргиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
av/. 3-{4-/N-алкил-N-метиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
aw/. 3-{4-/N-метил-N-пропаргиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ax/. 3-{4-/N-этил-N-изобутиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ay/. 3-азепин-1-ил-метил/2-фосфоно-янтарная кислота;
az/. 2-фосфоно-3-{1-/пирролидин-1-ил/этил}-янтарная кислота;
ba/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-2-ил/пропил}-янтарная кислота;
bb/. 2-фосфоно-3-{1-метил-1-/пирид-3-ил/этил}-янтарная кислота;
bc/. 3-{3-/имидазол-1-ил/2-2-метил-Пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bd/. 3-/3-амино-бутил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
be/. 3-{1,1-диметил-3-/N-метил-N-пентиламино/-пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bf/. 3-{ 3-/имидазол-4-ил/-2,3-диметил-пропил} -2-фосфоно-янтарная кислота;
bg/. 3-/2,2-диметил-3-диметиламино-пропил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
bh/. 3-{2-метил-4-/пирролидин-2-ил/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bi/. 3-{ 2,3-диметил-4-/пирролидин-2-ил/бутил} -2-фосфоно-янтарная кислота;
bi/. 3-/5-амино-2-метил-пентил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
bk/. 2-фосфоно-3-{4-/пирид-2-ил/-бут-2-енил}-янтарная кислота;
bl/. 2-фосфоно-3-{4-пирид-4-ил/-бут-2-инил}-янтарная кислота.
a/. 3-амино-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 220oC /разложение/;
b/. 3-диметиламино-2-фосфоно-янтарная кислота;
c/. 2-/N-метил-N-пропиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
d/. 3-/1-пирролидино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
e/. 3-/имидазол-1-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
f/. 3-аминометил-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 103oC /разложение/;
g/. 3-диметиламинометил-2-фосфоно-янтарная кислота, т. пл. 112oC /разложение/;
h/. 3-/N-метил-N-пентиламино/-метил-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 110oC;
i/. 3-/2-диметиламино-этил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
j/. 3-{2-/N-метил-N-пропиламино/этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
k/. 2-фосфоно-3-{2-/пирролидин-1-ил/-этил}-янтарная кислота;
l/. 3-/2-/имидазол-1-ил/этил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
m/. 3-/3-аминопропил/-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 121oC /разложение/;
n/. 2-фосфоно-3-{3-/пирролидин-1-ил/пропил}-янтарная кислота;
o/. 3-/4-аминобутил/-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 135oC /разложение/;
p/. 2-фосфоно-3-{4-/пирролидин-1-ил/бутил}-янтарная кислота;
g/. 3-/5-аминопентил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
r/. 2-фосфоно-3-{5-/пирролидин-1-ил/-пентил}-янтарная кислота;
s/. 3-{5-/имидазол-1-ил/-пентил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
t/. 3-/6-аминогексил/-2-фософно-янтарная кислота;
u/. 2-фосфоно-3-{6-/пирролидин-1-ил/гексил}-янтарная кислота;
v/. 3-{6-/имидазол-1-ил/-гексил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
w/. 2-фосфоно-3-/пирид-2-ил/-янтарная кислота;
x/. 2-фосфоно-3-/пирид-3-ил/-янтарная кислота;
y/. 2-фосфоно-3-/пирид-4-ил/-янтарная кислота;
z/. 3-/имидазол-2-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
aa/. 3-/имидазол-4-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ab/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-2-ил/-янтарная кислота;
ac/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-3-ил/-янтарная кислота;
ad/. 2-фосфоно-3-/пирид-2-ил-метил/-янтарная кислота;
ae/. 2-фосфоно-3-/пирид-3-ил-метил/-янтарная кислота;
af/. 2-фосфоно-3-/пирид-4-ил-метил/-янтарная кислота;
ag/. 3-/имидазол-2-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ah/. 3-/имидазол-4-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ai/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-2-ил-метил/-янтарная кислота;
aj/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-3-ил-метил/-янтарная кислота;
ak/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-2-ил/этил}-янтарная кислота;
