NO176663B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO176663B
NO176663B NO885489A NO885489A NO176663B NO 176663 B NO176663 B NO 176663B NO 885489 A NO885489 A NO 885489A NO 885489 A NO885489 A NO 885489A NO 176663 B NO176663 B NO 176663B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
salts
group
acid
compound
Prior art date
Application number
NO885489A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885489L (no
NO885489D0 (no
NO176663C (no
Inventor
Knut A Jaeggi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO885489D0 publication Critical patent/NO885489D0/no
Publication of NO885489L publication Critical patent/NO885489L/no
Publication of NO176663B publication Critical patent/NO176663B/no
Publication of NO176663C publication Critical patent/NO176663C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer med formelen
hvor R-l betyr fenyl som er usubstituert eller substituert med C^-C4-alkyl, C^-C^alkoksy eller halogen, eller betyr imidazolyl eller pyridyl, R2 står for hydrogen eller C1-C4-alkyl, alk' betyr C^-C3~alkylen, og alk står for C1-C4-alkylen og deres salter.
Salter av forbindelser med formel I er spesielt deres indre salter, eller salter med farmasøytisk anvendbare baser, som ikke-toksiske fra metaller eller grupper Ia, Ib, Ila, Ilb avledede metallsalter, f.eks. alkalimetall-, spesielt natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetall-, spesielt kalsium- eller magnesiumsalter, kobber-, aluminium- eller sinksalter, likeledes ammoniumsalter, med ammoniakk eller organiske aminer eller kvaternaere ammoniumbaser, som eksempelvis C-hydroksylerte alifatiske aminer, spesielt mono-, di- eller trilaverealkylaminer, f.eks. metyl-, etyl-, dimetyl- eller dietylamin, mono-, di-, eller tri- (hydrok-sylaverealkyl)aminer, som etanol-, dietanol- eller trietanol-amin, tris-(hydroksymetyl)aminometan, eller 2-hydroksyter-tiærebutylamin, eller N-(hydroksylaverealkyl)-N,N-dilavere-alkylaminer resp. N-(polyhydroksylaverealkyl)-N-laverealkyl-aminer, som 2-(dimetylamino )etanol eller D-glucamin, eller kvaternaere alifatiske ammoniumhydroksyder, f. eks. med tetrabutylammoniumhydroksyd. Omfattet er såvel fullstendig som også partielle salter, dvs. salter med 1, 2, 3 eller 4, fortrinnsvis 2, ekvivalente baser pr. mol syre ved formel I. Forbindelsene med formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har det en utpreget regulerende virkning på kalsiumstoffskiftet hos pattedyr. Spesielt bevirker de på rottene en utpreget hemming av benresorbsjonen som såvel lar seg vise i forsøksanordningen ifølge Acta Endocrinol. 78, 613-24 (1975) ved hjelp av den PTH-induserte økning av serumkalsiumspeilet etter subkutan applikasjon i doser på 0,01 til 1,0 mg/kg, som også i TPTX (Thyroparathyroidectomised) rottemodell, ved hjelp av D3 utløste eksperimentelle hyperkalsemi etter inngivning av doser på 0,001 til 1,0 mg s.c. Likeledes hemmes den ved Walker-256-tumorer induserte tumorhyperkalsemi etter peroral admninistrering på 1,0 til 100 mg/kg. Videre viser det seg i adjuvansartritis hos rotte i forsøksanordningen ifølge Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) samt ifølge Kaibara et al., J.Exp.Med. 159. 1388 (1984) i doser på 0,01 til 1,0 mg/kg s.c, en tydelig hemming på den fremadskridende kroniske artritiske prosess. De er derfor godt egnet som legemiddelvirksomme stoffer for behandling av sykdommer, som kan bringes i forbindelse med forstyrrelser av kalsiumstoffskiftet, eksempelvis betennelsesprosesser i ledd, degenera-tive prosesser i leddbrusk, som osteoporosis, periodontitis, hyperparathyreoidismus og kalsiumavleiringer i blodkar eller på protetiske implantater. Gunstig påvirkes såvel sykdommer hvor det kan fastslås en anomal avleiring av tungtoppløselige kalsiumsalter som slike av formkretsen av artritis, f.eks. Mb.Bechterew, neuritis, bursitis, periodontitis og tendinitis av fibrodysplasi av osteoartrose eller av atherosclerose som også slike hvor det står i forgrunnen en anomal oppløsning av hardt kroppsvev, som den hereditære hypofosfatasi, degenera-tive prosesser i leddbrusk, osteoporoser av forskjellig genese, Mb. Paget og osoteodystrophia fibrosa, likeledes ved tumorer utløste osteolytiske prosesser.
