PT89193B - Processo para a preparacao de acidos aralifatil-aminoalcano-difosfonicos - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS ARALIFATIL-AMINOALCANO -DIFOSFONICOS
-2/ .-
em que representa um radical alifático, substituído por grupos aromáticos, R2 representa hidrogénio ou um radical ali fático monovalente e alk representa um radical alifático biva lente, e dos seus sais.
Estes compostos possuem uma acen tuada aeção reguladora sobre o metabolismo de cálcio e podem ser utilizados no tratamento de estados patológicos atribuí veis a perturbações no referido metabolismo. 0 processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um com posto de fórmula em que Xg representa carboxi e RQ representa um radical R2, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo, seguida de hidró lise do produto reaccional primário.
-30 presente invento refere-se a um processo para a preparação de ácidos araiifatilaminoalcanodifosfónicos de fórmula
PO3H2
Ri-N-alk-Ç-OH ϊί-2 PO3H2 (I), em que R1 representa um radical alifático, substituído por grupos aromáticos, R2 representa hidrogénio ou um radical alifático monovalente e alk representa um radical alifático bivalente, e se refere ainda â preparação dos seus sais, e a processos para a preparação de composições farmacêuticas, contendo os referidos composto de fórmula I.
Radicais alifãticos Rp substituídos por grupos aromáticos, são por ex., radicais alquilo inferior ou alcenilo inferior, substituídos por pelo menos um radical aromático ou heteroaromãtico. Substituintes aromáticos e heteroaromãticos são, por ex., radicais arilo monocíclicos, pentagonais ou hexagonais, ou radicais arilo bicíclicos, constituídos por aneis pentagonais ou hexagonais, ou radicais heteroarilo monociclicos, pentagonais ou hexagonais, ou ainda radicais heteroarilo bicíclicos, constituídos por aneis pentagonais ou hexagonais, radicais heteroarilo esses que contêm como hetero-átomo(s) 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de oxigénio ou de enxofre, 1 átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio, ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, tal como fenilo, ou, em segundo lugar, naftilo ou pirrolilo, tienilo, furilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, ou quinolinilo, em especial fenilo, tienilo, piridilo ou imidazolilo, cada um dos referidos radicais arilo e heteroarilo está insubstituído ou, em especial, está mono- ou poli-substituído, de preferência mono-substituído, alcoxi inferior, alquiltio inferior e/ou por
-4•G'-
halogênio. 0 radical R1 poderá estar substituído por um ou por mais de um dos referidos substituintes Rg, por ex., por um substituinte Rg ou por dois substituintes Rg, idênticos ou diferentes. Estes substituintes poderão estar ligados, de preferência, através de um átomo de carbono,.mas podem também estar ligados por meio de um átomo de azoto adicional, eventualmente presente. Caso R^ contiver mais de um desses substituintes, de preferência, dois desses substituintes estarão unidos ao mesmo átomo de carbono do radical alifático. Radicais preferidos R. são aqueles correspondentes à fórmula
YH-alk'R< (Ia), em que Rg representa um radical aromático R^, R^ representa hidrogénio ou um radical aromático Rg e alk1 significa alcileno inferior, cada um de R^ e Rg tem um dos significados indicados para R e, de preferência a soma dos átomos de carbono de alk1 não ultrapassa 6 átomos de carbono.
Radicais alifáticos monovalentes são, por ex., radicais alquilo inferior ou alcenilo inferior, e radicais alifáticos bivalentes são sobretudo radicais alcileno inferior.
Na presente memória descritiva, radicais e compostos assinalados com o termo ‘inferior1, representam, por ex., radicais e compostos que contêm um número máximo de 7 átomos de carbono, em especial um número máximo de 4 átomos de carbono.
As designações genéricas adoptadas têm, por ex., também os seguintes significados:
Alquilo inferior representa, por ex., C^-C^-alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo e representa também isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, mas poderá também ser um grupo Cg-Cy-alquilo, tal como pentilo, hexilo ou heptilo.
Alcoxi inferior representa, por ex., -C^-alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi, e significa também isobutoxi, sec.-butoxi ou terc.-butoxi.
Alquiltio inferior representa, por ex., -C^-alquiltio, tal como metiltio, etiltio, propiltio ou butiltio, e também significa isobutiltio, sec.-butiltio ou terc.-butiltio.
Halogénio representa, por ex., halogênio com um número atómico até 35, tal como cloro ou flúor e também significa bromo.
Alcenilo inferior representa, por exemplo C^-C^-alcenilo, tal como vinilo, alilo ou buten-2-ilo, mas poderá também ser um grupo C5-C7-alcenilo, tal como pentenilo, hexenilo ou heptenilo.
Alcileno inferior alk representa, por ex., C2-C4-alcileno, em especial C2-C4-alcileno de cadeia linear, tal como & , omega-C2~C/[- aleileno, por ex., etileno,
1,3-propileno ou, em segundo lugar, 1 ,4-butileno.
Alcileno inferior alk' representa, por ex., C2~Cg-alcileno, em especial Cg-Cg-alcileno de cadeia linear, tal como aGomega-Cg-Cg-alcileno, por ex., etileno,
1.3- propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno ou 1,6-hexileno, mas poderá também ser 1,2-propileno, 1,2- ou 1,3-butileno ou
1.4- pentileno.
Sais de compostos de fórmula I são especialmente os seus sais internos e os seus sais com bases, farmacêuticamente aceitáveis, tais como sais de metais não-tóxicos, derivados de metais dos grupos Ia, Ib, Ila e Ilb, por ex., sais de metais alcalinos, em especial os sais de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, em especial sais de cálcio ou de magnésio, sais de cobre, sais de alumínio ou sais de zinco, ou sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas ou bases de amónio quaternário, tais como aminas alifáticas, eventualmente C-hidroxiladas, em especial mono-, di- ou tri-alquilo inferior-aminas, por ex., metil-, etil-, dimetil- ou dietilamina, mono-, di- ou tri-(hidroxi-alquilo inferior)-aminas, tais como etanol-, dietanol- ou trietanol-amina, tris-(hidroximeti1)-amino-metano ou 2-hidroxi-terc.-butilamina, ou N-(hidroxi-a 1qui1 o inferior)-N,N-dialquilo inferior-aminas ou N-(polihidroxi-alqui lo inferior)-N-alquilo inferior-aminas, tais como 2-(dimetilamino)-etanol ou D-glucamina, ou hidróxidos de amónio quaternário alifãticos, por ex., hidróxido de tetrabutilamónio. Estes sais incluem tanto sais completos como sais parciais, isto é, sais com 1,
2, 3 ou 4, de preferência, com 2 equivalentes da base por mole de ácido de fórmulal.
Os compostos de fórmula I e os seus sais possuem valiosas propriedades farmacológicas. Em especial eles exercem uma acentuada acção reguladora sobre o metabolismo do cálcio dos animais de sangue quente. Estes compostos produzem sobretudo em ratazanas uma marcada inibição da reabsorção de tecido ósseo, o que se pode demonstrar, tanto por meio do esquema experimental segundo Acta Endocrinol. 78, 613-24 (1975), com base no aumento, induzido por PTH, nos níveis séricos de cálcio, após uma administração por via s.c., em doses de cerca de 0,01 a cerca de 1,0 mg/kg, e no âmbito do
>·. ·<
modelo experimental com ratazanas TPTX (tireoparatiróidectomizadas), com base na hipercalcemia experimental, induzida por vitamina Dg, após a administração de doses de cerca de 0,001 a cerca de 1,0 mg, s.c. De igual modo, a hipercalcemia tumoral, provocada por tumores de Walker 256, fica inibida à administração p.o. de doses de cerca de 1,0 a cerca de 100 mg/kg. Além disso, no caso da artrite adjuvante, em ratazanas, segundo o esquema experimental divulgado por Newbould, Brit.