al/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-3-ил/этил}-янтарная кислота;
am/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-4-ил/этил}-янтарная кислота;
an/. 3-{2-/имидазол-2-ил/-этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ao/. 3-{2-/имидазол-4-ил/-этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ap/. 2-фосфоно-3-{/2-/пирролидин-2-ил/-этил}-янтарная кислота;
ag/. 2-фосфоно-3-{2-/пирролидин-3-ил/этил}-янтарная кислота;
ar/. 3-{3-/имидазол-4-ил/пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
as/. 2-фосфоно-3-{4-/пирролидин-2-ил/бутил}-янтарная кислота;
at/. 3-/N-аллил-N-метиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
au/. 3-/N-метил-N-пропаргиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
av/. 3-{4-/N-алкил-N-метиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
aw/. 3-{4-/N-метил-N-пропаргиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ax/. 3-{4-/N-этил-N-изобутиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ay/. 3-азепин-1-ил-метил/2-фосфоно-янтарная кислота;
az/. 2-фосфоно-3-{1-/пирролидин-1-ил/этил}-янтарная кислота;
ba/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-2-ил/пропил}-янтарная кислота;
bb/. 2-фосфоно-3-{1-метил-1-/пирид-3-ил/этил}-янтарная кислота;
bc/. 3-{3-/имидазол-1-ил/2-2-метил-Пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bd/. 3-/3-амино-бутил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
be/. 3-{1,1-диметил-3-/N-метил-N-пентиламино/-пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bf/. 3-{ 3-/имидазол-4-ил/-2,3-диметил-пропил} -2-фосфоно-янтарная кислота;
bg/. 3-/2,2-диметил-3-диметиламино-пропил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
bh/. 3-{2-метил-4-/пирролидин-2-ил/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bi/. 3-{ 2,3-диметил-4-/пирролидин-2-ил/бутил} -2-фосфоно-янтарная кислота;
bi/. 3-/5-амино-2-метил-пентил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
bk/. 2-фосфоно-3-{4-/пирид-2-ил/-бут-2-енил}-янтарная кислота;
bl/. 2-фосфоно-3-{4-пирид-4-ил/-бут-2-инил}-янтарная кислота.
Нижеследующие примеры показывают некоторые варианты способа, которые можно применять для синтеза предлагаемых согласно изобретению соединений. Однако, они не должны представлять ограничения предмета изобретения. Структура соединений гарантирована 1H-, 31P- и в случае необходимости 13C-NMR-спектроскопией. Чистота веществ определяется с помощью C-, H-, N-, P-, в случае необходимости Na-анализа, а также с помощью тонкослойной хроматографии, соответственно, тонкослойного электрофореза /целлюлоза, оксалатный буфер с pH= 4,0/.
Пример 1. Этиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-5-фталоилимидо-валериановой кислоты.
К 240 мг /10 ммоль/ гидрида натрия в 10 мл абсолютного толуола при охлаждении прикапывают 2,24 г /10 ммоль/ триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. По окончании выделения водорода, прикапывают раствор 3,26 г /10 ммоль/ метилового эфира 2-бром-4-фталоилимидо-масляной кислоты /Hoppe Seyler Z. Physiol. Chem. 1967, 1600/ в 70 мл абсолютного толуола и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Раствор нейтрализуют с помощью примерно 1 мл эфирного раствора хлороводорода, концентрируют на ротационном испарителе, и остающееся масло очищают на 200 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 1:1 по объему/. Получают 2,8 г = 60% бесцветного масла, структура которого подтверждена NMR-спектроскопией.
Пример 2. 3-/2-Амино-этил/-2-фосфоно-янтарная кислота.
1,5 г /3,2 ммоль/ Описанного в примере 1 сложного тетраэфира в 40 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствор концентрируют примерно до объема 10 мл, образовавшийся осадок отсасывают, фильтрат полностью концентрируют, остаток перемешивают с 3 мл воды, отсасывают и фильтрат концентрируют. Получают коричневатое масло, которое растворяют в 2 мл воды и помещают на 25 г ионообменника /Амберлит IR 120; H+ - форма/. Колонку элюируют водой и фракции с целевым веществом концентрируют. Получают 0,34 г = 40% белого аморфного порошка с т.пл. 127-130oC при разложении.