I US-patent nr. 3.683.080 er det foreslått farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser i kalsiumstoffskiftet, disse inneholder som farmasøytisk virksomt stoff igjen alifatiske polyfosfonater. Prekliniske undersøkelser har spesielt vært foretatt på 1,1-diklormetan-l,1-difosfonsyre (C12MPD) og 1-hydroksyetan-l,1-difosfonsyre (EHDP). Videre er det fra EP-patentpublikasjon nr. 170.228 kjent co-heteroaryl-l-hydroksy-alkan-1,1-difosfonsyrer og fra EP-patentpublikasjon nr. 224.751 u-(2-benzylaminocykloalkyl)-l-hydroksy-alkan-1,1-difosfonsyrer med kalsiumstoffskifte-regulerende egenskaper. Endelig er det etter prioritetsdagen for foreliggende søknad, men før innlevering av foreliggende norske søknad, beskrevet 2 co-f enylalkylamino-l-hydroksy-alkan-1,1-difosfonsyrer som ligger innenfor beskyttelses-området for foreliggende søknad, nærmere bestemt 3-(N-benzyl-N-propylamino)- samt 3-(N-benzyl-N-metylamino)-l-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre. Sammenlignet med de ovenfor nevnte kjente forbindelsene oppviser forbindelsene med formel I som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfin-nelse den fordelen at de har en vesentlig forbedret virksom-het. Følgelig viste sammenligningsforsøk mellom forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og
3 - (N-3-f enylpropylamino )-l-hydroksypropan-l, 1-dif osf onsyre
(I), 3-(N-3-fenylpropyl-N-metylamino )-1 -hydroksypropan-1 ,1 - difosfonsyre (II), 3-[N-3-(p-metoksyf enyl )-propylamino] -1-hydroksypropan-l ,1-difosfonsyre (IV), 3- [N-3- (m-metylf enyl )-propyl-N-metylamino] -1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre (V), 3-[N-3-(p-metoksyfenyl)-propyl-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l , 1-dif osfonsyre (VI), 3-(N-2-fenyletyl-N-metylamino)-1-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre (VII), 3 - [N-3 - (p-klor f enyl ) - propyl-N-metylamino] -1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre (VIII),
3-[N-3-(2-pyridy1)-propyl-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre (IX) og
3-(N-3-fenylpropyl-N-etylamino)-1-hydroksypropan-l ,1-difosfonsyre (X) med
1-hydroksyetan-l,1-difosfonsyre (EHDP) (XI) og 1,1-diklormetandifosfonsyre (C12MDP) (XII) ifølge US-patent nr. 3.683.080 med
3-(l-metylimidazol-2-yl ) -1 -hy drok sy propan-1,1-difosfonsyre (XIII) , ifølge EP-A-170228, samt med
3- (N-benzyl -N-metylamino )-1-hydroksypropan-l, 1-dif osf onsyre (XIV) og
3-(N-benzy 1-N-propylamino)-1-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre (XV) , ifølge EP-A-252504,
de i den etterfølgende tabellen angitte hemmeverdiene for knokkelresorpsj on:
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I, og deres salter, spesielt deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter med baser.