J. Pharmacology, 21, 127 (1963) e segundo Kaibara et al., J. Exp. Med. 159, 1388-1396 (1984), os referidos compostos efectuam uma inibição marcada na progressão dos processos crónicos de artrite, quando administrados em doses de cerca de 0,01 a cerca de 1,0 mg/kg. s.c.Assim, estes compostos são extremamente apropriados como compostos activos em medicamentos utilizados no tratamento de doenças associadas com perturbações do . metabolismo do cálcio., por ex., processos inflamatórios nas articulações e processos degenerativos na cartilagem articular, osteoporose, periodontite, hiperparatiróidismo e no caso de depósitos de cálcio nos vasos sanguíneos e nas próteses implan. tadas no corpo. Consegue-se obter um efeito favorável, tanto nas doenças em que se observa um depósito anormal de sais de cálcio, pouco solúveis, como nas doenças caracterizadas pelo quadro clínico da artrite, por ex., doenças de Bechterew, neurite, bursite, periodontite, e tendinite, fibrodísplassia, osteoartrose e arteriosclerose, como nas doenças, em que o principal sintoma é uma degenerescência anormal de tecido corporal duro, tais como hipofosfatasia hereditária, processos degenerativos na cartilagem articular, osteoporose de génese vária, doença de Paget e osteodistrofia fibrosa, e ainda nos processos osteolíticos induzidos por tumores.
presente invento refere-se, por ex., a compostos de fórmula I, e aos seus sais, em que Rp R£ ' e alk têm os significados indicados no início da memória descritiva, com a condição de que, em compostos de fórmula I, em que R^ representa um substituinte mono-substituído por fenilo
R2 representa hidrogénio ou, se contiver 2 ou 3 átomos de carbono na parte alifática, R2 representa um radical alifático contendo um número máximo de 3 átomos de carbono.
presente invento refere-se sobretudo a compostos de fórmula I, aos seus sais, em especial aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em que R1 representa um radical alquilo inferior ou alcenilo inferior, mono- ou di-substituído por um radical arilo monocíclico hexagonal ou por um radical arilo bicíclico, constituído por aneis pentagonais ou hexagonais, ou por um radical heteroarilo monocíclico, pentagonal ou hexagonal ou por um radical heteroarilo bicíclico constituído por aneis pentagonais ou hexagonais, radicais heteroarilo esses que contêm como hetero-átomo(s) 1 ou 2 átomos de azoto, í átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre, 1 átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio,ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, sendo que os referidos radicais arilo e heteroarilo estão insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior e/ou por halogénio, R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcenilo inferior e alk representa aleileno inferior, por ex., àqueles, em que R2 representa hidrogénio ou C1-Cg-alquilo e R^ na parte alifático contêm 2 ou 3 átomos de carbono, se R^ estiver substituído por fenilo insubstituído.
Assim, por ex., o presente invento refere-se a compostos de fórmula I, em que R^ representa um radical alquilo inferior, mono- ou di-substituído por um radical arilo monocíclico hexagonal ou por um radical arilo bicíclico constituído por aneis pentagonais e/ou hexagonais, radicais arilo esses que estão insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior e/ou por halogénio, ou representa um radical alquilo inferior monb-substituído por um radical heteroarilo monocíclico pentagonal ou hexagonal, que contêm como hetero-átomo(s) 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre ou 1 ou 2 átomos de azoto, R2 representa hidrogénio ou um radical alquilo inferior, com a con-9-
dição de que R2 representa hidrogénio se R^ for um radical benzil- ou fenil-C^-Cy-alquilo insubstituído, ou que R2 represente hidrogénio ou alquilo inferior contendo 1 ou 2 átomos de carbono, se R^ representar um radical fenetilo, e alk representa alcileno inferior.
presente invento refere-se em especial a compostos de fórmula I, em que R^ representa um radical de fórmula Ia, em que Rg representa um radical aromático Ra, R^ representa hidorgénio õu um radical aromático Rg e alk1 representa alcileno inferior, RA e Rg, independentemente um do outro, representam um radical arilo monocíclico, pentagonal ou hexagonal, ou um radical bicíclico constituído por aneis pentagonais ou hexagonais, ou um radical heteroarilo monocíclico, pentagonal ou hexagonal, ou um radical heteroarilo bicíclico constituído por aneis pentagonais ou hexagonais, radicais heteroarilo esses que contêm como hetero-âtomo(s) 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre, átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de azoto de 1 átomo de enxofre, sendo que os referidos radicais arilo e heteroarilo estão insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior e/ou por halogênio, R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcenilo inferior, a alk representa alcileno inferior, por ex., àqueles em que alk1 representa C2-C3-alcileno inferior e R2 representa hidrogénio ou C^-Cg-alquilo, se Rg for fenilo insubstituído e R^ representa hidrogénio, e se refere aos seus sais, em especial aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.
Mais especialmente, o presente in-se, por um lado, a compostos de fórmula I, em R^ representa um radical de fórmula Ia, em que a um radical fenilo, tienilo, piridilo, imidazoliilo, que está insubstituído ou mono- ou di-subsC1 -C4-a 1 qui 1 o, tal como metilo, C^C^-alcoxi, tal C1-C^-alquiItio, tal como metiltio, e/ou por haum número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, vento refere especial que Rg represent lo ou naftal tituído por como metoxi, logênio com
R4 representa hidrogénio ou, se Rg for um.radical fenilo, insubstituído ou mono- ou di-substituído por G^-C^-alquilo, tal como metilo, C1-C^-alcoxi, tal como metoxi, C1-C4-a 1qui11io, tal como metiltio, e/ou por halogênio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, R4 representará também um radical fenilo, insubstituído ou mono- ou di-substituído por
-C^-alquilo, tal como metilo, -C^-alcoxi, tal como metoxi, C1-C4-alquiltio, tal como metiltio, e/ou por halogênio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, alk1 representa -Cg-aleileno, tal como etileno, 1,3-propileno ou
1,4-butileno, R2 representa hidrogénio e alk significa C2-C4-alcileno de cadeia linear, tal como etileno ou 1,3-propileno, e aos seus sais, em especial aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.
Por outro lado, o presente invento refere-se a compostos de fórmula I, em que R^ representa um radical de fórmula (Ia), em que Rg representa um radical fenilo, naftilo, tienilo, piridilo ou imidazolilo, insubstituído ou mono- ou di-substituído por C1-C4-a 1qui1g, tal como metilo, C,j-C4-alcoxi, tal como metoxi, -C^-alqui ltio, tal como metiltio, e/ou por halogênio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, R4 representa hidrogénio ou, se Rg for um radical fenilo insubstituído ou mono- ou di-substituído por
-C^-alquilo, tal como metilo, -C^-alcoxi, tal como metoxi, -C^-alquiltio, tal como metiltio, e/ou por halogênio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, R4 também significa um radical fenilo insubstituído ou mono- ou di-substtituído por -G^-alquilo, tal como metilo, -C^-alcoxi, tal como metoxi, C^-G^-alquiltio, tal como metiltio, e/ou por halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, alk' representa C1-C5-aleileno, tal como 1,3-propileno, 1,4-butileno ou 1,5-pentileno, R2 representa -C^-alquilo, tal como metilo, ou C2-C4-alcenilo, tal como alilo, e alk representa C2-C4-alcileno de cadeia linear, tal como etileno ou 1,3 -propileno, com a condição de que alk' represente metileno e R2 representa hidrogénio ou C1-C2-alquilo, se Rg for fenilo insubstituído e R4 for hidrogénio, e se refere aos seus sais, em especial aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.
De preferência, o presente invento refere-se a compostos de fórmula I, em que R^ representa um radical de fórmula Ia, em que Rg representa fenilo insubstituído ou, em segundo lugar, mono- ou di-substituído por C^-C^-alquilo, tal como metilo, -C^-alcoxi, tal como cloro ou flúor, representa hidrogénio, alk1 representa e2-C4-alcileno de cadeia linear, ligada em posição terminal, tal como etileno ou 1,3-propileno, R2 representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo, tal como metilo, e alk representa C2-Cg-alcileno, tal como etileno, por ex., àqueles em que alk1 representa C^-Cg-alcileno e R2 representa hidrogénio ou Cj-Cg-alquilo, se Rg for fenilo insubstituído, e se refere aos seus sais, em especial aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.