Пример 3. Этиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-этоксикарбонил-7-/имидазол-1-ил/-гептанкарбоновой кислоты.
К 48 мг /2 ммоль/ гидрида натрия в 2 мл абсолютного толуола прикапывают 552 мг /4 ммоль/ диэтилфосфита и спустя следующие 5 минут прикапывают раствор 588 мг /2 ммоль/ диэтилового эфира 4-/имидазол-1-ил/-бутил-фумаровой кислоты в 4 мл абсолютного толуола. Спустя 20 ч нейтрализуют с помощью эфирного раствора хлороводорода, растворитель удаляют и маслянистый остаток очищают при использовании 200 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 1:1 по объему/. Получают 380 мг = 44% желтоватого масла.
Используемый в качестве исходного материала диэтиловый эфир 4-/имидазол-1-ил/бутил-фумаровой кислоты получают следующим образом:
К 72 мг /3 ммоль/ гидрида натрия в 3 мл абсолютного диметилформамида добавляют 204 мг /3 ммоль/ имидазола. Спустя 15 минут к прозрачному желтоватому раствору добавляют 921 мг /3 ммоль/ диэтилового эфира /4-бром-бутил/-фумаровой кислоты {Tetrahedron Letters 22, 381/1981/} Оставляют перемешиваться в течение ночи, нейтрализуют эфирным раствором хлороводорода, концентрируют и остающееся масло очищают на 150 г силикагеля [элюирующее средство: ацетон/толуол 1:1 по объему]. Получают 750 мг = 41% целевого вещества в виде масла.
К 72 мг /3 ммоль/ гидрида натрия в 3 мл абсолютного диметилформамида добавляют 204 мг /3 ммоль/ имидазола. Спустя 15 минут к прозрачному желтоватому раствору добавляют 921 мг /3 ммоль/ диэтилового эфира /4-бром-бутил/-фумаровой кислоты {Tetrahedron Letters 22, 381/1981/} Оставляют перемешиваться в течение ночи, нейтрализуют эфирным раствором хлороводорода, концентрируют и остающееся масло очищают на 150 г силикагеля [элюирующее средство: ацетон/толуол 1:1 по объему]. Получают 750 мг = 41% целевого вещества в виде масла.
Пример 4. 3-{4-/Имидазол-1-ил/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота.
432 мг /1 ммоль/ описанного в примере 3 сложного тетраэфира в 15 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор затем концентрируют, остаток растворяют в 2 мл воды и помещают на 20 г ионообменника /Амберлит IR 120; H+-форма/. Колонку элюируют водой и фракции с целевым веществом концентрируют. Получают 165 мг = 52% белого аморфного порошка с т.пл. 161-164oC при разложении.
Пример 5. Метиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-4-пирролидин-1-ил/-масляной кислоты.
К 1,1 г /3,74 ммоль/ метилового эфира 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-бут-3-ен-кислоты в 10 мл абсолютного толуола добавляют 265 мг /3.74 ммоль/ свежеперегнанного пирролидина. Раствор оставляют стоять в течение 24-х ч при комнатной температуре, концентрируют и остаток очищают на 100 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 1:4 по объему/. Получают 490 мг = 38% целевого вещества в виде масла.
ЯМР-спектр подтверждает структуру.
Используемый в качестве исходного материала метиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-бут-3-ен-кислоты получают следующим образом:
К 7,19 г /30 ммоль/ диметилового эфира 2-бромметил-фумаровой кислоты {J. Org. Chem. 34, 1228 /1996/} медленно прикапывают 5,2 мл /30 ммоль/ триэтилфосфита. При этом внутренняя температура повышается до 90oC. После этого нагревают в течение 1 ч при 150oC, охлаждают и масло очищают на колонке с силикагелем {элюирующее средство: ацетон/толуол 1:4 по объему}. Получают 4,9 г = 54% целевого вещества в виде масла. Структура подтверждается ЯМР - и масс-спектроскопией.