Oppfinnelsen vedrører en på i og for seg kjente metoder beroende fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man
a) i en forbindelse med formelen
hvori R0 betyr en rest R2 eller en aminobeskyttelsesgruppe og Xi betyr en funksjonelt modifisert og X2 en fri eller funksjonelt modifisert fosfonogruppe, overfører funksjonelt modifisert fosfono, X^ og eventuelt X2 til den frie fos-fonogruppen, eller
b) omsetter forbindelser med formlene
hvori en av restene og Y2 står for en reaktivt forestret
hydroksygruppe og den andre betyr en gruppe med formel
—N(R0)-H, hvori RQ er en rest R2 eller en amino beskyttelsesgruppe, eller deres salter, med hverandre, eller
c) omsetter en forbindelse med formelen
hvori R0 betyr en rest R2 eller en amino beskyttelsesgruppe og X3 betyr karboksy, karbamyl eller cyano, spesielt karboksy eller cyano, med fosforsyrling og fosfortriklorid, primærproduktet hydrolyseres og i et med utgangspunkt fra forbindelser med formel (V), hvori X3 er cyano eller karbamyl, oppnådd mellomprodukt med formelen
henholdsvis et salt derav, erstattes aminogruppen ved behandling med salpetersyrling, med hydroksy, respektive avspaltes amino beskyttelsesgruppen hvis denne er til stede, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse til en annen forbindelse med formel (I) og/eller en oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.
Som aminobeskyttelsesgruppe RG kommer det f.eks. i betrakt-ning a-aryllaverealkyl, som benzyl eller p-metoksybenzyl, a ,cx ,a-triaryllaverealkyl, som trityl, eller trilaverealkyl-, som trimetylsilyl. a-aryl og a ,a,a-triaryllaverearyl kan lett igjen fjernes hydrogenolytisk, trilaverealkylsilyl og a ,o< ,a-trialkyllaverealkyl, kan lett fjernes hydrolytisk. Den hydrogenolytiske avspaltning av a-aryl-, resp. a,a,a-triaryl, laverealkyl, R0 foregår spesielt ved omsetning med hydrogen, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som en nikkel-, eller edelmetallkatalysator, f.eks. av palladium på kull, fortrinnsvis en laverealkanol under normale trykk- og temperaturbetingelser, f.eks. ved 20°C til 30°C og 0,95 til 1,3 bar.
Funksjonelt modifiserte fosfonogrupper som i henhold til fremgangsmåtevariant a) kan overføres til fosfono foreligger eksempelvis i en esterform, spesielt en diesterform med formel -P(=0)(0R)2 (Ha), hvori OR betyr foretret hydroksy, eksempelvis laverealkoksy, laveralkanoyloksy, laverealkoksy, som C2"C7-alkanoyloksy, C^-C/^-alkoksy, f.eks. acetyl- eller pivaloyloksymetoksy, eller en evt. med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, triflourmetyl og/eller hydroksy substituert fenyloksy eller a-fenyllaverealkoksygruppe eller silyloksy, samt trilaverealkylsilyloksy.
Overføringen av funksjonelt modifiserte til fri fosfonogruppe foregår på vanlig måte som ved hjelp av hydrolyse, eksempelvis i nærvær av en mineralsyre som salt- eller svovelsyre, ved 80° C til 110°C, f.eks. i kokevarme eller ved omsetning med et trilaverealkylhalogensilan, f.eks. med trimetylklorsi-lan eller spesielt trimetyljodsilan eller trimetylbromsilan, fortrinnsvis i metylenklorid, i temperaturområdet på 0°C til 40°C, og etterfølgende "behandling med vann. a-fenyllavere-alkylestere kan videre ved hjelp av hydrogenolyse eksempelvis omsetning med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som med nikkel- eller edelmetallkatalysator, f.eks. av palladium på kull, fortrinnsvis en laverealkanol, under normale trykk- og temperaturforbindelser overføres til forbindelser med formel I.