Mais preferivelmente, o presente invento refere-se a compostos de fórmula I, em que R^ representa mono- ou di-fenilo-C2-C6-alquilo, insubstituído ou monoou di-substituído na parte fenílica por C^-C^-alquilo, tal como metilo, -C^-alcoxi, tal como metoxi, e/ou por halogênio com um número atómico até 35, tal como cloro, ou representa imidazolil-, tienil- ou piridi1-C2-C-a 1quilo, R2 representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo, tal como metilo e alk representa C2-Cg-alcileno, tal como etileno, com a condição de que R2 representa hidrogénio, se R\| for fenilo-Cg-Cg-alquilo insubstituído, ou R2 representa hidrogénio ou C1-C2-aIquilo, se R^ representar um radical fenetilo insubstituído, e se refere aos seus sais, em especial aos seus sais, farmacêúticamente aceitáveis.
Mais especialmente, o presente invento refere-se a compostos de fórmula I, em que representa um radical de fórmula Ia, onde Rg representa fenilo insubstituído ou, em segundo lugar, mono- ou di-substituído por C^-C4-alquilo, tal como metilo, C^-C^ -alcoxi, tal como metoxi,
e/ou por haiogênio com um número atómico até 35, tal como cloro ou flúor, R4 representa hidrogénio, alk1 representa C2-C4-alcileno de cadeia linear, ligada em posição terminal, tal como etileno ou 1,3-propileno, R2 representa hidrogénio e alk representa C2-Cg-alcileno, tal como etileno, e se refere aos seus sais, em especial aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.
invento refere-se específicamente aos compostos de fórmula I que vêm mencionados nos exemplos práticos, e aos seus sais, em especial aos sais internos e sais com bases, farmacêuticamente aceitáveis.
presente invento refere-se tam bém a um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, e que se baseia em métodos conhecidos per se.
De acordo com este processo, proce_ de-se da seguinte forma:
a) Num composto de fórmula ?,
R1 -N - alk - C - OH. (II)
Ro X2 em que RQ representa um radical R2 ou um grupo amino-protector e X^ representa um grupo fosfono modificado na sua fun ção e X2 significa um grupo fosfono livre ou modificado na sua função, se converte fosfono Xp modificado na sua função, e, caso seja apropriado, X2, num grupo fosfono livre, ou
b) se fazem reagir compostos de fórmulas
Ri - Yi (III) e Y2 - alk Ό3Η2 : - oh Ό3Η2 (IV), em que um dos radicais e Yrepresenta um grupo hidroxiesterificado, reactivo, e 0 outro radical representa um grupo de fórmula -N(RQ)-H, em que RQ representa um radical R2 ou um grupo amino-protector, ou os seus sais, ou
c) se faz reagir um composto de fórmula
- alk - X3 (V), em que RQ representa um radical R2 ou um grupo amino-protector e X3 representa carboxi, carbamoílo ou ciano, em especial carboxi ou ciano, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo, e se procede à hidrólise do produto primário e, num composto intermédio de fórmula
V
ΡΟ3Η2
Ri - N - alk - C - NH2 (VI)
Ro PO3H2 obtido a partir de compostos de fórmula V, em que Xg significa ciano ou carbamoílo, ou num dos seus sais, se substitui 0 grupo amino por hidroxi, mediante tratamento com ácido nitroso e, em cada caso, se remove 0 grupo amino-protector, caso esteja presente, e, caso se desejar, se converte um composto obtido num outro composto de fórmula I e/ou se converte um composto livre obtido num sal ou se converte um sal obtido no composto livre ou num outro sal.
Grupos RQ amino-protectores apropriados são, por ex., -ari lo-alqui lo inferior, tal como benzilo ou p-metoxibenzi lo, ot.oLpl-triarilo-alqui lo inferior, tal como tritilo, ou trialquilo inferior-si 1ilo, tal como trimetilsililo. p(-Arilo- e Λ, «χ,ιΧ-triari lo-alqui lo inferior podem ser prontamente removidos por meio de hidrogenólise, e trialquilo inferior-si 1 i lo e Λ,Λ-triari lo-alqui lo inferior podem ser prontamente removidos por meio de hidrólise. A remoção de íX-arilo- e í<,x,(A-tricosiloalquilo inferior RQ, mediante hidro genólise, realiza-se sobretudo mediante reacção com hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como níquel ou um metal nobre, por ex., paládio-em-carvão, de preferência, num alcanol inferior, à pressão normal e a temperaturas usuais, por ex., entre cerca de 209C e 30-C, e entre cerca de 0,95 bar e 1,3 bar.
Os grupos fosfono modificados na sua função, que se pretendem converter em fosfono livre, de
-15.^========2^ acordo com a variante a) do processo, estão presentes, por ex., na forma de um éster, em especial na forma de um di-êster de fórmula -P(=0)(0R)2, em que OR representa hidroxi eterificado, porex., alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior-alcoxi inferior, tal como C2~Cy-alcanoíloxí-C^-C4-alcoxi, por ex., acetoximetoxi ou pivaloíloximetoxi, ou representa um grupo fenoxi, p<-fenilo-alcoxi inferior ou sililoxi, cada um dos quais está insubstituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogênio, trifluorometilo e/ou por hidroxi, tal como trialquilo inferior-si1iloxi.
A transformação de grupos fosfono, modificados na sua função, em grupo fosfono livres realiza-se de maneira usual, tal como mediante hidrólise, por ex., na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, entre cerca de 809C e cerca de 1102C, por ex. à temperatura de ebulição, ou mediante reacção com um trialquilo inferior-halosilano, por ex., trimetilclorossilano ou, em especial, trimeti1iodossilano ou trimetilbromossilano, de preferência, em cloreto de metileno, numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 09C e cerca de 409C, e com tratamento subsequente com água.
Além disso, ésteres de ok-fenilo-alquilo inferior podem ser transformados em compostos de fórmula I, mediante hidrogenólise por ex., mediante reacção com hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como níquel ou um metal nobre, por ex., paládio-em-carvão, de preferência, num aleanol inferior, â pressão normal e a temperatura habituais.
Os compostos de partida de fórmula II podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula
-16V
R.- N - alk - COOH • i
V (Iib), ou, de preferência, um dos seus anidridos ou cloretos de ácidos com um correspondente tri-êster de ácido fosforoso de fórmula P(OR)3(IIc), por ex., entre cerca de 09C e cerca de 609C, para se formar um composto de fórmula
(Ild), que se faz reagir eom um di-êster de ácido fosforoso de fórmula H-P(=O)(0R)2 ou P(0H)(0R)2 (Ilf), na presença de uma diaj. quilo inferior-amina, por ex., dietilamina, ou na presença de um alcanolato inferior de um metal alcalino, por ex., metanolato de sódio, obtendo-se o correspondente composto de fórmula
Ri
Ro
OR
Ο = P - OR alk - Ç - OH
O = P - OR OR (Hg).
Caso não sejam conhecidos, os compostos de partida de fórmula Ilb podem ser preparados, por
ex., fazendo reagir um correspondente composto de fórmula
-N(R0)-H (Ilh), em que RQ representa um grupo R2 ou um grupo amino-protector, com um composto de fórmula
Y - alk - COOR (Ili), em que Y representa halogênio', tal como bromo, ou, para a preparação de compostos de fórmula Ilb, em que alk significa 1,2-alcileno inferior, por ex., etileno, com um composto de fórmula alkQ - COOR em que alkQ representa alc-l-enilo inferior, hidrolisando o éster obtido, em cada caso, para se formar o ácido, e transformando este no anidrido ou num composto clorado, por ex., pela utilização de pentacloreto de fósforo e, caso se desejar, removendo o grupo amino-protector, caso este esteja presente.
Os ésteres reactivos de fórmula III e IV, que se utilizam de acordo com a variante b) do processo, contêm como grupo hidroxi esterifiçado, reactivo, por ex., um átomo de halogênio, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, tal como um grupo alcano-sulfoniloxi ou um grupo benzeno-sulfoniloxi insubstituído ou substituído, por ex., metanosulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.