К 7,19 г /30 ммоль/ диметилового эфира 2-бромметил-фумаровой кислоты {J. Org. Chem. 34, 1228 /1996/} медленно прикапывают 5,2 мл /30 ммоль/ триэтилфосфита. При этом внутренняя температура повышается до 90oC. После этого нагревают в течение 1 ч при 150oC, охлаждают и масло очищают на колонке с силикагелем {элюирующее средство: ацетон/толуол 1:4 по объему}. Получают 4,9 г = 54% целевого вещества в виде масла. Структура подтверждается ЯМР - и масс-спектроскопией.
Пример 6. 2-фосфоно-3-/пирролидин-1-илметил/-янтарная кислота.
3,65 г /10 ммоль/ Описанного в примере 5 сложного тетраэфира вместе с 50 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор затем концентрируют, остаток растворяют в 20 мл воды и очищают при использовании ионообменника /Амберлит IR 120; H+ - форма/ Фракции с целевым веществом концентрируют и высушивают. Получают 2,14 г = 74% белого порошка с 0,5 моль кристаллизационной воды; т.пл. 122-124oC при разложении.
Пример 7. Метиловый эфир 2-диэтилфосфоно-4-/имидазол-1-ил/-3-метокси-карбонил-масляной кислоты.
К 75 мг /3 ммоль/ гидрида натрия в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают 205 мг /3 ммоль/ имидазола в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании выделения водорода добавляют 1,18 г /4 ммоль/ метилового эфира 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-бут-3-ен-кислоты /см. пример 5/ в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и оставляют перемешиваться в течение 72-х ч. Смесь концентрируют, добавляют 20 мл воды, с помощью 2н соляной кислоты устанавливают pH=6 и экстрагируют многократно метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают и концентрируют. Остаток очищают на 100 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 3:1 по объему/. Получают 610 мг = 61% целевого вещества в виде масла, ЯМР-спектр подтверждает структуру.
Пример 8. 3-/Имидазол-1-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота.
1,08 г /3 ммоль/ Описанного в примере 7 сложного тетраэфира вместе с 30 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем раствор концентрируют, остаток обрабатывают небольшим количеством воды, с помощью 2н раствора гидроксида- натрия раствор доводят до pH=5, смешивают его с трехкратным объемом метанола и оставляют стоять в холодильнике. Выделившийся осадок отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Получают 487 мг = 47% белого порошка в виде динатриевой соли с 2-мя молями кристаллизационной воды. Т.пл. 135-137oC при разложении.
Фармакологический сравнительный опыт.
Пример 9. Анализ остеокластов.
Материал и метод:
Осуществление опыта проводят по методу P. Collin, H. Gun и Fleiseh/Endocrinol. 131, 1181-87, 1992/ при применении свежевыделенных остеокластов.
Осуществление опыта проводят по методу P. Collin, H. Gun и Fleiseh/Endocrinol. 131, 1181-87, 1992/ при применении свежевыделенных остеокластов.
Особенности.
Препарат остеокластов, суспендированный в среде 199 [Gibeo AG, Basel, Швейцария] при pH=7,36, за 5 мин до и в течение 25 мин во время прилипания на вальдентине, а также в течение 24-х ч продолжительности анализа [в МЕМ Earle's] обрабатывают веществом в концентрации 10-8 М.
(См. таблицу)
Протокол сравнительных испытаний.
Протокол сравнительных испытаний.
Сравнительные испытания осуществляют при условиях, описанных в примере 9 настоящей заявки.
В качестве сравнительных веществ испытывают 3-метил-2-фосфоно-янтарную кислоту /A/ и 3-этил-2-фосфоно-янтарную кислоту /B/.
Результаты
Соединение - Подавление резорбции
A - 43%
B - 45%
В случае соединений A и B речь идет о выбранных примерах. Достигнутые результаты являются наилучшими, которые достигаются со сравнительными веществами. Сравнение с результатами, которые достигаются с заявленными в заявке соединениями /см. пример 9/, показывают значительное улучшение соответствующих фармакологических свойств в случае заявленных в заявке соединений.
Соединение - Подавление резорбции
A - 43%
B - 45%
В случае соединений A и B речь идет о выбранных примерах. Достигнутые результаты являются наилучшими, которые достигаются со сравнительными веществами. Сравнение с результатами, которые достигаются с заявленными в заявке соединениями /см. пример 9/, показывают значительное улучшение соответствующих фармакологических свойств в случае заявленных в заявке соединений.