Utgangsstoffene med formel (II) kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel (Hb)
eller fortrinnsvis anhydridet eller syrekloridet herav, med en tilsvarende fosforsyrlingtriester med formel P(0R)3 (lic), eksempelvis ved 0°C til 60°C, til en forbindelse med formel
(Ild)
og videreomsetter denne med en fosforsyrlingdiester med formel H-P(=0)(0R)2 (He) resp. P(0H)(0R)2 (Hf) i nærvær av et dilaverealkylamin, f.eks. av dietylamin, eller et alkalimetallaverealkanolat, f.eks. natronmetylat, til den tilsvarende forbindelse med formel (Hg) Utgangsstoffer med formel (Hb) kan såvidt de ikke er kjent, eksempelvis fremstilles idet man omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (Uh) hvori R0 betyr en gruppe R2 eller en aminobeskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel (Hi) hvori Y betyr halogen, som brom, eller for fremstilling av (Hb) hvori alk betyr 1,2-laverealkylen, f.eks. etylen, omsetter en forbindelse med formel (Hj)
hvori alk0 betyr laverealk-l-enyl, resp. hydrolyserer den dannede ester til syre, anhydridiserer resp. klorerer denne f.eks. ved hjelp av fosforpentaklorid, og hvis ønsket, avspalter aminobeskyttelsesgruppen hvis den er tilstede.
Ifølge fremgangsmåte b) anvendbare reaktiv estere (III) resp. (IV) har som reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eksempelvis et halogen, som klor-, brom- eller jodatom, eller en sulfonyloksygruppe som alkan, eller evt. substituert benzensulfonyloksy, f.eks. metan-, eller p-toluensulfonyl-oksy.
Omsetningen ved de nevnte reaktive estere foregår eksempelvis i nærvær av en base som et alkalimetall- eller jordalkalime-tallhydroksyd, f.eks. av natriumhydroksyd, eller et kvater-nært ammoniumhydroksyd, f.eks av tetrabutylammoniumhydroksyd, fordelaktig i nærvær av et oppløsnings-, eller fortynnings-middel, f.eks. en laverealkanol, dilaverealkylketon, eller cykloalifatiske etere, f.eks. av isopropanol, metyletylketon, dioksan eller tetrahydrofuran.
Utgangsstoffer med formel (IV) kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel (IVa)
på vanlig måte, eksempelvis i klorbenzen, med fosforsyri ing og fosfortriklorid, resp. med fosforsyre og et overskudd av fosfortribromid, og deretter opparbeides hydrolytisk.
Omsetningen av forbindelser med formel (V) med fosforsyrling og fosfortriklorid ifølge fremgangsmåtevariant c) foregår på vanlig måte, idet fosforsyrekomponentene fortrinnsvis dannes in situ ved reaksjon av overskytende fosfortriklorid med vannholdig fosforsyre, f.eks. med handelsvanlig, 75#-ig til 95#-ig, fortrinnsvis 85#-ig fosforsyre. Omsetningen gjennom-føres fordelaktig ved oppvarmning, f.eks. ved 70 til 120°C, i et egnet oppløsningsmiddel, som tetrakloretan, trikloretan, klorbenzen, klortoluen eller parafinolje, og under hydrolytisk opparbeidelse.
Behandlingen av mellomprodukter med formel (VI) med salpetersyrling foregår på vanlig måte, under frigjøring av den i vandig oppløsning fra et av dens salter f.eks. av natrium-nitrit ved syrebehandling, f.eks. innvirkning av saltsyre, idet det intermediært dannes et tilsvarende ustabilt diazoniumsalt, f.eks. -klorid, som under innføring av hydroksygruppen avspalter nitrogen.
Utgangsstoffene med formel (V) kan såvidt de ikke er kjent, eksempelvis fremstilles idet en tilsvarende forbindelse med formel (Uh) hvori R0 betyr en gruppe R2 eller en aminobeskyttelsesgruppe omsettes med en forbindelse med formel (Ili)
hvori Y betyr halogen, som brom, eller for fremstilling av forbindelser med formel (V) hvori alk betyr 1,2-laverealkylen, f.eks. etylen, omsettes med en forbindelse med formel
(Hf)
hvori alkQ betyr en lavere alk-l-enyl-rest, resp. avspaltes aminobeskyttelsesgruppen, hvis den er tilstede, og hvis ønsket, hydrolyseres resp. det dannede primærprodukt til syre.
Ifølge fremgangsmåten eller etter en annen i og for seg kjent fremgangsmåte dannede forbindelse med formel (I) kan på i og for seg kjent måte overføres til andre forbindelser med formel (I).