A reacção com os referidos ésteres reactivos realiza-se, por ex., na presença de uma base, tal como um hidroxido de um metal alcalino ou um hidróxido de um metal alcalino-terroso, por ex., hidróxido de sódio, ou um hidróxido de amónio quaternário, por ex., hidróxido de tetrabuti1-amónio, com vantagem, na presença de um solvente ou diluente, por ex., um alcanol inferior, um dialquilo inferior-cetona ou um éster cieloalifático, por ex., isopropanol, meti leti lcetona , dioxano ou tetrahidrofurano.
Os compostos de partida de fórmula IV podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula
Y2 - alk -COOH (IVa) de maneira usual, por ex., em clorobenzeno, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo, ou com ácido fosfórico e um excesso de tribrometo de fósforo, com elaboração ulterior, mediante hidrólise.
A reacção de compostos de fórmula V com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo, segundo a variante c) do processo, realiza-se de maneira usual; de preferência, forma-se o ácido fosforoso, in situ, mediante reacção de um excesso de tricloreto de fósforo com ácido fosfórico contendo água, por ex., com ácido fosfórico comercial, a cerca de 75% - cerca de 95%, de preferência, a cerca de 85%. Com vantagem, a reacção realiza-se sob aquecimento, por ex., entre cerca de 709C e cerca de 120sC, num solvente apropriado, tal como tetracloroetano, tricloroetano, clorobenzeno, cloro-tolueno ou óleo de parafina; a correspondente elaboração realiza-se por meio de hidrólise.
tratamento de compostos intermédios de fórmula VI com ácido nitroso realiza-se.de maneira usual; liberta-se este último ácido, em solução aquoso, a par tir de um dos seus sais, por ex., nitrito de sódio, mediante tratamento com ácidos, por ex., pela acção de ácido clorídrico, durante o qual se forma como produto intermédio um corres pondente sal de diazónio instável, por ex., cloreto de diazónio, que, pela introdução de grupo -hidroxi, liberta nitrogénio.
Caso não sejam conhecidos, os com postos de partida de fórmula V podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um correspondente composto de fórmula
RrN(R0)-H (Ilh), em que RQ representa um grupo R2 ou um grupo amino-protector, com um composto de fórmula
Y - alk - COOR (Ui) em que Y representa halogênio, tal como bromo, ou para a preparação de compostos de fórmula V, em que alk representa 1,2-alcileno inferior, por ex., etileno, eom um composto de fórmula alkn - Xn o 3 (Hf), em que alkQ representa um radical alc-l-enilo inferior e, em cada caso, removendo o grupo amino-protector, caso esteja
presente, e, caso se desejar, em cada c.a.so, hidrolisando o produto primário resultante, para se formar o ácido.
Os compostos de fórmula I obtidos pelo processo do invento ou por qualquer outro processo co nhecido per se, podem ser convertidos em outros compostos de fórmula I, da maneira usual.
Assim, por ex., num composto de fórmula I resultante, em que R2 representa hidrogénio pode ser substituído por um radical R2 alquilo inferior ou alcenilo inferior, respectivamente, mediante reacção com um alcanal inferior, em condições redutoras, por ex., com formaldeído e ácido fórmico, ou, emlsegundo lugar, com um éster reactivo de um alcanol inferior ou alcenol inferior, de maneira usual, de preferência na presença de um agente de condensação básico, tal como um alcanolato inferior de um metal alcalino.
Além disso, as ligações duplas não aromáticas, presentes em R^ e/ou R2, podem ser reduzidas a Π gações simples, de forma habitual, mediante hidrogenólise, por ex., mediante reacção com hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como níquel ou um metal no bre, por ex., paládio-em-carvão, de preferência, num alcanol inferior, à pressão normal e a temperaturas habituais.
0(s) substituinte(s) aromático(s) de R.j podem também estar substituídos. Assim, por ex., pode-se introduzir halogênio pela reacção com um agente de halogenação nucleófilo, habitual, por ex., com cloro ou bromo, na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de ferro(III).
Consoante a natureza dos compostos de partida e os processos escolhidos, os novos compostos po dem obter-se sob a forma de um dos possíveis isómeros ou de uma mistura isómera, por ex., de acordo com o número de áto -21mos de carbono assimétricos, eles podem, obter-se sob a forma de isómeros, ôpticamente puros, tais como antípodas, ou sob a forma de misturas isómeras, tais como racematos, misturas diastereoisómeras ou misturas de racematos.
As misturas diastereoisómeras e misturas de racematos podem ser separadas, com base nas diferenças físieo-quimieas entre os componentes individuais, nos isómeros puros, diastereoisómeros ou racematos puros, de ma neira usual, por ex., mediante cromatografia e/ou cristalização fraccionada.
Além disso, os racematos resultantes podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por meio de mê todos conhecidos, por ex., mediante recristalização a partir de um solvente, ôpticamente activo, com o auxílio de microorganismos, ou mediante reacção de um produto final acídico com uma base, ôpticamente activa, que forme sais com o ácido ra cêmico, e mediante separação dos sais obtidos desta maneira, por ex., com base nos diferentes graus de solubilidade, nos diastereoisómeros, a partir dos quais se libertam os antípo das pela aeção de agentes apropriados. Com vantagem, isolarse-á o mais activo dos dois antípodas.
Os compostos livres resultantes, de fórmula I, inclusivê so seus sais internos de fórmula I, podem ser convertidos em sais com bases, mediante neutralização parcial ou completa com uma das bases referidas no inicio desta memória descritiva. Os sais de adição de ácidos podem também ser transformados, de maneira análoga, nos correspon dentes compostos livres ou nos seus sais internos.
Em contrapartida, os compostos livres, resultantes, de fórmula I podem ser transformados em sais de adição de ácidos mediante tratamento com um ácido pr£ tónico.
7'
Os sais resultantes podem ser convertidos, de maneira usual, em outros sais com menor propor ção catiónica (sais parciais), ou nos compostos livres, por ex., mediante tratamento com um reagente acídico, tal como um ãcido mineral.
Os compostos livres resultantes p£ dem ser convertidos, por meio de tratamento com uma base, por ex., uma solução de um hidróxido alcalino, em sais e/ou os sais com uma menor proporção de catiões (sais parciais) podem ser convertidos, da mesma maneira, em sais com uma maior proporção.de catiões, por ex., em sais completos.
Os compostos da estreita/relação existente entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais, entende-se que a menção dos compostos livres ou dos seus sais implica também a existência dos corresponder^ tes sais ou compostos livres, desde que isto seja apropriado e compatível com a finalidade prevista.
presente invento refere-se também àquelas formas de realização do processo, segundo as quais um composto, obtido sob a forma de um composto inter médio, numa qualquer das etapas do processo, ê utilizado- como material de partida e se realizam as etapas restantes, ou se utiliza úm composto de partida sob a forma de um sal e/ou racemato ou antípoda ou, em especial se forma este composto de partida nas condições reaccionais.
De preferência, os compostos de partida utilizados no presente invento são aqueles que dêem origem à formação dos compostos especialmente valiosos, mencionados no inicio ad memória descritiva. 0 presente invento refere-se também aos novos compostos de partida e a processos para a sua preparação.
X*
Os preparados farmacêuticos de acordo com o presente invento, que contêm os compostos de fó_r mula I ou os seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, desti nam-se à administração por via enteral, tal como por via oral ou rectal, e â administração parenteral, e contêm o composto farmacológicamente activo, quer isoladamente, quer em conjunto com um excipiente, farmacêuticamente aceitável.
Os novos preparados farmacêuticos contêm, por ex., entre cerca de 10% e cerca de 80%, de preferência, entre cerca de 20% e cerca de 60% de composto activo. Preparados farmacêuticos de acordo com o presente invento, destinados à administração por via enteral e parenteral, são, por ex., aqueles que existem em formas de dosagem unitária, tais como drageias, comprimidos, cápsulas.ou supositórios e também, sob a forma de ampolas. Preparam-se de maneira usual, por ex., mediante processos habituais de misturação, granulação, drageificação, dissolução ou 1iofi1ização. Assim, por ex., preparados farmacêuticos para administração oral podem obter-se, combinando-se o composto activo com excipientes sólidos, se se desejar, granulando-se uma mistura resultante e transformando-se a mistura ou o granulado, caso se desejar ou se for necessário, após adição de produtos auxiliares apropriados, em comprimidos ou núcleos de grageias.