Пример 10 на композицию.
Смешивают 1 кг. активного вещества, 4 кг лактозы, 1,2 кг. картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния, и обычным путем прессуют таблетки так, что получают 50000 таблеток с содержанием активного вещества 10 мг.
Claims (3)
1. Производные фосфонянтарной кислоты общей формулы
где R - аминогруппа NR1R2, где R1 и R2 - водород или C1 - C6-алкил; азотсодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо, которое выбирают из группы, включающей фталоилимид, имидазол, пирролидин;
alk - ковалентная связь, метилен или алкилен, содержащий 2 - 6 атомов углерода;
R3, R4 и R5 независимо друг от друга - водород, C1 - C6-алкил,
и их фармакологически приемлемые соли, причем в случае, когда R3, R4 и R5 -метил, alk - ковалентная связь, R не может обозначать диметиламиногруппу.
где R - аминогруппа NR1R2, где R1 и R2 - водород или C1 - C6-алкил; азотсодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо, которое выбирают из группы, включающей фталоилимид, имидазол, пирролидин;
alk - ковалентная связь, метилен или алкилен, содержащий 2 - 6 атомов углерода;
R3, R4 и R5 независимо друг от друга - водород, C1 - C6-алкил,
и их фармакологически приемлемые соли, причем в случае, когда R3, R4 и R5 -метил, alk - ковалентная связь, R не может обозначать диметиламиногруппу.
2. Композиция, ингибирующая ресорбцию костной ткани, содержащая активное вещество и обычные вспомогательные вещества и носители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы по п.1, в количестве 10-1000 мг.
3. Соединения по п.1, ингибирующие ресорбцию костной ткани.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4141928.6 | 1991-12-19 | ||
DE4141928A DE4141928A1 (de) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94030812A RU94030812A (ru) | 1996-01-20 |
RU2115656C1 true RU2115656C1 (ru) | 1998-07-20 |
Family
ID=6447460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94030812A RU2115656C1 (ru) | 1991-12-19 | 1992-12-14 | Производные фосфонянтарной кислоты и их фармакологически приемлемые соли и композиция на их основе |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5538957A (ru) |
EP (1) | EP0618920B1 (ru) |
JP (1) | JPH07507046A (ru) |
AT (1) | ATE141277T1 (ru) |
AU (1) | AU662790B2 (ru) |
CA (1) | CA2125867A1 (ru) |
CZ (1) | CZ151894A3 (ru) |
DE (2) | DE4141928A1 (ru) |
DK (1) | DK0618920T3 (ru) |
ES (1) | ES2093399T3 (ru) |
FI (1) | FI942910A0 (ru) |
GR (1) | GR3021110T3 (ru) |
HU (1) | HUT66771A (ru) |
IL (1) | IL104090A (ru) |
MX (1) | MX9207335A (ru) |
NO (1) | NO300546B1 (ru) |
NZ (1) | NZ246152A (ru) |
RU (1) | RU2115656C1 (ru) |
SK (1) | SK74694A3 (ru) |
TW (1) | TW222636B (ru) |
WO (1) | WO1993012122A1 (ru) |
ZA (1) | ZA929815B (ru) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5760021A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-02 | The Procter & Gamble Company | Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
DE4320223A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4336099A1 (de) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4410601A1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
GB2313126A (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-19 | Albright & Wilson Uk Ltd | Polymer compositions containing phosphorus |
US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
US6025344A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
JP2002515040A (ja) | 1996-06-17 | 2002-05-21 | ギルフォード・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Naaladアーゼ阻害剤を用いる癌治療方法 |
US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
CZ200113A3 (cs) | 1998-07-06 | 2001-08-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitory NAALAdázy využitelné jako léčiva a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
IT1303672B1 (it) | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
WO2002034204A2 (en) * | 2000-10-25 | 2002-05-02 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2360797C2 (de) * | 1973-12-06 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische Präparate |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US5004549A (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-02 | Olin Corporation | Method for inhibiting scale formation using calcium hypochlorite compositions |
-
1991
- 1991-12-19 DE DE4141928A patent/DE4141928A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-01 TW TW081109635A patent/TW222636B/zh active