Således kan i en dannet forbindelse med formel (I) hvori R2 betyr hydrogen, dette erstattes ved omsetning med laverealka-nal under reduserende betingelser, eksempelvis med formal-dehyd og maursyre, eller i annen rekke med en reaksjonsdyktig ester av en laverealkanol resp. laverealkenol på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetall-laverealkanolat, erstattes med en laverealkyl-, resp. laverealkenylrest R2.
Videre kan i R^ og/eller R2 tilstedeværende ikke-aromatiske dobbeltbindinger på vanlig måte reduseres til enkeltbindinger ved hjelp av hydrogenolyse, eksempelvis omsetning med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som med nikkel- eller edelmetallkatalysator, f.eks. av palladium på kull, fortrinnsvis i en laverealkanol under normale trykk- og temperaturbetingelser.
Videre kan man substituere den resp. de aromatiske sub-stituenter R^ , eksempelvis ved omsetning med et vanlig kjernehalogeneringsmiddel, f.eks. med klor eller brom i nærvær av en Lewis-syre, som jern-III-triklorid innføre halogen.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere, eller som blandinger herav, f.eks. alt etter antall asym-metriske hydrokarboner som rene optiske isomere, som antipoder eller som isomere blandinger, som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.
Dannede diastereomerblandinger av racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene isomerer, diastereomere eller racemater, eksempelvis ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.
Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder spalte i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganis-mer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en ved den racemiske syre saltdannende optiske aktiv base, og adskil-lelse av de på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet, i de diastereomere, hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fordelaktig isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
Dannede frie forbindelser med formel (I) omfattende deres indre salter med formel (I) kan ved partiell eller fullstendig nøytralisering med en av de innledningsvis nevnte baser overføres til basesalter. På analog måte kan man også overføre syreaddisjonssalter til de tilsvarende frie forbindelser av deres indre salter.
Omvendt kan man overføre dannede frie forbindelser med formel (I) ved behandling med en protonsyre til syreaddisjonssalter.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til andre salter med mindre kationdel (partielle salter) eller til de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med surt reagens, som en mineralsyre. Dannede frie forbindelser kan ved behandling med en base, f.eks. alkalilut, omdannes til salter og/eller dannede salter, med mindre kationdel (partielle salter) på samme måte til slike med høyere kationdel, f.eks. fullstendige salter.
Forbindelsene innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller innesluttet etter krystallisasjon anvendt oppløsningsmiddel.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med den frie forbindelse av deres salter også evt. å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor temperaturene er angitt i °C.
Eksempel 1.
(0,1 mol) 3-[N-(3-fenylpropyl)-N-metyl-amino]-propionsyre-hydroklorid oppvarmes med 13,4 ml 85#-ig fosforsyre og 50 ml klorbenzen under omrøring og tilbakeløp ved 100°C. Deretter tildryppes ved 100°C 27 ml fosfortriklorid, idet det finner sted gassutvikling. Reaksjonsblandingen utskiller iløpet av 30 minutter en tykk masse. Man oppvarmer ennu 3 timer ved 100°C og avdekanterer deretter det ovenstående med benzen. Den gjenblivende seige masse oppvarmes med 100 ml 9N klorhydrogensyre i 3 timer under omrøring og tilbakeløp til koking. Man filtrerer varmt under karbontilsetning, og fortynner filtratet med aceton, idet det utskiller seg krystallinsk 3-[N-(3-fenylpropyl)-N-metyl-amino]-1-hydroksypropan-l , 1-difosf onsyre , smp. 219°C under spaltning.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-[N-(3-fenylpropyl)-N-metyl-amino]-propionsyre-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: (0,15 mol) N-(3-fenylpropyl)-N-metyl-amin has i 50 ml dietyleter og blandes under omrøring etter hvert med 15,1 g akrylsyreetylester. Det danner seg under svak temperaturøkning en klar oppløsning. Etter henstand natten over ved vaerelsestemperatur avdestilleres eteren. Den gjenblivende olje er en rå 3-[N-(3-fenylpropyl)-N-metyl-amino]-propion-syreetylester.