Excipientes apropriados são sobretudo materiais de enchimento, tais como açúcares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, e preparados celulós^. cos, e também ligantes, tais como pastas de amido, utilizan do-se, por ex., amido de trigo, milho, arroz ou fécula de batata, gelatina, tragacanto, metil-celulose e/ou polivinilpirrolidona e/ou, caso se desejar, desintegrantes, tais como os amidos atrás referidos, e ainda amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ágar-âgar, ácido algínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio. Produtos auxilia res (adjuvantes) são sobretudo agentes fluidificadores e lu brificantes, por ex., sílica, talco, ácido esteárico e/ou poλ\
ietileno glicol.
Os núcleos de grageias podem ser dotados de revestimentos apropriados, que poderão ser resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, soluções sacarinas concentradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de vernizes, em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes, ou, para a obtenção de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de pre parados celulósicos adequados, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropiImetilcelulose. Podem adicionar-se corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos das drageias, por ex., para fins de identificação ou para assinalar diferentes doses do pomposto activo.
Outros preparados farmacêuticos, destinados a uma administração por via oral, são cápsulas de encaixe (1iofi1izadas), constituídas por gelatina, e também cápsulas flexíveis, vedadas, contituídas por gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. Estas cápsulas liofilizadas poderão conter o composto activo sob a' forma de um granulado, por ex., em mistura com cargas, tais como lactose, ligantes, tais como amidos e/ou emolientes, tal como talce, caso se desejar, estabilizantes. Nas cápsulas flexíveis, o composto activo encontra-se de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, aos quais se podem juntar ainda uns estabilidades.
Preparados farmacêuticos, destinados à administração por via rectal, são supositórios que compreendem uma associação do composto activo com um material de base para supositórios. Materiais de base apropriados para supositórios são, por ex., triglicêridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietileno glicóis ou alcanóis superiores. E também possível utilizar cápsulas rectais de
-25' /S ' 's
gelatna, que contêm uma combinação do composto activo com um material de base; materiais de base apropriados são, por ex., triglicêridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos parafínicos.
Para a administração por via parenteral podem empregar-se soluções apropriadas, em especial soluções aquosas de um composto activo sob a forma hidrossolúvel, por ex., sob a forma de um sal hidrossolúvel, ou suspensões de composto activo, tais como correspondentes suspensões injectáveis oleosas, em que se utilizam solventes ou excipientes lipõfilos apropriados, tais como Óleos gordos, por ex., óleo de sésamo, ou ésteres de ãcidos sintéticos, por ex., ole-a to de etilo ou triglicêridos, ou ainda suspensões aquosas injectâveis, que contêm substâncias capazes de aumentar a viscosidade, por ex., carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, caso se desejar, também uns estabi1izantes.
presente invento refere-se também à utilização de compostos de fórmula I e dos seus sais, de preferência, para o tratamento de doenças atribuíveis e perturbações no metabolismo do cálcio, por ex., doenças reumáticas, e, em especial, osteoporoses.
As doses inferiores a 0,01 mg/kg de peso corporal apenas exercem um efeito muito ligeiro sobre a calcificação patológica ou sobre a degenerescência de tecidos duros. Com doses acima de 100 mg/kg do peso corporal, poderão verificar-se efeitos secundários tóxicos, em consequência de uma administração prolongada dos compostos activos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais podem ser administrados por via oral e, sob a forma de uma solução hipertónica, por via s.c., i.m. ou i.v. As doses diárias preferidas situam-se na gama de cerca de 0,1 a 5 mg/kg, no caso de uma administração oral, e situam-se na gama de cerca de 0,1 a 1 mg/kg, no caso de uma aplicação por via s.c. e i.m., e na gama de cerca de 0,01 a 2 mg/kg, por ex., de cerca de 0,013 a 0,67
mg/kg, no caso de uma administração por via intravenosa.
No entanto, a posologia dos compostos é variável e depende das condições específicas, tais como da natureza e gravidade da doença, da duração do tratamento e do composto escolhido. Doses individuais contêm, por ex., entre 0,01 e 10 mg, as formas de dosagem unitária para administração parenteral, tal como por via intravenosa, contêm, por ex., entre 0,01 e 0,1 mg, de preferência entre 0,02 e 0,08 mg, e as formas de dosagem unitária, orais contêm, por ex., entre 0,2 e 2,5 mg, de preferência entre 0,3 e 1,5 mg, por kg de peso corporal.
A posologia individual preferida para uma administração oral varia entre 10 e 100 mg, e para uma administração intravenosa, varia entre 0,5 e 5 mg, podendo ser ministrada atê 4 vezes, ao dia. No caso de uma administração por via oral, as doses mais elevadas são necessárias por causa da reabsorção limitada. Para tratamentos prolongados, a posologia inicialmente mais elevada poderá ser reduzida para doses mais baixas, embora se mantenha ainda o efeito terapêutico desejado.
Os seguintes exemplos irão ilustrar o invento atrás referido; no entanto, não pretendem limitar de modo algum o seu alcance inventivo. As temperaturas vêm indicadas em graus centígrados.
-2.Ί -
EXEMPLQ 1 (0,1 mole) de cloridrato de ácido
3-/TM-(3-fenilpropi 1)-N-metilaminoj-propiônico ê aquecido, atê 1009C, ao refluxo, com 13,4 ml de ácido fosfórico, a 85% e 50 ml de clorobenzeno sob agitação. Em seguida, juntam-se, a 1009C, 27 ml de tricloreto de fósforo, gota a gota, observando-se desprendimento de gás. Durante um período de 30 minutos, separa-se da mistura reaccional uma massa consistente. A mistura ê aquecida até 1009C, durante mais 3 horas e, em seguida, o clorobenzeno que sobrenada, ê removido mediante decantação.
A massa viscosa remenescente ê mantida ao refluxo, com 100 ml de ácido clorídrico 9N, durante 3 horas, sob agitação. A mistura ê filtrada enquanto quente, com adição de carbono, e o filtrado ê diluído com acetona, após o que se separa ácido 3-/N-(3-fenilpropil )-N-metilaminoJ7-1-hidroxi-propan-1,1-difosfónico sob a forma de cristais, com ponto de fusão de 2199 (decomposição).
hidrocloreto de ácido 3-/11-(3-fenilpropil)-N-metiIaminq7-propiónico, utilizado como material de partida, pode ser preparado da seguinte maneira:
(0,15 moles) de N-(3-fenilpropil)-N-metilamina são introduzidas em 50 ml de éter dietílico e 15,1 g de acrilato de etilo são adicionados, gradualmente, sob agitação. Mediante um ligeiro aumento da temperatura forma-se uma solução límpida. Deixada em repouso, durante a noite, à temperatura ambiente, remove-se o éter, por meio de destilação. 0 óleo remanescente ê o éster etílico do ácido 3-/U-(3-fenilpropi1)-N-meti1aminq7-propiónico, em bruto.
éster resultante ê mantido ao refluxo, com 600 ml de ácido clorídrico 4N, durante 24 horas. Em seguida, a mistura ê concentrada exaustivamente, por evaporação, à pressão reduzida, e o resíduo cristalino é tritura-28-
rado com acetona. Depois da filtração dos cristais, com sucção, após lavagem e secagem, obtêm-se hidrocloreto de ácido 3-ZN-(3-fenilpropi 1 )-N-meti lam inoj-propi ónico.
EXEMPLO 2
Procedendo de maneira anãloga â referida no exemplo 1, podem obter-se, ácido 3-(3-fenilpropilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, com ponto de fusão de 2192C (decomposição), ácido 3-(3-fenilprop-2-ilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfônico, com ponto de fusão de 208-2109C (decomposição), ácido 3-ZN-(3-fenilpropil)-N-etilamino7-1-hidroxi-propano-1,1difosfónico, com ponto de fusão de 195-1970 (decomposição), ácido 3-(4-feniibutilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, com ponto de fusão de 191-1930 (decomposição) e.
ácido 3- [3 -(pirid -3-i1)-propilaminoJ-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, partindo de ou utilizando no respectivo processo de preparação:
hidrocloreto de ácido 3-(3-fenilpropilamino)-propiônico (P.F.