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002890 patent/WO1993012122A1/de not_active Application Discontinuation
- 1992-12-14 EP EP93900042A patent/EP0618920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 JP JP5510624A patent/JPH07507046A/ja active Pending
- 1992-12-14 CA CA002125867A patent/CA2125867A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-14 SK SK746-94A patent/SK74694A3/sk unknown
- 1992-12-14 RU RU94030812A patent/RU2115656C1/ru active
- 1992-12-14 CZ CZ941518A patent/CZ151894A3/cs unknown
- 1992-12-14 DE DE59206925T patent/DE59206925D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 DK DK93900042.8T patent/DK0618920T3/da active
- 1992-12-14 AT AT93900042T patent/ATE141277T1/de active
- 1992-12-14 AU AU31580/93A patent/AU662790B2/en not_active Ceased
- 1992-12-14 NZ NZ246152A patent/NZ246152A/en unknown
- 1992-12-14 HU HU9401834A patent/HUT66771A/hu unknown
- 1992-12-14 ES ES93900042T patent/ES2093399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 IL IL104090A patent/IL104090A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 US US08/244,245 patent/US5538957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-16 MX MX9207335A patent/MX9207335A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 ZA ZA929815A patent/ZA929815B/xx unknown
-
1994
- 1994-06-17 NO NO942304A patent/NO300546B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 FI FI942910A patent/FI942910A0/fi unknown
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,360 patent/US5627170A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960402474T patent/GR3021110T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0618920B1 (de) | 1996-08-14 |
SK74694A3 (en) | 1995-02-08 |
HU9401834D0 (en) | 1994-09-28 |
NO942304D0 (no) | 1994-06-17 |
TW222636B (ru) | 1994-04-21 |
EP0618920A1 (de) | 1994-10-12 |
CA2125867A1 (en) | 1993-06-24 |
NO942304L (ru) | 1994-08-16 |
US5627170A (en) | 1997-05-06 |
FI942910A (fi) | 1994-06-17 |
ATE141277T1 (de) | 1996-08-15 |
FI942910A0 (fi) | 1994-06-17 |
US5538957A (en) | 1996-07-23 |
MX9207335A (es) | 1993-06-01 |
HUT66771A (en) | 1994-12-28 |
AU3158093A (en) | 1993-07-19 |
JPH07507046A (ja) | 1995-08-03 |
NO300546B1 (no) | 1997-06-16 |
ES2093399T3 (es) | 1996-12-16 |
DE59206925D1 (de) | 1996-09-19 |
ZA929815B (en) | 1994-06-20 |
AU662790B2 (en) | 1995-09-14 |
GR3021110T3 (en) | 1996-12-31 |
DE4141928A1 (de) | 1993-06-24 |
IL104090A (en) | 1997-03-18 |
CZ151894A3 (en) | 1995-01-18 |
DK0618920T3 (da) | 1996-12-30 |
WO1993012122A1 (de) | 1993-06-24 |
IL104090A0 (en) | 1993-05-13 |
NZ246152A (en) | 1995-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2115656C1 (ru) | Производные фосфонянтарной кислоты и их фармакологически приемлемые соли и композиция на их основе | |
US4687767A (en) | Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances | |
US4719203A (en) | Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
FI87223B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat. | |
DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
SU988194A3 (ru) | Способ получени фосфинилалканоилпролинов | |
US4666895A (en) | Diphosphonic acid derivatives | |
NO170939B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av aromatisk-substituerte azacykloalkylalkandifosfonsyrer | |
IE58614B1 (en) | Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition | |
US4006204A (en) | Phosphoric acid diesters | |
HU204532B (en) | Process for the production of unsaturated amino acids and of medical preparations containing them | |
NO176663B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer | |
HU204278B (en) | Processs for producingalkyl-phospho- and -phosphono-serine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5206253A (en) | Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
CA2138127C (en) | New acyclic amidine group-containing diphosphonic acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
EP0589473A1 (en) | Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and their use in pharmaceutical compositions | |
US5698541A (en) | 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
CA2166813A1 (en) | New phosphonosuccinic acid derivatives, processes for the production thereof and pharmaceutical agents containing these compounds | |
GB2139626A (en) | Lactam containing compounds |