Den dannede ester oppvarmes med 600 ml 4N klorhydrogensyre 24 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes fullstendig under nedsatt trykk, og det krystallinske residu utdrives med aceton. Etter frasuging, vasking og tørking av krystallene får man 3-[N-(3-fenylpropyl)-N-metyl-amino]-propionsyre-hydroklorid.
Eksempel 2.
Analogt som beskrevet i eksempel 1 vil man, idet det gåes ut fra resp. over 3-(3-fenylpropylamino)-propionsyre-hydroklorid (smp. 219°C, spaltning),
3-(3-fenylprop-2-ylamino)-propionsyre-hydroklorid (smp. 126-127°C );
3-[N-( 3-fenylpropyl ) -N-e tyl - amino-pr opi onsyre-hydr oki or id , olje; og
3-(4-fenylbutylamino)propionsyre hydroklorid, smp. 135-13VC; få 3 - ( 3-fenylpropylamino ) -1 -hydroksy -propan-1,1-dif osfonsyre , smp. 219°C, spaltning);
3-(3-fenylprop-2-ylamino)-l-hydroksy-propan-l,1-difosfonsyre, smp. 208-210°C, spaltning);
3-[N-(3-fenylpropyl)-N-etyl-amino]-1-hydroksy-propan-1, 1-difosfonsyre, smp. 195-19VC, spaltning); og
3-(4-fenylbutylamino)-l-hydroksy-propan-, 1-difosfonsyre, smp. 191-193°C, spaltning.
Eksempel 3.
9,3 g (26,3 mmol) 3-(3-fenylpropylamino)-l-hydroksy-propan-1,1-dif osf onsyre oppvarmes med 6,1 ml maursyre og 4,2 ml av en 38#-ig formaldehydoppløsning i vann, i 36 timer under tilbakeløp til koking. Reaksjonsoppløsningen inndampes under nedsatt trykk, og residuet fortynnes med aceton. Man får 3-[N-(3-fenylpropyl)-N-metyl-amino]-1-hydroksy-propan-1,1-difosfonsyre i fargeløse krystaller med smp. 219°C under spaltning.
Eksempel 4.
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 oppnår man utgående fra N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N-metylamin via 3-{ N-[3 - ( imidazol-4-yl)propyl]-N-metylamino)-propionsyre-etylester og 3-{N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N-metylamino}-propionsyrehydroklorid, 3-{N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N-metylamino)-l-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre med smeltepunkt 130-136'C (spaltning).
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
16,8 g (0,12 mol) 3-[imidazol-4(5)-yl]propionsyre oppvarmes med 13,1 ml tionylklorid i 2 timer under tilbakeløp til koking. Etter avdestillering av det overskytende tionyl-kloridet blir 3-[imidazol-4(5 )-yl]propionsyreklorid-hydroklorid tilbake som halvfast masse (utbytte 100$). 23,4 g (0,12 mol) 3-[imidazol-4(5)-yl]propionsyreklorid-hydroklorid oppløses i 80 ml dimetylformamid og avkjøles til —10° C. I løpet av 2 timer ledes metylamingass inn i opp-løsningen inntil vektøkningen utgjør 15 g. Etter henstand over natten ved romtemperatur inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk til tørrhet. Resten kromatograferes på 220 g kiselgel med elueringsmidlet kloroform/metanol/kon-sentrert ammoniakk (80:20:1). Fraksjonene som inneholder produktet gir fra tetrahydrofuran fargeløse krystaller av 3-[imidazol-4(5)-yl]propionsyre-(N-metyl)amid, smeltepunkt 168-170°C. En suspensjon av 2,8 g litiumaluminiumhydrid i 2000 ml tetrahydrofuran blandes porsjonsvis under omrøring med 10,9 g (0,0718 mol) 3-[imidazol-4(5)-yl]propionsyre-(N-metyl)amid og oppvarmes deretter i 30 timer under tilbakeløp til koking. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og blandes trinnvis med 3 ml vann, 2,2 ml 10-n natriumhydroksyd-oppløsning og 8,2 ml vann. Det uorganiske bunnfallet frafiltreres og filtratet inndampes under vakuum. Den tilbakeblivende oljen er det råe N-[imidazol-4(5)-yl-propyl]-N-metylaminet.