= 219s, decomposição), hidrocloreto de ácido 3-(3-fenilprop-2-ilamino)-propiónico (P.F. = 126-127SC), hidrocloreto de ácido 3-fN-(3-fenilpropil)-N-etilamino7-propiónico, óleo.
hidrocloreto de ácido 3-(4-fenilbutilamino)-propiónico, P.F.
= 135-1372, e
-29·: Vi:
hidrocloreto de ácido 3-£3-(pirid-3-i1)-propilamino7-propiónico, respectivamente.
EXEMPLO 3
9,3 g (26,3 mmoles) de ácido 3-(3fenilpropilamino)-1-hidroxiprõpano-1,1-difosfónico são mantidos ao refluxo, durante 36 horas, com 6,1 ml de ácido fórmico e 4,2 ml de uma solução, a 38%, de formaldeido, em água. A so lução reaecional ê concentrada, por evaporação, sob pressão reduzida, e o residuo é diluído com acetona, obtendo-se ácido 3-fN-(3-fenilpropi1)-N-metilamino7-1-hidroxipropano-1,1-difos fónico sob a forma de cristais incolores com ponto de fusão de 219e (decomposição).
EXEMPLO 4
Procedendo da maneira análoga â referida no exemplo 1, obtêm-se ácido 3-Z4,4-di-(j3-fluorofesi ni 1)-butilamino7-1-hidroxipropano-i,1-difosfónico, com ponto de fusão de 220-2229 (decomposição), partindo de éster etílico de ácido 3-/4,4-di-(p-fluorofenil)-butilaminq7-propiónico por via do hidrocloreto do ácido 3-/4,4-01-(p-fluorofenil)buti laminoj-propiónico com ponto de fusão de 165-1669C.
material de partida pode ser preparado, por ex., de saguinte forma:
26,1 g (0,1 mole) de 4,4-di-(p-fluorofenil)-butilamina e 18,1 g de éster etílico de ácido 3-bromopropiónico são mantidos ao refluxo, com 21,0 g de carbonato de potássio, em 200 ml de 2-butanona, durante 24 horas, sob agitação. A mistura reaccional ê filtrada e o filtrado ê concentrado, por evaporação, sob pressão reduzida, obtendo-se o éster etílico do ácido 3-/4,4di-(p-fluorofeni1)-butilaminoj-propiónico sob a forma de um óleo.
Procedendo de maneira análoga, e partindo de éster etílico de ácido 4-bromobutírico e de N-(2-fenetil)-N-metilamina, por via de éster etílico de ácido 4-/N-(2-feneti1)-N-metilaminoj^butírico e de hidrocloreto de ácido 4-/N-(2-feneti 1)-N-metilaminoj-butírico, obtêm-se o ácido 4-/N-(2-feneti1)-N-metilamino/-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico.
EXEMPLO 5
Procedendo da maneira análoga â referida no.exemplo 1, obtêm-se ácido 3-(N-/3-imidazol-4-i1)-propi 17-N-metilaminoj-1-hidroxipropan-1, 1-difosfónico, partindo de N-/3-(imidazol-4-i1)-propi17-N-metilamina por via de éster etílico de ácido 3-jN-/3-(imidazol-4-il)-propilJ-N-metilamino^-propiónieo e de hidrocloreto de ácido 3-^Ν-/3-(imidazol -4- i 1 ) -propi \J-N-meti laminoj-propiónico.
material de partida pode ser preparado, por ex., da seguinte maneira:
16,8 g (0,12 moles) de ácido 3-/imidazol-4(5)-il7-propiónico são mantidos ao refluxo, com 13,1 ml de cloreto de tionilo,
durante 2 horas. Depois da remoção do excesso de cloreto de tionilo, por destilação, obtêm-se o hidrocloreto de cloreto de ácido 3-/“imidazol-4(5)-il7-propiónico sob a forma de uma massa semi-sólida (rendimento de 100%).
23,4 g (0,12 moles) de hidrocloreto de cloreto de ácido 3-Z'imidazol-4(5)-i ljpropiônico são dissolvidos em 80 ml de dimetilformamida, e a solução ê arrefecida até -10eC. Faz-se passar meti lamina gasosa pela solução, durante 2 horas, até se verificar um aumento de peso de 15 g. Deixada em repouso, durante a noite, à temperatura ambiente, a mistura reaccional ê concentrada, até à secagem, por evaporação, sob pressão reduzida. 0 resíduo ê cromatografado sobre 220 g de sílica-gel, com o sistema eluente de clorofórmio/metanol/amónia concentra da (80^20:1). As fracções contendo o produto dão origem ã for mação de cristais incolores (N-meti 1)-amida de ácido 3-/imidazol-4(5)-il_7propiónico com ponto de fusão de 168-170QC (a partir de tetrahidrofurano). Juntam-se em porções, 10,9 g (0,0718 moles) de (N-meti1)-amida de ãcido 3-/'imidazol-4(5)-ilj-propiónico, sob agitação, a uma suspensão de 2,8 g de hi dreto de 1ítio-alumínio, em 200 ml de tetrahidrofurano, e a mistura reaccional ê seguidamente mantida ao refluxo, durante 30 horas. Em seguida, a mistura reaccional ê arrefecida até 0s, após o que se juntam, sucessivamente, gota a gota, 2,2 ml de uma solução 10N de hidróxido de sódio e 8,2 ml de água. 0 precipitado inorgânico ê separado,' por filtração, e o filtrado ê concentrado por evaporação, num vácuo. 0 óleo remanescen te ê N-[-imidazo 1-4(5)-i1-propi17-N-meti1amina em bruto.
<r.
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EXEMPLO 6
Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1, podem preparar-se ácido 3-/4-(4-metoxifeni1)-butilamino7-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico com ponto de fusão de 160-164- (decomposição);
ácido 3-/3-(4-metoxifeni1)-propi1-N-metilaminq7-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico com ponto de fusão de 154-1569 (decomposição) ;
ácido 3-/3-(4-clorofeni1)-propi1-N-meti1amino7-1-hidroxi-propano-1,1-difosfónico, com ponto de fusão de 162-1669 (decomposição) ;
ácido 3-/3-(3-metilfeni1)-propi1-N-metilaminoj-1-hidroxi-propano-1,1-difosfónico com ponto de fusão de 183-1959 (decomposição);
ácido 3-/3-(imidazol-4(5)-il)-propi1-N-metilamino7-1-hidroxipropano-1 , 1 -difosfónico, com ponto de fusão de 130-136^ (decomposição);
ácido 3-/3-(pirid-2-il)-propi1-N-metilaminoJ-1-hidroxipropano-1 , 1-difosfónico, com ponto de fusão de 142-1479 (decomposição);
ácido 3-/N-(2-feneti 1) - N-met i lam ino7-1 - hid.roxipropano-1, 1-difosfónico, com ponto de fusão de 187-1882 (decomposição); e ácido 3-/N-(2-feneti 1 )-aminoJ7-1 -hidroxipropano-1,1-difosfónico, com ponto de fusão de 205-2069 (decomposição), partindo do restante ou utilizando no respectivo processo de preparação:
hidrocloreto de ácido 3-/4-(4-metoxifeni1)-butilamino7-propiónico, com ponto de fusão de 150-1529;
hidrocloreto de ácido 3-/3-(4-metoxifeni1)-propi1-N-metilamino7-propiónico, com ponto de fusão de 108-1109;' hidrocloreto de ácido 3-/3-(4-clorofeni1)-propi1-N-metilaminq7-propiónico, com ponto de fusão de 128-1309;
-33\\
hidrocloreto de ácido 3-/3-(3-metilfenil)rPropil-N-metilamino/-propiónico, com ponto de fusão de 97-989;
dihidrocloreto de ácido 3-/3-(imidazol-4(5)-propi1-N-metilamino_7-propiônico;
dihidrocloreto de ácido 3-/*3-(pirid-2-il)-propi 1-N-met i laminojpropiónico, com ponto de fusão de 157-160- (decomposição);
hidrocloreto de ácido 3-/N-(2-fenetil )-N-metilamino_7-propiónico com ponto de fusão de 144-1459 (decomposição, e hidrocloreto de ácido 3-/N-(2-fenetil)-amino7-propiónico, com ponto de fusão de 150-1529 (decomposição).
