PT86165B - Processo para a preparacao de acidos azacicloalquil-alcano-difosfonicos aromaticamente substituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de acidos azacicloalquil-alcano-difosfonicos aromaticamente substituidos Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS AZACICLOALQUIL-ALCANO-DIFOSFÓNICOS AROMATICAMENTE SUBSTITUÍDOS ί
-2em que R representa um radical azacicloalifatilo aromaticamente substituído que está ligado ao grupo alk por intermédio de um átomo de azoto e que, facultativamente, contém um átomo de azoto adicional e alk representa um radical alifático divalente, e dos seus sais. Estes compostos podem ser usados no tratamento de doenças que podem ser atribuídas a perturbações no metabolismo do cálcio. 0 processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula
R - alk - X3 (IV) em que representa carboxi, carbamoilo ou ciano, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo e, num produto intermédio de fórmula alk
C (V)
obtido partindo de compostos da fórmula IV em que representa ciano ou carbamoilo por processamento mediante hidrólise, ou num seu sal se substituir o grupo amino por hidroxi mediante tratamento com ácido nitroso.
τ
Ο invento diz respeito a um processo para a preparação de ácidos azacicloalquilalcanodifosfónicos aromaticamente substituídos da fórmula °3H2
R - alk - C - OH (I) °3H2 em que R representa um radical azacicloalifatilo aromaticamente substituído que está ligado ao grupo alk por intermédio de um átomo de azoto e que contém, facultativamente, um átomo de azoto adicional, e alk representa um radical alifático divalente, e dos seus sais.
São substituintes aromáticos R' de radicais mono- ou di-azacicloalifatilo R , por exemplo, radicais arilo monocíclicos com 5 ou 6 membros, ou radicais arilo bicíclicos compostos por aneis com 5 ou 6 membros, ou radicais heteroarilo monocíclicos com 5 ou 6 membros, ou radicais heteroarilo bicíclicos compostos por aneis com 5 ou 6 membros, radicais heteroarilo esses que contêm como heteroátomo (s) 1 ou 2 átomos de N, 1 átomo de 0 ou de S, 1 átomo de N e 1 átomo de 0, ou 1 átomo de N e 1 átomo de S, tal como fenilo ou, em segundo lugar naftilo, ou, em terceiro lugar, piridilo, tienilo, ou em segundo lugar, pirimidinilo, quinolinilo, furilo ou pirrilo, estando cada um dos radicais arilo e heteroarilo não substituído ou, especialmente, mono- ou poli-substituído, de preferência mono- ou, em segundo lugar, di-substituído, com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou com halogénio. Os substituintes aromáticos R' referidos de radicais mono- ou di-azacicloalifatilo R'1 estão ligados a R'1 de preferência por intermédio de um átomo de C mas podem também estar ligados ao átomo de N adicional que pode, facultativamente, estar
-4presente.
Radicais mono- ou di-azacicloalifatilo R estão ligados ao radical alk por intermédio de um átomo de azoto (átomo de N) e podem estar substituídos, por exemplo, com alquilo inferior, e/ou, como for o caso, possuir uma ponte, por exemplo com alquileno inferior.
Como radicais R podem referir-se, em especial, radicais mono- ou di-azacicloalquilo ou azacicloalquenilo monocíclicos com 4 a 8 membros, em especial com 5 a 8 membros, que estão substituídos com o grupo R' e,facultativamente, adicionalmente com alquilo inferior, ou possuir uma ponte, por exemplo uma ponte com alquileno inferior, isto é, radicais mono- ou di-azacicloalquilo ou azacicloalquelino bicíclicos com 4 a 8 membros, em especial com 5 a 8 membros, que estão substituídos com o grupo R' e, facultativamente, adicionalmente, com alquilo inferior, tal como radicais pirrolidino, piperidino, 3,5-metilenopiperidino, i.e. 3-aza-biciclo [3.1 1,5 . 1 hept-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridino, piperazino, hexahidroazepino, 3-aza-biciclo ^3.2.0 hept-3-ilo e octahidroazocino. São radicais R, por exemplo, 3-fe nil- ou 3-(p-clorofenil)-pirrolidino, 4-fenil-, 4-(p-metoxifenil)-, 4-(p-metilfenil) -, 4-(p-clorofenil)-, 4-(jo-f luorof e nil)- ou 4-(m-fluorofenil)-piperidino, 3-fenil-3,5-metilenopiperidino, i.e. l-fenil-3-aza-biciclo ^3.1 1'5 . 1 ^,3Jhept-3-ilo, 4-(p-clorofenil)-3,5-metileno-piperidino,i.e. 6-(pclorofenil)-3-aza-biciclo ^3.1 l'3 . 1 hept-3-ilo, tal como exo- ou, em especial, -piperidino, i.e. exo- ou, -3-aza-biciclo 3.1 1'5 .
endo-4- (jD-clorofenil )-3,5-metilenoem especial, endo-6-(p-clorofenil)1 1'5 hept-3-ilo, também 1-fenilou 1-(]3-clorofenil)-3-aza-biciclo ^3.1 l'3 . 1 l'5J-hept-3-ilo, 4-fenil-piperazino, 1-fenil- ou 1-(p-clorofenil)-3-aza-
i
São radicais alifáticos divalentes alk,em especial, radicais hidrocarboneto alifático inferior divalentes, tal como alquileno inferior.
No que se segue, deve entender-se pelas expressões radicais e compostos inferiores, por exemplo, aqueles que contêm até 7 inclusive, em especial até 4 inclusivé átomos de C. Além disso, as designações gerais têm, por exemplo, os significados seguintes:
Alquilo inferior é, por exemplo, C^-C^-alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, ou também iso- , sec.- ou terc. -butilo, mas pode também ser um grupo C^-C^-alquilo, tal como um grupo pentilo, hexilo ou heptilo.
Alcoxi inferior é, por exemplo, C-^-C^-alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi, ou também isobutoxi, sec-butoxi ou terc-butoxi.
Halogênio é, por exemplo, halogênio com um número atómico inferior ou igual a 35, tal como cloro, ou também flúor ou bromo.
Alquileno inferior alk é, por exemplo, C2-Cg-alquileno, em especial C2~C5-alquileno de cadeia linear, tal como etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno ou 1,5-pentileno, ou também metileno, 1,2-propileno, 1,2-ou 1,3-butileno ou
1,4-pentileno, mas pode também ser um grupo hexileno ou heptileno. Alguileno inferior como membro da ponte de R é, por exemplo, metileno ou, em segundo lugar, etileno.
Os sais dos compostos da fórmula I são, em especial, os seus sais com bases farmaceuticamente acei-6-
táveis, tal como sais metálicos não-tóxicos derivados de metais dos grupos Ia, Ib, lia e Ilb, por exemplo sais de metais alcalinos, em especial sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, em especial sais de cálcio ou magnésio, sais de cobre, sais de alumínio ou sais de zinco, ou sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas ou bases de amónio quaternário, tal como aminas alifáticas facultativamente C-hidroxiladas, em especial mono-, di- ou tri-alquil-inferior-aminas, por exemplo metil-, etil-, dimetil- ou dietil-amina, mono-, di- ou tri-(hidroxi-alquil-inferior)-aminas, tal como etanol-, dietanol- ou trietanol-amina, tris(hidroximetil)amino-metano ou 2-hidroxi-terc.-butilamina, ou N-(hidroxi-alquilo inferior)-N,N-di-alquil inferior-aminas ou N-(polihidroxi-alquil inferior )-N-alquil inferior-aminas, tal como 2-(dimetilamino)-etanol ou D-glucamina, ou hidróxidos de amónio alifático quaternário, por exemplo hidróxido de tetrabutilamónio.
Os compostos da fórmula I e os seus sais possuem valiosas propriedades farmacológicas. Em particular possuem uma pronunciada acção reguladora do metabolismo do cálcio em animais de sangue quente. Em particular, em ratos, causam a inibição pronunciada de resorção do osso, que pode ser demonstrada tanto mediante o procedimento experimental de acordo com Acta Endocrinol. 78 , 613-24 (1975) relativo ao aumento no nível de cálcio no soro induzido por PTH após administração subcutânea em doses de, aproximadamente, 0,01 a, aproximadamente, 1,0 mg/Kg, como de acordo com o modelo do rato TPTX (tiroparatiroidectomisado) relativo à hipercalcémia experimental, induzida pela vitamina , após a administração de doses de, aproximadamente, 0,001 a 1,0 mg s.c. A hipercalcémia tumoral induzida por tumores Walker-256 é analogamente inibida após administração perorai de, aproximadamente, 1,0 a, aproximadamente, lOOmg/kg. Além disso, na artrite adjuvante em ratos no procedimento experimental de acordo com Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) e de acordo com Kaibara et al J- Exp. Med. 159, 1388-96 (1984), eles revelam uma inibição acentuada da progressão dos processos artréticos crónicos em doses de, aproximadamente, 0,01 a 1,0 mg/kg s.c. são por isso, muito adequados como ingredientes activos em medicamentos para o tratamento de doenças que podem ser atribuídas a perturbações do metabolismo do cálcio, por exemplo processos inflamatórios nas articulações e processos de degenerescência na cartilagem artroidal, osteoporose, periodontite, hiperparatiroidismo e depósitos de cálcio em vasos sanguíneos ou em implantações prcstéticas. Um efeito favorável é produzi do, tanto em doenças em que se observa uma deposição anormal de sais de cálcio pouco solúveis, tal como aquelas que constituem formas de artrite, como por exemplo Morbus Bechterew, neurite, bursite, periodontite e tendinite, filvodisplasia, osteoartrose e de arterioesclerose, como naquelas doenças em que é visível uma degenerescência anormal de tecido duro do corpo, tal como hipofosfatasia hereditária, processos de degenerescência na cartilagem artroida, osteoporoses de origens variadas, Morgus Paget e osteodistrofia fibrosa, e também em processos osteolíticos induzidos por tumores.