Eksempel 5:
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 kan man videre utgående fra henholdsvis over 3-[4-(4-metoksyfenyl )butylamino]propionsyrehydroklorid, smeltepunkt 150-152°C; 3 - [3 - ( 4-me tok sy f enyl ) propyl -N-metyl amino] propionsyrehydro-klorid, smeltepunkt 108-110°C; 3-[3-(4-klorfenyl)propyl-N-metylamino]propionsyrehydro-klorid, smeltepunkt 128-130°C; 3-[3-(3-metyl fenyl)propyl-N-metylamino]propionsyrehydro-klorid, smeltepunkt 97-98°C; 3-[3- ( pyrid-2-yl)propyl-N-metylamino]propionsyrehydroklorid, smeltepunkt 157-160°C (spaltning); 3-[N-(2-fenyletyl-N-metylamino]propionsyrehydroklorid, smeltepunkt 144-145°C (spaltning); og 3-[N-(2-fenyletyl)amino]propionsyrehydroklorid, smeltepunkt 150-152°C; oppnå 3 - [ 4 - ( 4-metoksyfenyl )butyl amino] -1-hydroksypropan-l , 1-difosfonsyre, smeltepunkt 160-164°C (spaltning); 3 - [3 - ( 4-metoksyfenyl ) propyl-N-metyl amino] -1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre, smeltepunkt 154-156°C (spaltning); 3 -[3 -(4-klorf enyl)propy1-N-metylamino]-1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre, smeltepunkt 162-166°C (spaltning); 3-[3-(3-metyl f enyl ) propyl-N-metylamino]-1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre, smeltepunkt 193-195°C (spaltning); 3-[3-(pyrid-2-yl ) propyl -N-metylamino] -1-hydroksypropan-l, 1-difosfonsyre, smeltepunkt 142-147°C (spaltning); 3-[N-(2-fenyletyl)-N-metyl amino] -1-hydroksypropan-l , 1-difosfonsyre, smeltepunkt 187-188°C (spaltning); og 3- [N - ( 2-f enyletyl ) amino] -1-hydroksypropan-l, 1-dif osfonsyre, smeltepunkt 205-206°C .
Eksempel 6:
1,83 g (0,005 mol) 3-(4-fenylbutylamino)-l-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre oppløses i 10 ml n-natronlut. Den oppnådde oppløsningen inndampes under redusert trykk og produktet krystalliseres ved tilsats av metanol. Man oppnår dinatrium-3-(4-fenylbutylamino)-1-hydroksypropan-l,1-difosfonat av smeltepunkt 313-316°C (spaltning).
På tilsvarende måte oppnår man dinatrium-3-[N-(3-fenylpropyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l,1-difosfonat av• smeltepunkt 321-325°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer med formelen hvor R^ betyr fenyl som er usubstituert eller substituert med C-^-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy eller halogen, eller betyr imidazolyl eller pyridy1, R2 står for hydrogen eller C1-C4-alkyl, alk' betyr Ci-C^-alkylen, og alk står for C±- C$-alkylen under den forutsetning at R^ er forskjellig fra fenyl når alk' betyr —(CH2)3, R2 betyr metyl og alk betyr —(CH2)2, og salter derav, karakterisert ved at man a) i en forbindelse med formelen hvori R0 betyr en rest R2 eller en aminobeskyttelsesgruppe og X-l betyr en funksjonelt modifisert og X2 en fri eller funksjonelt modifisert fosfonogruppe, overfører funksjonelt modifisert fosfono, X^ og eventuelt X2 til den frie fos-fonogruppen, eller b) omsetter forbindelser med formlene hvori en av restene og Y2 står for en reaktivt forestret hydroksygruppe og den andre betyr en gruppe med formel —N(R0)-H, hvori RG er en rest R2 eller en amino beskyttelsesgruppe, eller deres salter, med hverandre, eller c) omsetter en forbindelse med formelen hvori R0 betyr en rest R2 eller en amino beskyttelsesgruppe og X3 betyr karboksy, karbamyl eller cyano, spesielt karboksy eller cyano, med fosforsyrling og fosfortriklorid, primærproduktet hydrolyseres og i et med utgangspunkt fra forbindelser med formel (V), hvori X3 er cyano eller karbamyl, oppnådd mellomprodukt med formelen henholdsvis et salt derav, erstattes aminogruppen ved behandling med salpetersyrling, med hydroksy, respektive avspaltes amino beskyttelsesgruppen hvis denne er til stede, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse til en annen forbindelse med formel (I) og/eller en oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[3-(pyrid-2-yl )propyl-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO885489A 1987-12-11 1988-12-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer NO176663C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH484787 1987-12-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885489D0 NO885489D0 (no) 1988-12-09