EXEMPLO 7
Podem preparar-se da seguinte maneira comprimidos, cada um dos quais contêm 75 mg de substância activa, por ex., ácido 3-/N-(3-feni Ipropi 1)-N-met i laminoj-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais, por ex., o sal dissódico:
Composição (para 1000 comprimidos)
substância activa 75,0
lactose 268,5
amido de milho 22,5
polietileno glicol 6000 5,0
talco 15,0
estearato de magnésio 4,0
-34água desmineralizada
s*
q. s.
Preparação
Em primeiro lugar, os componentes sólidos são comprimidos através de um crivo com malhas de 0,6 mm de largura. Em seguida, misturam-se, de forma homogénea, o composto activo, a lactose, o talco, estearato de magnésio e metade do amido. Suspende-se a outra metade do amido em 65 ml de água, e esta suspensão ê adicionada a uma solução fervente do polietileno glicol, em 260 ml de água. Junta-se a pasta obtida às substâncias pulverulentas e a massa resultante ê misturada e granulada, se necessário, com adição de água. Seca-se o granulado durante a noite, a 35eC, faz-se passar através de uma peneira com malhas de 1,2 mm de largura e transforma-se em comprimidos de cerca de 10 mm de diâmetro, que são concavos em ambas as faces e apresentam uma ranhura de fraccionamento na face superior.
EXEMPLO 8
Podem preparar-se da seguinte ma neira comprimidos, cada um dos quais contêm 10 mg de substância activa, por ex., ácido 3-/N-(3-fenilpropi1)-N-metilamino/ -1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais, por ex., o sal dissódico:
Composição (para 1000 comprimidos) substância activa 10,0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietileno glicol 6000 5,0 g talco 25,0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.s.
Preparação
Em primeiro lugar, os compostos sólidos são comprimidos através de um crivo com malhas de 0,6 mm de diâmetro. Em seguida, misturam-se, de forma homogénea, o composto activo, a lactose, o talco, estearato de magnésio e metade do amido. Suspende-se a outra metade do amido em 65 ml de água e a suspensão obtida ê adicionada a uma solução fervente do polietileno glicol, em 260 ml de água. A pasta resultante ê adicionada às substâncias pulverulentas e a massa obtida ê misturada e granulada, se necessário com adição de água. Seca-se o granulado durante a noite, a 35ÔC, e faz-se passar através de um crivo com malhas de 1,2 mm de largura, e transforma-se o material resultante em comprimidos de cerca de 10 mm de diâmetro, que são côncavos em ambas as faces e apresentam uma ranhura de fraccionamento na face superior.
EXEMPLO 9
Podem preparar-se do seguinte modo cápsulas gelatinosas, 1iofi 1 izadas, cada uma das quais contêm 100 mg de substância activa, por ex., ácido 3-/ll-(3-fenilpropi 1)-N-metilamino7-1-hidroxiprdpano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais, por ex., o sal dissódico:
Composição (para 1000 cápsulas)
substância activa 350,0
celulose microcristalina 30,0
lauri1-sulfato sódico 2,0
estearato de magnésio 8,0
Junta-se o lauri1-sulfato de sódio â substância activa (1iofi1izada), através de um crivo com malhas de 0,2 mm de largura, e os dois componentes são misturados íntimamente, durante 10 minutos. Em seguida,, a celulose microcristalina ê adicionada, através de um crivo com malhas de 0,9 mm de largura, e a mistura ê de novo misturada íntimamente, durante 10 minutos. Por último o estearato de magnésio atrvês de um crivo com malhas de 0,8 mm de diâmetro e, depois de misturar durante mais 3 minutos, a mistura obtida ê introduzida em cápsulas de gelatina liofilizada (tamanho 0, oblongas), em porções individuais de 390 mg.
f · ΐ
EXEMPLO Í.Q
Pode preparar-se uma solução injectável ou para perfusão, a 0,2%, por ex., da seguinte maneira:
substancia activa, por ex., ácido 3-fN-(3-fenilpropil)-N-metilamino_7-1-hidroxipropano-1,1-difosfônico ou um dos seus sais, por ex., o sal dissódico 5,0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão de fosfato (pH = 7,4) 300,0 g água desmineralizada para perfazer 2500,0 ml
Dissolve-se o composto activo em 1000 ml de água e filtra-se através de um micro-filtro. Junta-se a solução-tampão e, em seguida, adiciona-se água, para aumentar o volume para 2500 ml. Para obtenção de formas de dosagem unitária, introduzem-se porções de 1,0 ou de 2,5 ml em ampolas de vidro (contendo 2,0 ou 5,0 mg de composto activo, respectivamente).
EXEMPLO 11
1,83 g de ácido 3-(4-feni1butilamino )-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico são dissolvidos em 10 ml de uma solução 1N de hidróxido de sódio. A solução resultante ê concentrada, por evaporação, sob pressão reduzida. 0 produto obtido ê precipitado pela adição de metanol, após o que cristaliza e ê isolado mediante filtração, com sucção.
cx
V
Obtém-se, desta forma, 3-(4-fenilbutilamino)-1-hidroxipropano -1,1-difosfonato dissódico com ponto de fusão de 313-3169 (de composição).
Procedendo de maneira análoga, obtém-se 3-/“N- (3-fen i lpropi 1 )-N-meti lamino7-1 -hidroxi -propano -1,1-difosfônato dissódico com ponto de fusão de 321-325SC.

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇOES:
    1â. - Processo para a preparação de ácidos alqui1amino-alcano-difosfónicos, substituídos por redicais aromáticos, de fórmula
    PO3H2
    Ri-N-alk-Ç-OH (I),
    Κ2 PO3H2 em que R^ representa um radical alifático, substituído por grupos aromáticos, R2 representa hidrogénio ou um radical alifático monovalente e alk significa um radical alifático bivalente, e dos seus sais, caracterizado por
    a) num composto de fórmula
    Ri (II), em que RQ representa um radical R2 ou um grupo amino-protector e X1 representa um grupo fosfono modificado na sua função e
    X2 representa um grupo fosfono livre ou modificado na sua função, se converter o fosfono Xp modificado na sua função, e eventualmente, o fosfono X2, no grupo fosfono livre, ou
    b) se fazerem reagir compostos correspondentes às fórmulas
    ÍO3H2
    - oh (iv), o3h2 ou os seus sais, em que um dos radicais e Y2 representa um grupo hidroxi esterifiçado, reactivo, e 0 outro radical .significa um grupo de fórmula -N(R )-H, onde RQ representa um radical R2 ou um grupo amino-protector, ou
    c) se fazer reagir um composto de fórmula Rl-^-alk-Xj em que RQ representa um radical R2 ou um grupo amino-protector e Xg representa carboxi, carbamoilo ou ciano, em especial carboxi ou ciano, com ácido fosforoso ou tricloreto de fórforo, se hidrolisar 0 produto primário e, num composto intermediário de fórmula
    ΡΟ3Η2
    Ri - Ν - alk - Ç - NHZ (Vi)
    Ro PO3H2 ou num dos seus sais, obtido a partir de compostos de fórmula V, em que Xg significa ciano ou carbamoilo, se substituir por hidroxi 0 grupo amino, mediante tratamento com ãcido nitroso, e, se for caso disso, se remover 0 respectivo grupo amino-protector, e, caso se desejar, se converter um composto obtido num outro composto de fórmula I, e/ou se converter num sal um composto livre obtido ou se converter um sal resultante no composto livre ou num outro sal.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I ou os seus sais, em que R^ representa um radical ali fático mono-substituído por fenilo, Rg representa hidrogénio ou, se R.| contiver 2 ou 3 ãtomos de carbono na parte alifãtica, Rg representa um radical alifático contendo um número máximo de 3 átomos de carbono.
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I ou os seus sais, em que R^ representa alquilo inferior ou alcenilo inferior, mono- ou di-substituído por um radical arilo mono-cícl ico 'ou por um radical arilo bicíclico constituído por aneis pentagonais ou hexagonais ou por um ra-42-
    -«
    V?
    dical heteroarilo monocíclico pentagonal'ótrhexagonal ou por um radical heteroarilo bicíclico constituído por aneis pentagonais ou hexagonais, radicais heteroarilo esse que contêm como hetero-ãtomo(s) 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre, 1 átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio, ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, sendo que os radicais arilo e heteroarilo estão insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior e/ou por halogênio, R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcenilo inferior e alk representa alcileno inferior
  4. 4^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I ou os seus sais, em que R^ representa um radicai alquilo inferior mono-substituído ou di-subst;.tuído por um radical arilo mono-cíclico hexagonal, ou um radical arilo bicíclico constituído por aneis pentagonais e/ou hexagonais, insubs tituidos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior e/ou halogênio, ou mono-substituido por um radical heteroarilo mono-cíclico, pentagonal ou hexagonal,que apresenta como heteroâtomo(s) 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre ou 1 ou 2 átomos de azoto, R2 representa hidrogé nio ou um radical alquilo inferior e alk representa alcileno inferior, com a condição de que R2 represente hidrogénio, se R^ representar um radical benzil- ou fenil-Cg-Cy-alquilo insubstituido, ou que R2 represente hidrogénio ou alquilo in ferior com 1 ou 2 átomos de carbono, se R^ representar um radical feniletilo. 5
  5. 53. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, ou os seus sais, em especial sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R^ representa um ra dical de fórmula
    -?
    X' X \m-alk'Ru (Ia) em que Rg representa um radical aromático R^, R^ representa hidrogénio ou um radical aromático Rg e alk1 representa alcileno inferior, sendo que R^ e Rg representam um radical arilo monocíclico, pentagonal ou hexagonal, ou um radical arilo bicíclico, constituído por aneis pentagonais ou hexagonais, ou um radical heteroarilo monocíclico, pentagonal ou hexagonal, ou um radical heteroarilo bicíclico constituído por aneis pen_ tagonais ou hexagonais, radicais esses que contêm como hete ro-átomo(s) 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre, 1 átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, e que estão insubstituidos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, a^ quiltio inferior e/ou por hidrogénio, R^ representa hidrogê nio, alquilo inferior ou alcenilo inferior e alk significa a}_ cileno inferior.
  6. 6§. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I ou os seus sais, em que R^ representa um radical de fórmula
    JCH-alk’RÍ (Ia) em que Rg representa um radical fenilo, tieniío, piridilo, inn dazolilo ou naftilo, que está insubstituido ou mono- ou disubstituido por C^-C^-alquilo, -C^-alcoxi, -C^-alqui ltio e/ou por halogénio com um número atómico até 35, R4 representa hidrogénio ou, se Rg for um radical fenilo insubstituido ou mono- ou di-substituido por C1-C^-alquilo, C1-C^-alcoxi,
    C1-C4-alquiltio e/ou por halogénio com um numero atómico até 35, R4 poderá igualmente ser um radical fenilo insubstituido ou mono- ou di-substituido por C-C4-a 1qui1 o, C1-C4-alcoxi,
    -C4~alquiltio e/ou por halogénio com um numero atómico até 35, alk1 representa C^-C4-alcileno, R£ representa hidrogénio e alk representa C2-C4-alcileno de cadeia linear.
  7. 7-. - Processo de acordo com a rej. vindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, ou os seus sais, em que R^ representa um radical de fórmula /CH' em que Rg representa um radical fenilo, tienilo, piridilo, imidazolilo ou naftilo insubstituido ou mono- ou di-substituj_ do por C-G4-a 1qui1 o, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alquiltio e/ou halo gênio com um número atómico até 35, R4 representa hidrogénio ou, caso Rg representar um radical fenilo insubstituido ou mono- ou di-substituido por C1-C4~a 1qui1 o, -C4-alcoxi,
    C.,-C4-alqui lt io e/ou halogénio com um número atómico até 35, também significa um radical fenilo insubstituido ou mono- ou di-substituido por -C4~alquilo, C^-C4~alquiltio e/ou halogênio com um número atómico atê 35, alk1 representa C^-Cg-alcileno linear, R2 representa -c4-alqui lo ou C2-C/].-alceni lo e alk representa Cg-C^-alcileno linear, com á condição de que alk1 represente metileno e Rg represente -C2-alquilo, se R3 representar fenilo insubstituido e R4 representar hidrogénio.
  8. 8®. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, earacterizado por se prepararem compostos de fórmula I, ou os seus sais, em que R^ representa um radical de fórmula /H-alk'- <Ia)> em que Rg representa fenilo insubstituido ou fenilo mono- ou di-substituído por -C^-alquilo, -C^-alcoxi e/ou halogênio, com um número atómico até 35, R^ representa hidrogénio, alk1 representa Cg-C^-alcileno linear, ligado em posição terminal, R2 representa hidrogénio ou -C^-alquilo e alk representa C2-Cg-alcileno.
  9. 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por se prepararem compostos de fórmula I e os seus sais, em que R1 representa mono- ou di-fenil-Cg-Cg-alquilo, insubstituido ou mono- ou di-substituído na parte fenílica por -C^-alquilo, C^-C^-alcoxi e/ou por halogênio com um número atómico até 35, ou representa imidazolil-, tienil- ou piridi1-Cg-Cg-alquilo, Rg representa hidrogénio ou C1-C4-alquilo e alk representa Cg-Cg-alcileno, com a condição de que Rg representa hidrogénio, se R^ representar fenil-Cg-Cg-alquilo insubstituido, ou R2 represente hidrogê'Λ nio ou C1-C2-alquilo, se R1 representar.um radical fenetilo insubstituído.
  10. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, ou os seus sais, em que R^ representa um radical de fórmula
    CH-alk*- (Ia)
    Ru em, que Rg representa fenilo insubstituído ou mono- ou di-subs tituído por C1-C^-alquilo, C^C^-alcoxi e/ou halogênio com um número atómico até 35, R4 representa hidrogénio, alk1 representa C2-C4-alcileno linear, ligado em posição terminal, R2 representa hidrogénio e alk representa C2-Cg-alcileno.
  11. 11ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/N-(3-fenilpropi1)-N-meti lam inoJ-1 - hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  12. 12â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-(3-fenilpropilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
    .t *t
    -4713â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/N-(3-fenilpropi1)-N-etilamino/-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  13. 14â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/3-(pirid-3-il)-propilamino/-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  14. 15â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/4,4-di-(p-fluorofeni1)butilamino/-1-hidroxipropano-1,1-difosfônico ou um dos seus sais.
  15. 16â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-^N-/3-imidazol-4-il)propil/-N-metil-amino^-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  16. 17â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-(4-fenilbutilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  17. 18â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/4-(4-metoxifeni1)butilamino/-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  18. 19â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/3-(4-metoxifeni1)propi1-N-metilaminoj-l-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
    # *» s.
  19. 20â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-/3-(4-clorofeni1)propi1-N-metilaminoJ-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  20. 21â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/3-(3-metilfeni1)propi1-N-metilamino/-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  21. 22â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/3-(imidazol-4(5)-i1)-propi1-N-metilamino/-1-hidroxipropano-1,1 difosfónico ou um dos seus sais.
  22. 235. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/3-(pirid-2-il)propi1-N-meti1aminoj-1-h idroxipropano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  23. 24â. - Process de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/N-(2-fenetil)amino7-1-hidroxi-propano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
    ζ «.« •'ί
    -4925â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 4-/N-(2-feneti1)aminq7-1-hidroxi-butano-1,1-difosfónico ou um dos seus sais.
  24. 265. - Processo para a obtenção de preparados farmacêuticos, caracterizado por 10 a 80%, em peso, de um composto obtido segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 25, serem combinados com um ou vários excipientes farmacêuticos usuais.
  25. 275. - Método para a utilização de um composto obtido segundo uma qualquer das reivindicações 1 a 25, sob a forma livre ou na forma de um sal, farmacêuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por se administrar uma dose diária de 10 a 400 mg do composto activo.
  26. 28â. - Método para a utilização de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o referido medicamento ser empregado no tratamento de distúrbios do metabolismo de cálcio e de doenças com eles relacionados.
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