O invento diz respeito, em especial, a compostos da fórmula I em que R representa um radical 1mono- ou 1,3- , 1,4- ou 1,5-di-azacicloalquilo Rmono- ou bi-cíclico, com 4 a 8 membros ou um radical azacicloalquenilo R mono-cíclico com 4 a 8 membros, cada um dos quais está substituído com um radical arilo R' monocíclico com 5 ou 6 membros ou com um radical arilo R’ bicíclico composto por aneis com 5 ou 6 membros, ou com um radical heteroarilo R'monocíclico com 5 ou 6 membros, ou com um radical heteroarilo R' bicíclico composto por aneis com 5 ou 6 membros, contendo estes radicais heteroarilo R' como heteroátomo(s) 1 ou 2 átomos de N, 1 átomo de O ou de S, 1 átomo de N e 1 átomo de O ou 1 átomo de N e 1 átomo de S, estando estes radicais arilo e heteroarilo R' não substituídos ou substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou com halogénio, e alk represen-7 a-
ta alquileno inferior, e os seus sais, em especial sais farmaceuticamente aceitáveis.
invento diz respeito, por exemplo, a compostos da fórmula I em que R representa um radical 1-mono- ou 1,3- , 1,4- ou 1,5-di-azacicloalquil R com 4 a 8 1 membros ou um radical 1-azacicloalquenil R com 4 a 8 membros cada um dos quais está substituído com um radical arilo R' monocíclico com 5 ou 6 membros, ou com um radical arilo R' bicíclico composto por aneis com 5 ou 6 membros, ou com um radical heteroarilo R' monocíclico com 5 ou 6 membros ou com um radical heteroarilo R' bicíclico composto por aneis com 5 ou 6 membros, radicais heteroarilo R' estes que contêm como heteroátomo(s) 1 ou 2 átomos de N, 1 átomo de 0 ou de S, 1 átomo de N e 1 átomo de 0 ou 1 átomo de N e 1 átomo de S, estando estes radicais arilo e heteroarilo R1 não substituídos i ou substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou com halogénio, e em que o radical 1-mono ou 1,3- , 1,4- ou
1,5-di-azacicloalquilo R com 4 a 8 membros ou o radical 1-j
-azacicloalquenilo R com 4 a 8 membros pode, além disso,j | estar substituído com alquilo inferior e/ou, consoante o caso, I possuir uma ponte de alquileno inferior, e alk representa alquileno inferior, e os seus sais, em especial os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
invento diz respeito, mais especialmente a compostos da fórmula I em que R representa um Radical R pirrolidino, piperidino, piperazino, 3,5-metilenopiperidino, i.e. 3-aza-biciclo ^~3.1 . 1 hept-3-ilo ou octahidro azocino, substituído com um radical R' fenilo, piridilo ou tienilo que não está substituído ou que está mono- ou di-substituído com C-^-C^-alquilo, C^-C^-alcoxi e/ou com halogénio com um número atómico inferior ou igual a 35, e alk representa C2-C,--alquileno de cadeia linear, e os seus sais, em especial os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
invento diz respeito, de preferência, a compostos da fórmula I em que R representa um radical 4-R'-piperidino ou um radical 4-R'-3,5-metileno-piperidino, i.e.
6-R1-3-aza-biciclo [3.1 . 1 hept-3-ilo, tal como
4-endo-R1-3,5-metileno-piperidino, i.e. 6-endo-R1-3-aza-biciΓ 15 1 5Ί cio I 3.1 ' .1 ' J hept-3-ilo, em que R1 representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com C-^-C^-alquilo, C-^C^-alcoxi ou com halogénio com um número atómico menor ou igual a 35, e alk representa C2-C5“ ηΐ^ηϋθηο de cadeia linear da fórmula -^CH2^n- em ^ue n rePresenta um número inteiro de 2 a 5 inclusivé, e os seus sais, em especial os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
invento diz respeito, mais especialmente, a compostos da fórmula I em que R representa um radical 3-R1-pirrolidino ou 3- ou 4-R1-piperidino, em que R1 representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com C^-C^-alquilo, C^-C^-alcoxi ou com halogénio com um número atómico menor ou igual a 35, e alk representa C^-C^-alquileno de cadeia linear da fórmula - (CH2^n- em ^ue n rePresenta um número intei ro entre 2 e 5 inclusivé , e os seus sais, em especial os
seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
invento diz respeito, especificamente, aos compostos da fórmula I referidos nos exemplos e aos seus sais, em especial aos seus sais internos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
processo para a preparação de compostos da fórmula I e dos seus sais baseia-se em métodos que são em si mesmo conhecidos e caracteriza-se por
a) num composto da fórmula
R - alk
(II) em que X^representa um grupo fósforo funcionalmente modificado e Xg representa um grupo fósforo livre ou funcionalmente modificado, X^ e, onde tal for apropriado, Xg, ser (em) convertido (s) no grupo fósforo livre, ou
b). um composto da fórmula
(III)
-10ou um seu sal, ser feito reagir com um éster reactivo de um diálcool alifático aromáticamente substituído correspondente , ou
c) Um composto da fórmula
R - alk - X3 (IV) em que X^ representa carboxi, carbamoilo ou ciano, em especial carboxi ou ciano, ser feito reagir com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo, se hidrolisar o produto primário e num produto intermédio da fórmula
R - alk - C - NH2
obtido partindo de compostos da fórmula IV em que repre senta ciano ou carbamoílo, ou num seu sal, se substituir o grupo amino por hidroxi por meio de tratamento com ácido nitroso, e, caso seja desejado, se converter um composto resultante num composto diferente da fórmula I e/ou se converter um composto livre resultante num sal ou se converter um sal resultante no composto livre ou num sal diferente.
São grupos fósforo funcionalmente modificados que se destinam a ser convertidos em fósforo livre de acordo com a variante a) do processo, apresentam-se exemplo
-11sob a forma de um éster, em especial sob a forma de um diéster da fórmula
- P(=0) (0R)2 (II a) em que OR representa, por exemplo, alcoxi inferior, ou um grupo fenoxi que está facultativamente substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo e/ou com hidroxi.
A conversão de um grupo fosforo funcionalmente modificado num grupo fosforo livre é efectuada do modo usual por meio de hidrólise, por exemplo na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico ou sulfúrico, ou mediante reacção com um tri -alquil inferior- haloxilano, por exemplo trimetildiclorosilano ou, em especial, trimetiliodosilano ou trimetilbromosilano, de preferência com arrefecimento, por exemplo numa gama de temperaturas entre aproximadamente 0 QC e aproximadamente 25QC.
Os materiais de partida da fórmula II podem ser preparados, por exemplo fazendo reagir um composto da fórmula
R - alk - COOH (II b) ou, de preferência, o seu anidrido ou cloreto de ácido com um triéster de ácido fosforoso correspondente da fórmula
P (or)3 (II c)
-12na presença de uma tri-alquil inferior-amina, por exemplo trietilamina, para dar origem a um composto da fórmula
OR (II d)
I
R - alk - C - P - OR e, em seguida, fazendo reagir este com um diéster de ácido fosforoso da fórmula
H-P(=O)(OR) (II e) ou
P(OH)(0R)2 (II f) na presença de uma di-alquil inferior-amina, por exemplo dietilamina, ou na presença de um alcóxido inferior de metal . alcalino, por exemplo metóxido de sódio, para dar origem ao composto correspondente da fórmula
OR
I = P - OR
R - alk - C - OH = P - OR
QR (II g)
Os materiais de partida da fórmula II b podem, no caso de não serem conhecidos, serem preparados,
-13por exemplo, fazendo reagir um composto correspondente da fórmula (II h) com o composto da fórmula
Y - alk
COOR (II i) em que Y é halogénio, tal como bromo, ou, para a preparação de compostos II b em que alk representa C2-C7- alquileno de que as valências livres se estendem a partir de átomos de C adjacentes, por exemplo etileno, com um composto alk1 - COOR (II j) em que alk' representa um radical Cg-Cy-alquenilo, e hidrolisando o éster obtido em cada caso para dar origem ao ácido e anidridisando ou clorando este, por exemplo por meio de pentacloreto de fósforo.
Os materiais de partida II h, em que R representa um radical azacicloalq(en)ilo monocíclico C-substituído com R', podem ser obtidos, por exemplo, fazendo reagir um azacicloalcano oxo-substituído correspondente, em que o átomo de N é protegido intermediáriamente com um composto da fórmula
R' - Μ (II k) em que M representa um grupo metálico, tal como um átomo de
-14lítio ou um grupo halomagnésio, separando a água do azacicloalcano N-protegido resultante que é genuinamente dissubstituído com R' e hidroxi, removendo o grupo N-protector e, caso seja necessário, reduzindo a banda dupla a uma única banda.
Os materiais de partida II h, em que R representa um radical diazabicicloalquilo N- substituído com R' podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um </, o-di-halo-azaalcano correspondente com uma amina da fórmula
R' - NH2 (II 1)
Os materiais de partida II h, em que R representa um grupo 3-azabiciclo- ^3,1,1^] hept-3-ilo substituído com R', podem ser obtidos, por exemplo, ciclizando um 2-R'-3,5-dioxo-4-aza-hepta-l,6-dieno ou 6-R'-2-bromo-3,5-dioxo-4-aza-hepta-l,6-dieno correspondente, em que o átomo de N foi intermediáriamente protegido, sob condições acídicas, removendo o grupo N-protector do derivado R'-2,4-dioxo-3-azabiciclo ^3,1,1J heptano resultante e substituindo reduti) vamente os grupos oxo e, caso esteja presente, o átomo de bromo por hidrogénio. Como grupos N-protectores podem ser usados, por exemplo, c< -aril-alguilo inferior, tal como benzilo ou £-metoxibenzilo,c<,x,o<.-tri-aril-alquilo inferior, tal como tritilo, ou tri-alquilo-inferior, tal como trimetilsililo. c<- aril- e triaril-alquilo inferior podem depois ser
I fácilmente removidos hidrogenoliticamente, e tri-alquil inferior-sililo e <χ,<χ-triaril-alquilo inferior podem facilmente ser removidos hidroliticamente.
Os compostos II h em gue R representa um radical-3-R'-pirrolidino que está facultativamente alqúil-inferior-ado na posição 2,3 e/ou 4 pode também ser preparado de um modo especialmente elegante, fazendo reagir um éster de ácido 3-R1-alqu~inferior-2-enocarboxílico correspondente com um nitro-alcano inferior, hidrogenando o grupo nitro no éster de ácido 3-R1-3-(1-nitro-alquil inferior)-alcano inferior-carboxílico resultante para dar origem ao grupo amino, em consequência do que tem lugar o fechamento do anel para dar origem à 3-R1-pirrolidin-5-ona correspondente, e substituindo o grupo oxo por hidrogénio por meio de redução, por exemplo mediante tratamento com hidreto de alumínio e lítio ou diborano.
São mono- ou di-ésteres reactivos de dialcoóis alifáticos aromaticamente substituídos que são usados de acordo com a variante b) do processo, por exemplo, os seus ésteres de ácidos halídricos, tal como ésteres de ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, os seus ésteres de ácido alcano- ou benzeno facultativamente substituído-sulfónico, tal como os seus metano- ou p-tolueno-sulfonatos, ou os seus ésteres de ácido sulfúrico.
A reacção com os diésteres reactivos de dialcoóis alifáticos aromaticamente substituídos referidos é realizada, por exemplo, na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de sódio, ou um hidróxido de amónio quaternário, por exemplo hidróxido de tetrabutilamónio, vantajosamente na presença de um solvente ou diluente.
Os matérias de partida da fórmula III podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto da fórmula
H2N - alk - COOH (III a)
-16do modo usual, por exemplo em clorobenzeno, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo e processando-os depois mediante hidrólise.
Numa modificação da variante b) do processo, um composto da fórmula III pode também ser condensado com um mono- ou di-éster reactivo de um álcool alifático que está aromaticamente substituído com R1, e o produto primário da fórmula f°3H2 X4~NH-alk-C-OH
I PO3«2 em que representa R'-alifatilo substituído com hidroxi facultativamente esterificado de modo reactivo pode ser ciclizado.
A reacção de compostos da fórmula IV com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo de acordo com a variante c) do processo é realizada do modo usual, sendo a componente ácido fosfórico formada de preferência in situ por meio de reacção de excesso de tricloreto de fósforo com ácido fosfórico contendo água, por exemplo com a variedade comercial de ácido fosforoso a, aproximadamente 75% a -95%, de preferência aproximadamente a 85%. A reacção é realizada com o vantagem com aquecimento, por exemplo de aproximadamente 70 o a, aproximadamente 120 C, num solvente adequado, tal como tetracloroetano, tricloroetano, clorobenzeno, clorotolueno ou óleo de parafina, sendo o processamento efectuado mediante hidrólise.
O tratamento dos produtos intermédios da fórmula V com ácido nitroso é realizado do modo usual, sendo
-17este libertado em solução aquosa a partir de um dos seus sais, por exemplo nitrito de sódio, mediante tratamento com ácido, por exemplo por acção de ácido clorídrico, durante o qual se forma um sal diazónio correspondente instável, por exemplo cloreto diazónio, como produto intermédio, sal diazónio este que, com a introdução do grupo d -hidroxi, separa o azoto.
Os materiais de partida da fórmula IV podem, caso não sejam conhecidos, ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto correspondente da fórmula
R - Η (II h) com um composto da fórmula
Y - alk - Xg (II i) em que Y é halogénio, tal como bromo ou, para a preparação de compostos da fórmula IV em que alk representa Cg-C^-alquileno do qual as valências livres se estendem a partir de átomos de C adjacentes, por exemplo etileno, com um composto da fórmula alk' - Xg (II f) em que alk' representa um radical Cg-C^-alquenilo e, caso seja desejado, hidrolisando em cada caso o produto primário para dar origem ao ácido.
Os compostos da fórmula I obtidos de acor-18do com o processo do invento ou de acordo com outro processo que é em si mesmo conhecido podem ser convertidos de um modo em si mesmo conhecido noutros compostos da fórmula I.
Por exemplo, o radical R' pode ser substituído, por exemplo halogénio pode ser introduzido por meio de reacção com um agente de halogenação nuclear usual, por exemplo com cloro ou bromo na presença de um ácido de Lewis, tal como tricloreto de ferro (III).
De acordo com os materiais de partida e os procedimentos escolhidos, os novos compostos podem apresentarse sob a forma de um dos isómeros possíveis ou sob a forma de uma sua mistura, por exemplo dependendo do número de átomos de carbono assimétricos,podem apresentar-se sob a forma de isómeros ópticos puros, tal como antípodas, ou sob a forma de misturas isoméricas, tal como racematos, misturas diastereoméricas ou misturas de racematos.
As misturas diastereoméricas e misturas de racematos resultantes podem ser separadas de modo conhecido para dar origem aos isómeros, diastereómeros ou racematos puros, com base nas diferenças fisico-quimicas entre os componentes, por exemplo por meio de cromatografia e/ou cristalização fraccionada.
Os racematos resultantes podem também ser resolvidos de acordo com métodos conhecidos nos antípodas ópticos, por exemplo mediante recristalização a partir de um solvente opticamente activo com o auxílio de microrganismos, ou mediante reacção de um produto final ácido com uma base opticamente activa que dá origem à formação de sais com o ácido racémico e por meio de separação dos sais assim obtidos, por exemplo com base nas suas diferentes solubilidades, para dar origem aos diastereómeros a partir dos quais os antípodas podem ser libertados por acção de agentes adequados. Ha van-19(
I tagem no isolamento do mais activo dos dois antípodas.
Os compostos livres da fórmula I resultantes, incluindo os seus sais internos da fórmula I, podem ser i convertidos em sais com bases por meio de neutralização par- I | ciai ou completa com uma das bases referidas no início. Sais de adição de ácido podem também ser convertidos de um modo i análogo nos seus compostos livres ou sais internos correspondentes .
Reciprocamente, os compostos livres da fórmula I resultantes podem ser convertidos em sais de adição de ácido por meio de tratamento com um dos ácidos protónicos referidos no início.
Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres de um modo em si mesmo conhecido, por exemplo mediante tratamento com um reagente ácido, tal como um ácido mineral ou, consoante o caso, com uma base, por exemplo licor alcalino.
Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma dos seus hidratos ou podem incluir o solvente usado para a cristalização.
Devido à relação íntima entre os novos compostos na fórmula livre e sob a forma dos seus sais, no gue atrás ficou dito e no que se segue, deve entender-se pela designação de compostos livres ou dos seus sais, onde tal for apropriado e expedito, facultativamente também os seus sais ou compostos livres correspondentes, respectivamente.
invento diz também respeito às execuções do processo de acordo com as quais um composto que possa ser obtido como produto intermédio em qualquer fase do processo
-20é usado como material de partida e as etapas subsequentes são levadas a cabo ou um material de partida na forma de um sal e/ou racemato ou antípoda é usado ou, em especial, é formado sob as condições de reacção.
Os materiais de partida que são usados no processo do presente invento são de preferência aqueles que dão origem aos compostos descritos no início como sendo especialmente valiosos. O invento diz também respeito a novos materiais de partida e processos para a sua preparação.
As preparações farmacêuticas que contêm compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são para administração entérica, tal como oral ou rectal, e parentérica, e contêm o ingrediente activo farmacológico isoladamente ou em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
As novas preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, de preferência de 20% a aproximadamente 60% de ingrediente activo. As preparações farmacêuticas de acordo com o invento para administração entérica e parentérica são, por exemplo, aquelas que se apresentam sob a forma de unidades de dosagem, tal como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também ampolas. Estas são preparadas de um modo em si mesmo conhecido, por exemplo mediante processos convencionais de mistura, granulação, confecção, dissolução ou hiopilização. Por exemplo, preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente activo com veículos sólidos, caso seja desejado granulando a mistura resultante e, caso seja desejado ou necessário, processando a mistura ou granulado, após a adição de adjuvantes adequados, para dar origem a comprimidos ou núcleos de drageias.
-21São veículos adequados, em especial, os agentes de enchimento, tal como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, e agentes de ligação, tal como postas de amido utilizando, por exemplo, amido de milho, trigo arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona e/ou, caso seja desejado, agentes de desintegração, tal como os amidos atrás referidos, amido de carboximetilo, polivinilpirrolidina de ligações cruzadas, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os adjuvantes são, em especial, agentes de regulação do fluxo e lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tal como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos de drageias são providos de revestimentos adequados que podem ser resistentes aos sucos gástricos, usando-se, entre outras, soluções concentradas de açúcar que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca em solventes orgânicos adequados ou misturas solventes, ou, para a preparação de revestimentos que sejam resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequadas,tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drageias corantes ou pigmentos, por exemplo para efeitos de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente activo.
São outras preparações farmacêuticas administráveis oralmente as cápsulas de conteúdo seco constituídas em gelatina, e também cápsulas seladas moles constituídas por gelatina e um agente plasticizante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de conteúdo seco podem conter o ingrediente activo sob a forma de um granulado, por exemplo misturado com agentes de enchimento, tal como lactose, agentes de ligação, tal como amidos, e/ou agentes deslizantes,
-22tal como talco ou estearato de maghésio, e, caso seja desejado,; estabilizantes. Nas cápsulas moles, o ingrediente activo é, | de preferência, dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, '
I tal como óleos gordos,óleo de parafina ou polietileno glicois i líquidos,sendo também possível adicionar estabilizantes.
i
São preparações farmacêuticas administráveis por via rectal adequadas, por exemplo, supositórios que consistem numa combinação do ingrediente activo com um material base para supositórios. São materiais base para Ξηροί sitórios adequados, por exemplo,triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicois ou alcanois superiores. É também possível utilizar cápsulas rectais de gelatina que contêm uma combinação do ingrediente activo com um material base; são materiais base adequados, por exemplo, triglicéridos liquídos, polietileno glicois ou hidrocarbonetos de parafina.
Para a administração parentérica são adequadas, em especial, as soluções aqrosas de um ingrediente activo numa forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões do ingrediente activo, ; tal como as suspensões de injecção oelosas correspondentes, em que solventes ou veículos lipofílicos adequados, tal como óleos gordos , por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo oleato de etilo ou triglicéridos são usados, ou suspensões de injecção aquosas que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, como por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, caso seja desejado, também estabilizantes.
presente invento diz também respeito à utilização dos compostos da fórmula I e dos seus sais,de preferência no tratamento de doenças que podem ser atribuídas a distúrbios no metabolismo do cálcio, por exemplo do tipo
I reumático, e em especial de osteoporoses.
-23j i
As doses inferiores a 0,01 mg/kg de peso I do corpo tem apenas um efeito desprezável sobre a calcificação ! patológica ou a degenerescência de tecido duro. Em doses supe- | riores a 100 mg/kg de peso do corpo, a utilização a longo i prazo pode dar origem a efeitos secundários tóxicos. Os com-| postos da fórmula I e os seus sais podem ser administradosj tanto oralmente como, sob a forma de uma solução hipertónica,ί subcutâneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. As doses diárias preferidas situam-se no intervalo de valores situado entre aproximadamente 0,1 e 5 mg/kg no caso de administração oral, entre aproximadamente 0,1 e 1 mg/kg no caso de administração subcutânea e intramuscular, e entre 0,01 e 2 mg/kg, por exemplo entre aproximadamente 0,013 e 0,67 mg/kg, ! no caso de administração intravenosa.
A dosagem dos compostos utilizados pode, todavia, variar e depende das condições específicas, tais como a natureza e gravidade da doença, duração do tratamento e o composto particular usado. As doses simples contêm, por exemplo, entre 0,01 e 0 ,1 mg, de preferência entre 0,0 2 e 0 ,0 8 mg, e as formas de dosagem unitária orais contêm, por exemplo, entre 0,2 e 2,5 mg, de preferência entre 0,3 e 1,5 mg por kg de peso do corpo. A dose indivudual preferida para administração oral situa-se entre 10 e 100 mg e para administração intravenosa entre 0,5 e 5 mg, e pode ser administrada até 4 vezes por dia. As doses mais elevadas no caso de administração oral são necessárias devido 'reduzida resorção. No caso de tratamentos a longo prazo, a dose inicialmente mais elevada pode normalmente ser convertida em doses baixas, mantendo ainda o efeito desejado.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento atrás descrito;a intenção não é todavia, de limitar de forma alguma o seu âmbito.As temperaturas são indicadas em
em graus centígrados.
Exemplo 1 : 26,98 g (0,1 mol) de hidrocloreto de ácido
3-(4-fenil-piperidino)-propiónico são aquecidos a 100° sob refluxo, enquanto se agita, com 13,4 ml de ácido fosfórico a 85% e 50 ml de clorobenzeno. Depois , a 100°, são adicionados gota a gota 27 ml de tricloreto de fósforo, tendo lugar a libertação de gás. Uma massa espessa separa-se da mistura de reacção no decurso de 30 minutos. 0 aquecimento é prolongado por mais 3 horas a 100° e o clorobenzeno sobrenadante é depois separado por meio de decantação. A massa viscosa que fica é fervida sob refluxo durante 3 horas, enquanto se agita, com 100 ml de ácido clorídrico 9N. A mistura de reacção é filtrada ainda quente com adição de carbono, e o filtrado é diluído com acetona, separando-se o ácido 3-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-propano-l,l-difosfónico sob forma cristalina; p.f. 243-245° (decomposição) (rendimento 57% do valor teórico).
O hidrocloreto do ácido 3-(4-fenilpiperidino) propiónico usado como material de partida pode ser preparado do modo que se segue:
25,0 g de 4-fenilpiperidina (0,15 mol) são colocados em 50 ml de éter dietílico e, enquanto se agita, acrescenta-se gradualmente 15,1 g de acrilato de etilo. Com um ligeiro aumento da temperatura, forma-se uma solução límpida. Após permanecer em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente, separa-se o éter por meio de destilação. O óleo remanescente é o éster etílico do ácido 3-(4-fenilpiperidino)-propiónico em bruto (rendimento aprox. 95%).
39,4 g de éster etílico do ácido 3-(4-fenilpiperidino)-propiónico são aquecidos sob refluxo com 600 ml de ácido clorídrico 4N durante 24 horas. A mistura de
-25reacção é depois totalmente concentrada mediante evaporação sob pressão reduzida e o resíduo cristalino é triturado com acetona. Após separação dos cristais por meio de filtração com sucção e lavagem e secagem dos mesmos obtém-se hidrocloreto do ácido 3-(4-fenilpiperidino)-propiónico, p.f. 216-217° (Rendimento 90% do valor teórico).
Exemplo 2 : De um modo análogo ao que foi descrito no
Exemplo 1, é possivel preparar, partindo em cada caso de 0,1 mol de hidrocloreto do ácido 3-(3-fenilpirrolidino)propiónico; hidrocloreto do ácido 3- (Q-(jo-metoxifenil )piperidinõ| propiónico; hidrocloreto do ácido 3- |4-(p-clorofenil )piperidino]propiónico; hidrocloreto do ácido 3- (4- (p-fluorofenil )piperidinõjpropiónico;
hidrocloreto do ácido 4-(4-fenilpiperidino)butírico e hidrocloreto do ácido 6-(4-fenilpiperidino)hexanóico também ácido 3-(3-fenilpirrolidino)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, p.f. 221° (decomposição);
ácido 3-[4-(p-metoxifenil)piperidinoj -1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, p.f. 243-245° (decomposição);
ácido 3- £4-(ja-clorofenil )piperidinoj-1-hidroxi-propano-l ,1difosfónico;
ácido 3- |4- (ja-f luorofenil) piperidinõ] -1-hidroxi-propano-l, 1difosfónico;
ácido 4-(4-fenilpiperidino)-1-hidroxi-butano-l,1-difosfónico, p.f. 230° (decomposição) e ácido 6-(4-fenilpiperidino)-1-hidroxi-hexano-l,1-difosfónico, p.f. 236-237° (decomposição), respectivamente, e os seus sais, por exemplo os seus sais dissódicos.
-260 hidrocloreto do ácido 4-(4-fenilpiperidino)butírico e o hidrocloreto do ácido 6-(4-fenilpiperidino) hexanocarboxílico usados como materiais de partida podem ser preparados como a seguir se descreve:
1,61 g (0,01 mol) de 4-fenilpiperidina,
2,76 g de carbonato de potássio e 2,15 g de éster etílico de ácido bromobutírico são aquecidos sob refluxo com agitação em 20 ml de 2 butanona durante 24 horas. Os sais inorgânicos são depois separados por meio de filtração com sucção e o filtrado é concentrado mediante evaporação. Depois de ferver o resíduo,éster etílico do ácido 4-(4-fenilpiperidino)butírico em bruto durante 24 horas com 40 ml de ácido clorídrico 4N e de subsequentemente o concentrar mediante evaporação, triturar com acetona e separar os cristais por meio de filtração com sucção, obtém-se hidrocloreto de ácido 4-(4-fenil-piperidino)butírico, p.f. 217-220° (decomposição).
O hidrocloreto do ácido 6-(4-fenilpiperidino ) hexanocarboxílico , p.f. 197-198° é obtido de modo análogo usando éster etílico do ácido 6-bromohexanocarboxílico.
I De um modo análogo,obtém-se apartir de
3- fenilpirrolidina;
4- (4-metoxilfenil)piperidina;
4-(4-clorofenil)piperidina e | 4-(4-fluorofenil)piperidina;
mediante reacção com éster de ácido acrílico e subsequentemente hidrólise com ácido clorídrico hidrocloreto do ácido 3-(3-fenilpirrolidino)propiónico, p.f. 139-140°;
hidrocloreto do ácido 3-[j-( 4-metoxifenil) piperidinõ]-propiónico, p.f. 214° (decomposição)
-27hidrocloreto do ácido nico; e
3- £4-(4-clorofenil)piperidinoj-propióhidrocloreto do ácido 3-£1-(4-fluorofenil)piperidinoj-propiónico, respectivamente.
Exemplo 3 : De um modo análogo ao que foi descrito no
Exemplo 1, é possível preparar, partindo de
4- (jo-metilfenil) piperidina;
4-(2-tienil)piperidina;
4-(3-tienil)piperidina;
4-(3-piridil)piperidina;
4-(4-piridil)piperidina;
4-(2-piridil)piperidina;
4-fenil-octahidro-azocina e
4-endo-(p-clorofenil)-3,5-metilenopiperidina, i.e. 6-endoΓ 15 151
- (p-clorof enil )-3-aza-biciclo |_3.1 ' . 1 ' J -heptano, via
3-(g-metilfenil)piperidinoJ propió
hidrocloreto do ácido
nico;
hidrocloreto do ácido
hidrocloreto do ácido
hidrocloreto do ácido
hidrocloreto do ácido
hidrocloreto do ácido
hidrocloreto do ácido
nico e
hidrocloreto do ácido
3-jjl- ( 2-tienil )piperidinoj propiónico; 3_ £4-(3-tienil)piperidinoJ propiónico;
3- β-(3-piridil)piperidino]propiónico;
3_ |4_ ( 4-piridil) piperidinclj propiónico; 3_ (4- ( 2-piridil) piperidino] propiónico;
3_(4-fenil-octahidro-azocino)propió3_ ^4-endo-(p-clorofenil-3,5-metilenopiperidinoj-propiónico, i.e. hidrocloreto do ácido 3—£β — endo-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo ^3.1 . 1 ' ]hept-3-28ί-il propiónico, p.f. 220°, respectivamente !
ácido 3- [4-(p-metilfenil)piperidinoj-1-hidroxi-propano-l,1dif osfónico ;
ácido 3- l~4-(2-tienil)piperidinoj-l-hidroxi-propano-l ,1-difosfónico;
ácido 3- [4-( 3-tienil )piperidino~] -1-hidroxi-propano-l, 1-dif osfónico;
ácido 3-[4-(3-piridil)piperidino]-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico;
ácido 3- [4-(4-piridil)piperidinoJ- 1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico;
ácido 3-Q4-(2-piridilJpiperidinoJ-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico;
ácido 3-(4-fenil-octahidro-azocino)-1-hidroxi-propano-l, 1difosfónico e ácido 3-[4-endo-(p-clorofenil)-3,5-metileno-piperidinoJ-1-hidroxi-propano-1,1-difosfónico,i.e. ácido 3-^6-endo-(p-clorofenil)-3-aza-bicíclo- [_3.1 ' . 1 ' Jhept-3-ilJ-l-hidroxi-propano-1,1-difosfónico, p.f. 224° (decomposição), respectivamente, e os seus sais, por exemplo os seus sais dissódicos.
endo-6-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo
LI 5 15
3.1 ' . 1 ' Jheptano (hidrocloreto) a ser usado como material de partida pode ser preparado do modo que se segue:
a) 49 g de hidreto de tri-n-butiltina são adicionados sob uma atmosfera de azoto a uma solução de 72 g de endo-l-bromo-6-(p-clorofenil)-3-(p-metoxibenzil)-3-aza-biciclop.l1'5 . 11,5J heptano-2,4- diona e 1,65 g de bisazoisobutironitrilo em 1,66 litros de tetrahidrofurano . A solução de reacção é aquecida sob refluxo durante 1 hora e depois é concentrada. Os cristais assim obtidos são proces-29sados tal como se descreve no Exemplo 4 d 1). Obtém-se endo-6-(p-clorofenil)-3-(4-metoxibenzil)-3-aza-biciclo /3.1 ' .1 ' Jheptano-2,4-diona sob a forma de cristais brancos de p.f. 156-158°.
b)
Uma solução de 280 g de nitrato de amónio e cério (IV) em 390 ml de água é adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma suspensão agitada de 47,7 g de endo-6-(p-clorofenil)-3-(p-metoxibenzil)-3-aza-biciclo heptano-2,2-diona em 0,5 litros de autonitrilo. Uma vez completada a adição, a mistura de reacção é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, destilam-se apartir dela 200 ml de acetonitrilo sob um vácuo produzido por jacto de água e depois a mistura de reacção é diluída com 800 ml de água. É agitada durante uma hora num banho de gelo e filtrada com sucção. Os cristais amarelo claro resultantes são lavados com água e éter. O produto intermédio é dissolvido em 1 litro de cloreto de metileno, adiciona-se a isto 6,8 g de n-propilamina e o todo é deixado em repouso de um dia para o outro. Efectua-se depois uma filtração e a solução castanha clara é concentrada para um volume de 70 ml. Esta é diluída com 70 ml de éter e filtrada com sucção. A endo-6-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo ^3.1 . 1 ^'^Jheptano-2,4-diona cinzenta acastanhada cristalina resultante é lavada com 50 ml de cloreto de metileno/éter (1:1); p.f. 227-228°.
c) 5,9 g de endo-6-(p-clorofenil)-3-azaTC TC biciclo /3.1 ' . 1 ' Ί heptano-2,4-diona são feitos rea gir em 130 ml de tolueno com 24 ml de solução de di-hidrobis-(2-metoxi-etoxi)-aluminato-tolueno de sódio (70%; FLUKA) e processados com 24 ml de solução concentrada de hidróxido de sódio de modo análogo ao Exemplo 4 d 2). Obtém-se hidrocloreto de endo-6-(jo-clorof enil)-3-aza-biciclo-|3.1 1'5 . 1 l'5Jheptano sob a forma de cristais brancos de p.f. 236-237°.
Exemplo 4 : De um modo análogo ao que foi descrito
nos Exemplos 1 e 2, é possivel preparar, partindo de
4-(m-fluorofenil)piperidina;
1-fenilpiperi zina;
3-(p-clorofenilJpirrolidina;
3-fenilpirrolidina;
1-fenil-3-aza-biciclo
6-exo-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo ^3.1 . 1 ^'^Jheptano
3.1 1'5 . 1 1'5]heptano via
3- ^4-(m-fluorfenil)piperidinoj propió hidrocloreto do ácido nico, p.f. 20 7-208°;
hidrocloreto do ácido 3-(4-fenilpiperazino)propiónico, p.f. 20 6-20 7°;
hidrocloreto do ácido 3-^3-(p-clorofenil)pirrolidinojpropió nico, p.f. 201°;
hidrocloreto do ácido 3-(3-fenilpirrolidino)propiónico,p.f. 139-140°;
hidrocloreto do ácido 3-^6-exo-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo· £3.1 1,5 . 1 1,5J- hept-3-ilJpropiónico, p.f. 232° e hidrocloreto do ácido 3-(l-fenil-3-aza-biciclo hept-3-il propiónico, p.f. 139-140°, respectivamente, ácido 3-^4-(m-fluorofenil)piperidinoj-l-hidroxi-propano-l,1difosfónico,p.f. 239-240° (decomposição);
ácido 3-(4-fenilpiperazinil)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, p.f. 234° (decomposição);
ácido 3- [3-(4-clorofenil)pirrolidinilj-l-hidroxi-propano1,1-difosfónico, p.f. 219° (decomposição);
ácido 3-(3-fenilpirrolidino)-l-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, p.f. 221°(decomposição);
ácido 3-βϊ-exo-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo Jj3.11,5. I1'5] hept-3-il] -l-hidroxi-propano-l,l-difosfónico, p.f. 236° e ácido 3-(l-fenil-3-aza-biciclo [3.1 1 hept-3-il)
-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, p.f. 252° (decomposição), respectivamente, e os seus sais, por exemplo os seus sais dissódicos.
exo-6- (jD-clorofenil) -3-aza-biciclo
Γ 15 1 5 “I [_3.1 ' . 1 ' J heptano (hidrocloreto) a ser usado como material de partida pode ser preparado do modo seguinte:
a 1) 131,6 g de amida do ácido N-(4-metoxibenzil)-4-clorocinâmico são adicionados, com agitação, a uma suspensão agitada de 100 g de pentacloreto de fósforo em 2 litros de benzeno. A mistura de reacção é depois agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois durante 30 minutos a 50°. Após concentração, o óleo castanho escuro é recolhido em 600 ml de tolueno e concentrado. O resíduo é dissolvido em 1,2 litros de tetracloreto de carbono, adiciona-se a este terra de diatomáceas (HYFLO - Super - Cel^ ) e o produto é separado por meio de filtração, concentrado mediante evaporação e seco no vácuo.
O produto intermédio laranja cristalino resultante é dissolvido em 1,2 litros de cloreto de metileno e adicionado gota a gota a uma solução de 430 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio N, 6,2 g de brometo de tetra-n-butilamónio e 600 ml de água. Uma vez completada a adição, adiciona-se gota a gota 100 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio Neo todo é depois agitado durante 2 horas. A fase orgânica é retirada e a fase aquosa é extraída por duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concen-
-32tradas, e o produto em bruto é seco sob alto vácuo. Obtém-se 4-aza-2-bromo-7-(p-clorofenil)-4-(4-metoxibenzil)-l,6heptadieno-3,5-diona sob a forma de um óleo castanho escuro que se faz imediatamente reagir de novo.
b 1) Uma solução de 111,8 g de 4 aza-2-bromo- 7-(4-clorofenil)-4-(4-metoxibenzil)-1,6-heptadieno-3,5-diona e 0,6 g de 2,6-di-terc.-butil-g-cresol em 1,4 litros de xileno é aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, o precipitado castanho escuro é separado da solução negra de reacção, agitado com éter, separado por meio de filtração com sucção e lavado com éter. A cristalização fraccionada a partir de acetonitrilo proporciona primeiro exo-l-bromo-6-(4-clorofenil)-3-(4-metoxibenzil)-3-aza-biciclo Γ 15 15 1
13.1 ' . 1 ' J heptano-2,4-diona sob a forma de cristais amarelo claro com um ponto de fusão de 177-180°C e, como segundo produto, o composto diastereomérico endo-l-bromo- i- ]_ 5
-6-(p-clorofenil)-3-(p-metoxibenzil)-3-aza-biciclo 3.1 ' .
heptano-2,4-diona de p.f. 142,5-143,5°.
c 1) Uma solução de 249 g de nitrato da amónio e cério (IV) em 330 ml de água é adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma suspensão agitada de 52,1 g de exo-l-bromo-6-(p-clorofenil)-3-(4-metoxibenzil)-3-aza-biciclo p3.1^'5 . I1'5] heptano-2,4-diona em 2,1 litros de acetonitrilo. Uma vez completada a adição, a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, aquecida a 40°, e a solução resultante é deixada arrefecer lentamente de novo até ao valor da temperatura ambiente, sendo agitada durante mais 3 horas. Esta é concentrada para um terço do seu volume e depois diluída com 1,6 litros de água. O produto que precipita é separado por meio de filtração com sucção, lavado com água, éter e acetato de etilo e seco no vácuo. Obtém-se exo-l-bromo-6-(p-clorofenil)-3-aza-bicic
5 Ί . 1 ' J heptano-2,4-diona sob a forma de cristais
p.f. 231-232°.
-33cio [3.I1'5 amarelos de g de hidreto de tri-n-butiltina são sob uma atmosfera de azoto a uma solução de d 1) adicionados
58,5 g de exo-l-bromo-6-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo £3.1^5. l1'heptano-2,4-diona e 1,9 g de biazaisobutironitrilo em 1 1 de tetrahidrofurano. A solução de reacção é aquecida sob refluxo durante 4 horas e depois concentrada no vácuo. O resíduo cristalino é recolhido em ciclohexano, separado por meio de filtração com sucção e lavado com éter. Obtém-se exo-6-(jo-clorofenil)-3-aza-biciclo ^3.1^'^ . 1^'3J heptano-2,4-diona sob a forma de cristais brancos de p.f. 179-181°.
e) 3,5 g de exo-6-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo heptano-2,4-diona em 75 ml de tolueno são feitos reagir com 24 ml de solução de di-hidrobis-(2-metoxi-etoxi)-aluminato-tolueno de sódio (70%;FLUKA) e processados com 24 ml de solução concentrada de hidróxido de sódio (ver o parágrafo que precede o Exemplo 5). Obtém-se hidrocloreto de exo-6-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo ^3.11'5 . I1'3J heptano.
l-fenil-3-aza-biciclo £3.1^. 1^'^J heptano (hidrocloreto) a ser usado como material de partida pode ser preparado do modo que se segue:
a 2) Uma solução de 103 ml de cloreto de oxalilo em 400 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota ao longo de um período de 2 1/2 hora à temperatura ambiente a uma solução agitada de 88,8 g de ácido 2-fenilacrílico em 7 ml de dimetilformamida e 1,6 litros de cloreto de metileno. Uma vez completada a adição, o todo é agitado durante 2 horas e depois concentrado mediante evaporação no
-34vácuo. O produto castanho oleoso é recolhido em 600 ml de éter e separado do resíduo viscoso, filtrado através de terra de diatomáceas (HYFLO-Super-Cel ® ) e concentrado no vácuo. O óleo castanho é dissolvido em 0,8 litros de cloreto de metileno e adicionado gota a gota a uma solução,arrefecida para uma temperatura entre 0o e 5o, de 95,6 g de N-(jo-metoxibenzil) acrilamida, 6, 43 g de 4-dimetlaminopiridina e 63,1 g de trietilamina em 1 litro de cloreto de metileno. Uma vez completada a adição, o todo é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente. Após concentração da solução de reacção para 250 ml mediante evaporação, adiciona-se 1 litro de éter. A fase orgânica é decantada a partir do resíduo viscoso. O resíduo é recolhido em 500 ml de éter por três vezes e a fase orgânica é decantada de cada vez. As fases orgânicas combinadas são concentradas para um volume de 200 ml e filtradas através de HYFLO-Super-Cel (ver atrás). A concentração até à secura mediante evaporação proporciona 4-aza-a-(4-metoxibenzil)-2-fenil-l,6-heptadieno-3,5-diona sob a forma de um óleo castanho. Este é feito reagir imediatamente .
b 2) Uma solução de 65,7 g de 4-aza-4-(p-metoxibenzil)-2-fenil-l,6-heptadieno-3,5-diona e 0,5 g de
2,6-di-terc.-butil-p-cresol em 1 litro de 1,3-diclorobenzilo é agitada a 170° durante 6 horas. Após concentração mediante evaporação, o resíduo é cromatografado sobre 2,5 kg de gel de sílica utilizando-se tolueno/éter (9:1). 0 óleo castanho resultante é dissolvido a 70° em 550 ml de éter diisopropílico e arrefecido num banho de gelo enquanto se agita. O precipitado é separado por meio de filtração com sucção. Após secagem sob alto vácuo, obtém-se 3-(4-metoxibenzil)-1-fenil-3-aza-biciclo ^3.11,5 . 11,5J heptano-2,4-diona sob a forma de cristais brancos de p.f. 87-88°.
c 2) Uma solução de 344 g de nitrato de amónio e cério (IV) em 1,1 litros de acetonitrilo é adicionada
-35gota a gota à temperatura ambiente a uma solução agitada de 53 g de 3-(4-metoxibenzil)-1-fenil-3-aza-biciclo^3.1^'$.l1' heptano-2,4-diona em 560 ml de acetonitrilo. Passada 1 hora, adicionam-se 515 ml de agua e o todo é agitado durante 2 horas. Mediante separação por meio de destilação de acetonitrilo, a solução de reacção é concentrada para metade do seu volume e depois é diluída com 1 litro de àgua. O produto resultante é separado por meio de filtração com sucção, lavado com água e seco no vácuo. A substância castanho-amarelada cristalina é recolhida em 800 ml de cloreto de metileno, adicionam-se a ela 11 ml de n-propilamina e o todo é deixado em repouso de um dia para o outro. A solução negra é concentrada, adicionam-se 80 ml de cloreto de metileno/éter (1:1) à massa castanha cristalina, e o produto é separado por meio de filtração com sucção e seco sob alto vácuo. Obtém-se
Γ 15 1 5 Ί l-fenil-3-aza-biciclo L3-1 ' . 1 ' J heptano-2,4-diona sob a forma de cristais brancos de p.f. 217-218°.
d 2) 25,5 ml de solução de di-hidrobis-(2-metoxietoxi)-aluminato- tolueno de sódio (70%; FLUKA) são adicionados sob uma atmosfera de azoto a uma suspensão agitada de 3 g de l-fenil-3-aza-biciclo ^3.11,5 . l1'^ heptano-2,4-diona em 150 ml de tolueno. Durante a adição, a temperatura é mantida entre 25 e 35° mediante arrefecimento, exterior num banho de gelo. Uma vez completada a adição, a mistura de reacção é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e depois aquecida sob refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento num banho de gelo, são adicionados gota a gota a uma temperatura entre 10 e 15°, 25,5 ml de solução concentrada de hidróxido de sódio. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é lavada com tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas por duas vezes com 100 ml de àgua e uma vez com 70 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Após a adição de sulfato de magnésio, a fase orgânica e filtrada e concentrada sob vácuo obtido com um jacto de àgua. 0 óleo acastanhado é dissolvido em 50 ml de eter. Mediante a intro-
-36dução de cloreto de hidrogénio, obtém-se o hidrocloreto de 1-fenil-3-aza-biciclo . 1^3heptano sob a forma de um produto cristalino que, depois de ser separado por meio de filtração com sucção, é suspenso de novo em éter e de novo separado por meio de filtração com sucção e finalmente seco de um dia para o outro sob alto vácuo: cristais brancos de p.f. 248-249°.
Exemplo 5 : Comprimidos, contendo cada qual 75 mg de ingrediente activo, por exemplo ácido 3-(4-fenilpiperidino)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico ou um seu sal, por exemplo o sal de sódio, podem ser preparados do modo que se segue: Constituintes (para 1000 comprimidos) ingrediente activó 75,0 g lactose 268,5 g amido de milho 22,5 g polietileno glicol 6000 5,0 g talco 15 ,0 g estearato de magnésio 4 ,0 g agua desmineralizada q.s.
Preparação : Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um crivo de malha 0,6 mm. Depois, o ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são infimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de àgua e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietileno glicol em 260 ml de àgua. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o todo é misturado e granulado, caso seja necessário com a adição de àgua. O granulado é seco de um dia para o outro a 35°, forçado através de um crivo de malha 1,2 mm e comprimido de modo a formarem-se comprimidos com um diâmetro aproximado de 10 mm, côncavos de ambos os lados e com uma ranhura para facilitar a fractura no lado superior.
-37De modo análogo, é também possível preparar comprimidos contendo cada qual 75 mg de outro composto da fórmula I referido nos Exemplos 1 a 4, compostos esses gue se podem também apresentar-se sob a forma de sais com bases, por exemplo sob a forma do sal dissódico.
Exemplo 6 : Comprimidos, contendo cada qual 10 mg de ingrediente activo, por exemplo ácido 3-(4-fenilpiperidino)-1-hidroxi-propano-1,1-difosfónico ou um seu sal, por exemplo o seu sal de sódio, podem ser preparados do modo que se segue :
Composição (para 1000 comprimidos) ingrediente activo 10 ,0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietileno 6000 5,0 g talco 25,0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.s
Preparação Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um crivo de malha 0,6 mm. Depois, o ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são infimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietileno glicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas, e o todo é misturado e granulado, caso seja necessário com a adição de água. O granulado é seco de um dia para o outro a 35°, forçado através de um crivo de 1,2 mm e comprimido de modo a formar comprimidos com um diâmetro aproximado de 10 mm, côncavos de ambos os lados e com uma ranhura para facilitar a fractura no lado superior.
De modo análogo, é também possível preparar comprimidos contendo cada qual 10 mg de outro composto da fórmula I referido nos Exemplos 1 a 4, composto esse que se pode apresentar também sob a forma de um sal com uma base, por exemplo sob a forma do sal dissódico.
Exemplo 7 : Cápsulas de gelatina com enchimento seco, contendo cada gual 100 mg de ingrediente activo, por exem pio ácido 3-(4-fenilpiperidino)-l-hidroxi-propano-l,1-difosfó
nico ou um seu sal, por exemplo o preparados do modo que se segue: seu sal de sódio, podem ser
Composição (para 1000 cápsulas)
ingrediente activo 350 ,0 g
celulose microcristalina 30 ,0 g
sulfato de laurilo e sódio 2,0 g
estearato de magnésio 8,0 g
sulfato de laurilo e sódio é passado através de um crivo de malha 0,2 mm e adicionado ao ingredien te activo (liopilizado) e os dois componentes são misturados intimamente durante 10 minutos. A celulose microcristalina é depois adicionada através de um crivo de malha 0,9 mm e o todo é de novo misturado intimamente durante 10 minutos. Finalmente^ estearato de magnésio é adicionado através de um crivo de malha 0,8 mm e, depois de se misturar durante mais 3 minutos a mistura é introduzida em porções de 390 mg cada em cápsulas de gelatina de enchimento seco de tamanho 0 (elongadas) .
De um modo análogo, é também possível preparar cápsulas contendo cada qual 100 mg de outro composto da fórmula I de acordo com os Exemplos 1 a 4, composto esse que pode apresentar-se também sob a forma de um sal com uma
39base, por exemplo sob a forma do sal dissódico.
Exemplo 8 : Uma solução de injecção ou infusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, como se segue:
ingrediente activo, por exemplo ácido 3-(4-fenilpiperidino)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico ou um seu sal, por exemplo o seu sal de sódio 5,0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão fosfato pH 7,4 300,0 g água desmineralizada para 2 500 ,0 ml
O ingrediente activo é dissolvido em 1000 ml de água e filtrado através de um microfiltro. A solução tampão é adicionada e adiciona-se ao todo água para perfazer 2 500 ml. A fim de serem preparadas formas de dosagem unitárias, porções de 1,0 ou 2,5 ml cada são introduzidas em ampolas de vidro ( contendo cada qual respectivamente 2,0 ou 5,0 mg de ingrediente activo).
la. - Processo para a preparação de

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇOES ácidos azacicloalquil-alcano-difosfónicos aromáticamente substituídos de fórmula
    ΡΟ-,Η
    R - alk
    OH (I) em que R representa um radical azacicloalifatilo aromáticamente substituído que está ligado ao grupo alk por intermédio de um átomo de azoto e que contém, facultativamente, um átomo de azoto adicional e alk representa um radical alifático divalente, e dos seus sais, caracterizado por
    a) Num composto de fórmula
    R - alk - C - OH (II) em que representa um grupo fosfono modificado na sua função e X2 representa um grupo fosfono livre ou modificado na sua função, se converter(em) e, onde tal for apropriado, Xg, no grupo fosfono livre, ou
    b) se fazer reagir um composto de fórmula
    -41Η2Ν - (III) ou seu sal, com um éster reactivo de um diálcool alifático aromáticamente substituído correspondente, ou
    c) se fazer reagir um composto de fórmula
    R - alk - X3 (IV) em que representa carboxi, carbamoilo ou ciano, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo, se hidrolisar o produto primário e num produto intermédio de fórmula
    I p°3h2
    I (v)
    R - alk - c - NHO I 2 p°3h2 obtido partindo de compostos da fórmula IV em que X3 representa ciano ou carbamoilo, ou num seu sal, se substituir o grupo amino por hidróxi mediante tratamento com ácido nitroso, e, caso seja desejado, se converter um composto resultante num composto diferente da fórmula I e/ou se converter um composto livre resultante num sal ou se converter um sal resultante no composto livre ou num sal diferente.
    I
    -422ê. - Processo de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado por
    a) num composto da fórmula
    R - alk - C - OH (II) em que X^ representa um grupo fosfono funcionalmente modificado e X2 representa um grupo fosfono livre ou funcionalmente modificado, se converter(em) X^ e, onde tal for apropriado, X2, no grupo fosfono livre, ou
    b) se fazer reagir um composto da fórmula
    P°3 h 2 (III)
    H2N - alk - C - OH
    P°3H2 ou um seu sal, com um éster réhctivo de um diálcool alifático aromaticamente substituído correspondente, ou
    c) se fazer reagir um composto da fórmula
    R - alk - X3 (IV) em que X3 representa carboxi ou ciano, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo, se hidrolisar o produto primário e, num produto intermédio da fórmula (V)
    I 3
  2. 2 R - alk - C - NH„
    I 2 obtido partindo de compostos da fórmula IV em que Xg representa ciano ou carbamoilo, ou num seu sal, se substituir o grupo amino por hidroxi mediante tratamento com ácido nitroso, e, caso seja desejado, se converter um composto resultante num composto diferente da fórmula I e/ou se converter um composto livre resultante num sal ou se converter um sal resultante no composto livre ou num sal diferente.
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula I em que R representa um radical 1-mono- ou 1,3-, 1,4- ou 1,5-di-azacicloalquilo mono- ou bi-cíclico com 4 a 8 membros R, ou um radical 1-azacicloalquenilo monocíclico com 4 a 8 membros R, cada um dos quais está substituído com um radical arilo monocíclico com 5 ou 6 membros R', ou com um radical arilo bicíclico R1 composto por aneis com 5 ou 6 membros,ou com um radical heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 membros R1, ou com um radical heteroarilo bicíclico R1 composto por aneis com 5 ou 6 membros, contendo estes radicais heteroarilo R1 como heteroátomo(s) 1 ou 2 átomos de N, 1 átomo de 0 ou de S, 1 átomo de N e 1 átomo de 0 ou 1 átomo de N e 1 átomo de S, não estando estes radicais arilo heteroarilo R' substituídos ou estando substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou com halogénio, e alk representa alquileno inferior, ou os seus sais.
    -444a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula I em que R representa um radical 1-mono- ou 1,3-,1,4- ou 1,5-di-azacicloalquilo com 4 a 8 membros R , ou um radical 1-azacicloalquenilo com 4 a 8 membros R, cada um dos quais está substituído com um radical arilo monocíclico com 5 ou 6 membros R', ou com um radical arilo bicíclico R' composto por aneis com 5 ou 6 membros, ou com um radical heteroarilo monccíclico com 5 ou 6 membros R', ou com um radical heteroarilo bicíclico R1 composto por aneis com 5 ou 6 membros, contendo estes radicais heteroarilo R1 como heteroátomo(s) 1 ou 2 átomos de N, 1 átomo de 0 ou de S, 1 átomo de N e 1 átomo de 0 ou 1 átomo de N e 1 átomo de S, não estando estes radicais arilo e heteroarilo R' substituídos ou estando substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou com halogénio, e podendo o radical 1-mono- ou 1,3-, 1,4- ou 1,5-di-azacicloalquilo com 4 a 8 membros R ou o radical 1-azacicloalquenilo com 4 a 8 membros R, estar adicionalmente substituído com alquilo inferior e/ou, conforme o caso, ligado por uma ponte de alquileno inferior, e alk representa alquileno inferior, ou os seus sais.
    5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula I em que R representa um radical pirrolidino, piperidino,pipeCl 5 i 5 -ί
    3.1 ' . 1 ' J hept-3-ilo ou o ta-hidroazocino R, substituído com um radical fenilo, piridilo ou tienilo R' que não está substituído ou que está mono- ou di-substituído com C^-C^-alquilo, C^-C^-alcoxi e/ou com halogénio com um número atómico inferior ou igual a 35, e alk representa C^-C^-alquileno de cadeia linear, ou os seus sais.
    -456â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula I em que R representa um radical pirrolidino, piperidino, piΓ 15 151 perazino, 3-aza-biciclo |_3.1 ' . 1 ' J hept-3-ilo ou octahidroazocino R, substituído com um radical fenilo, piridilo ou tienilo R* que não está substituído ou que está mono- ou disubstituído com Cj-Cy-alquilo, C^-C^-alcoxi e/ou com halogénio com um número atómico inferior ou igual a 35, e alk representa C2-Ç- -alquileno de cadeia linear, ou os seu sais.
    7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula I em que R representa um radical 4-R1-piperidino ou um radical 6-R1-3-aza-biciclo . 1^'^J hept-3-ilo, em que R1 representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com C^-C4-alquilo, C^-C^-alcoxi ou com halogénio com um número atómico inferior ou igual a 35, e alk representa C^-Cg-alquileno de cadeia linear da fórmula - (CH2)n- em ^ue n rePresen“ ta um número inteiro entre 2 e 5 inclusivé, ou os seus sais.
    8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula I em que R representa um radical 3-R1-pirrolidino ou 3- ou 4-R1-piperidino, em que R' representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com C^-C4~alquilo, C^-C4~alcoxi, ou com halogénio com um número atómico inferior ou igual a 35, e alk representa C2-C5~alquileno de cadeia linear da fórmula -(CH2^n”' em que n rePresenta um número inteiro entre 2 e 5 inclusivé, ou os seus sais.
    9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula
    I em que R representa um radical 3-R'-pirrolidino ou 3- ou
  4. 4-R'-piperidino, em que R' representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com C-^-C^-alquilo, C^-C^-alcoxi ou com halogénio com um número atómico inferior ou igual a 35, e alk representa C2-Cj--alquileno de cadeia linear da fórmula -^^2^n~ ’ em ^ue n rePr^enta um número inteiro entre 2 e 5 inclusivé, ou os seus sais.
    10 a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-(4-fenilpiperidino)-l-hidroxi-propano-l,l-difosfónico, ou um seu sal.
    llâ. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-(3-fenilpirrolidino)-l-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    12â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3- ^4-(p-metoxif enil) piperidino^-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    13â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-^4-(p-clorofenil )piperidinoj-l-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    14a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-£4-(p-fluorofenil)piperidinoj-l-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    I
    -47.15ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-^6-endo-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo fl·.!1,5 . I1'CJ hept-3-ilJ-l-hidroxi-propano-1,1-difosfónico, ou um seu sal.
    16â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 4-(4-fenilpiperidino )-1-hidroxi-butano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    17â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 6-(4-fenilpiperidino )-1-hidroxi-hexano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    18â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-£4-(p-metilfenil)piperidinoj-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    19ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-(4-fenil-octahidro-azocino)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    20â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-[_4-(m-fluorofenil)piperidinoj-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico,ou um seu sal.
    21â. - Processo de acordo com a reivin'1 dicaçao 1, caracterizado por se preparar ácido 3-(l-fenilpiperazino)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    22a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-[~3-(p-clorof enil)pirrolidinoj-l-hidroxi-propano-l,1-difosfónico, ou um seu sal.
    23a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-[δ-exo-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo . 1^'3Jhept-3-ilJ-l-hidroxi-propano-1,1-difosfónico, ou um seu sal.
    24a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-(l-fenil-3aza-biciclo [j3 .l1'5 . I.1,5J hept-3-il)-1-hidroxi-propano-l ,1difosfónico ou um seu sal.
    25a. - processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-(4-fenilpiperidino)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico ou um seu sal, ácido3-(3-fenilpirrolidino)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónico ou um seu sal, ácido 3-Q4-(p-metoxifenil)piperidino^-l-hidroxi-propano-1,1-difosfónico ou um seu sal, ácido 3-[4-(p-clorofenil)piperidino3-l-hidroxi-propano-l,1-difosfónico ou um seu
    -49sal, ácido 3-(/1-1,1-difosfónico (p-fluorofenil)piperidino^-l-hidroxi-propanoou um seu sal, ácido 3-Qí-endo-(p-clorofenil)-3-aza-biciclo (3.1^'^ . 1^'^J hept-3-ilJ-l-hidroxi-propano-1,1-difosfónico ou um seu sal, ou ácido 4-(4-fenilpiperidino)
    -1-hidroxi-butano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4883877A (en) * 1987-11-13 1989-11-28 Ciba-Geigy Corporation Azabicycloheptanes and process for their preparation
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
GB8808138D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
JPH0699457B2 (ja) * 1988-08-12 1994-12-07 山之内製薬株式会社 ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬
DE3843481A1 (de) * 1988-12-23 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte 3-azabicyclo/3.1.1/heptane, ihre herstellung und ihre verwendung
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
WO1991010646A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
JPH05345791A (ja) * 1992-03-18 1993-12-27 Hoechst Japan Ltd 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体
US5283057A (en) * 1992-04-24 1994-02-01 The Procter & Gamble Company Risedronate in oral compositions
US5475029A (en) * 1993-07-08 1995-12-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Farnesyl compounds as cholesterol lowering agents
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
US8012949B2 (en) * 2004-10-08 2011-09-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
JP2009530414A (ja) * 2006-03-17 2009-08-27 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ ビスホスホネート化合物及び方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5598194A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Pyrrolidinomethylene-diphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
SU1002300A1 (ru) * 1981-10-29 1983-03-07 Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот
DE3232997A1 (de) * 1982-09-04 1984-03-08 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Diphosphonsaeuren
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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