NO885489L NO885489L (no) 1989-06-12
NO176663B true NO176663B (no) 1995-01-30
NO176663C NO176663C (no) 1995-05-10

Family

ID=4283590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885489A NO176663C (no) 1987-12-11 1988-12-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0320455B1 (no)
JP (1) JPH01197495A (no)
KR (1) KR890009956A (no)
AT (1) ATE90353T1 (no)
AU (1) AU609549B2 (no)
CA (1) CA1329609C (no)
DD (1) DD283631A5 (no)
DE (1) DE3881659D1 (no)
DK (1) DK688488A (no)
ES (1) ES2054868T3 (no)
FI (1) FI92704C (no)
HU (1) HU202880B (no)
IE (1) IE62738B1 (no)
IL (1) IL88620A (no)
MX (1) MX14109A (no)
NO (1) NO176663C (no)
NZ (1) NZ227273A (no)
PH (1) PH26416A (no)
PT (1) PT89193B (no)
YU (1) YU221388A (no)
ZA (1) ZA889157B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW198039B (no) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
SG47603A1 (en) * 1992-05-29 1998-04-17 Procter & Gamble Pharma Thio-substitute nitrogen containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
WO1994000130A1 (en) * 1992-06-30 1994-01-06 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids
WO2015095317A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 3M Innovative Properties Company Articles comprising self-assembled layers comprising nanoparticles with a phosphorous surface treatment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU609549B2 (en) 1991-05-02
NO885489L (no) 1989-06-12
IE62738B1 (en) 1995-02-22
IL88620A (en) 1994-11-28
NZ227273A (en) 1991-06-25
FI885710A0 (fi) 1988-12-09
EP0320455A1 (de) 1989-06-14
ATE90353T1 (de) 1993-06-15
FI92704C (fi) 1994-12-27
NO885489D0 (no) 1988-12-09
DD283631A5 (de) 1990-10-17
ES2054868T3 (es) 1994-08-16
PT89193B (pt) 1993-06-30
IE883680L (en) 1989-06-11
CA1329609C (en) 1994-05-17
AU2673888A (en) 1989-06-15
PT89193A (pt) 1989-12-29
NO176663C (no) 1995-05-10
JPH01197495A (ja) 1989-08-09
HUT48899A (en) 1989-07-28
FI92704B (fi) 1994-09-15
KR890009956A (ko) 1989-08-05
ZA889157B (en) 1989-07-26
DE3881659D1 (en) 1993-07-15
YU221388A (en) 1990-06-30
DK688488D0 (da) 1988-12-09
PH26416A (en) 1992-07-15
DK688488A (da) 1989-06-12
IL88620A0 (en) 1989-07-31
MX14109A (es) 1994-02-28
FI885710A (fi) 1989-06-12
HU202880B (en) 1991-04-29
EP0320455B1 (de) 1993-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173446B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive, substituerte alkandifosfonsyrer
KR900004043B1 (ko) 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물
DK168629B1 (da) 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser
DK168630B1 (da) Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf
JP4560548B2 (ja) イバンドロナートの製造法
RU2086556C1 (ru) Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения
NO300546B1 (no) Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene
US5162310A (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
NO176663B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer
HUT64546A (en) Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
NO174152B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer
NO178030B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive metylenbisfosfonsyrederivater
US5110807A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5190930A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
JPH0329078B2 (no)
US5204334A (en) Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders