FI86186C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86186C FI86186C FI875094A FI875094A FI86186C FI 86186 C FI86186 C FI 86186C FI 875094 A FI875094 A FI 875094A FI 875094 A FI875094 A FI 875094A FI 86186 C FI86186 C FI 86186C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- formula
- diphosphonic acid
- prepared
- aza
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PIYGVGXHYJSOMN-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=CC=C1 PIYGVGXHYJSOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOXLICBFUZYKFK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1N(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=CC=C1 YOXLICBFUZYKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- BQOJELJNKQJBSG-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 BQOJELJNKQJBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJZXVQNXCJIWNN-UHFFFAOYSA-N [3-[3-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1N(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 YJZXVQNXCJIWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUMWIVYMIQLFBB-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 RUMWIVYMIQLFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- RUPZRJCPTQGQRU-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid Chemical compound CCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O RUPZRJCPTQGQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- ILPNRWUGFSPGAA-UHFFFAOYSA-N heptane-2,4-dione Chemical compound CCCC(=O)CC(C)=O ILPNRWUGFSPGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N heptane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGFLVDLFDKSVFX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 OGFLVDLFDKSVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMEHQHHBSSQNAP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylpiperidin-1-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 YMEHQHHBSSQNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXXDTWIWDCCHOX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl]-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C(=O)C(Br)=C)C(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 GXXDTWIWDCCHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWMMWBDSECUCMG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 RWMMWBDSECUCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQYNGTZVCDSGJF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 MQYNGTZVCDSGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZESTMIFTNLMJU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 SZESTMIFTNLMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDTHZAWJTNDGTE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1CCN(CCC(O)=O)CC1 KDTHZAWJTNDGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyrrolidine Chemical compound C1NCCC1C1=CC=CC=C1 PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZIGKLWVQZOCO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-phenylpiperidin-1-yl)heptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCCC(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 KIZIGKLWVQZOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- FBDFTCLBOALBIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCC)CCC1C1=CC=CC=C1 FBDFTCLBOALBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical class 0.000 description 2
- OXNNKVYKCQBHQT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-phenyl-n-prop-2-enoylprop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C(=O)C=C)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 OXNNKVYKCQBHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNQCSIGNRPHHM-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpyridine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=N1 KVNQCSIGNRPHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FJCSYMBPYCMNAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 FJCSYMBPYCMNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGZDDQAOZEEDU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CNCC1 MGGZDDQAOZEEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCYBMSMRAWSSD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 BGCYBMSMRAWSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGXHAZJXWHXBT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=CC=N1 BHGXHAZJXWHXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUYJNRSZTYNTD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=CN=C1 AQUYJNRSZTYNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYSFMMXDMQZLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-4-ylpiperidin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=NC=C1 MRYSFMMXDMQZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMAVVSNUNWBVHW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-thiophen-2-ylpiperidin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=CS1 CMAVVSNUNWBVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSHHJNMEOWYKI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-thiophen-3-ylpiperidin-1-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CSC=C1 SYSHHJNMEOWYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXDJIXJZBJPMX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 MZXDJIXJZBJPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIRFVAXXZTQBB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-methylphenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C1CCN(CCC(O)=O)CC1 JSIRFVAXXZTQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBPGGIIQVBPSB-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpyridine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CN=C1 BRBPGGIIQVBPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCYGJJOHAFKLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)piperidine Chemical compound FC1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 BCYGJJOHAFKLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCNCC1 AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCRQRAYQLAPLJH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCNCC1 VCRQRAYQLAPLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWILYNPREMNRTF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1CCNCC1 UWILYNPREMNRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpyridine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=NC=C1 RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQVNTKKWCOXKW-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-ylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CS1 SLQVNTKKWCOXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOGEYCNOXECIU-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-3-ylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CSC=C1 KTOGEYCNOXECIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYZZZVVLPAQCPG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylpiperidin-1-yl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCC(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 RYZZZVVLPAQCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- WCTOYGBSZPBTFZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=CC(OC=C1)C(=O)N Chemical compound CN(C)C1=CC(OC=C1)C(=O)N WCTOYGBSZPBTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- XADKLECWMBJENY-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-3-(4-pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)propyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=CC=N1 XADKLECWMBJENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHJGTZEQDIFBI-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-3-(4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)propyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=CN=C1 KRHJGTZEQDIFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLIWXPTDGANQE-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-3-(4-pyridin-4-ylpiperidin-1-yl)propyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=NC=C1 JJLIWXPTDGANQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANHHJPGACGHMSH-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCN1C1=CC=CC=C1 ANHHJPGACGHMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFSEMYXCIBDPW-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperidin-1-yl]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1CCN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 OOFSEMYXCIBDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWJCHHUVZLWKL-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-phosphonobutyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=CC=C1 WPWJCHHUVZLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFZKSNGXUQBUME-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-6-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-phosphonohexyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=CC=C1 AFZKSNGXUQBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSVCQUXCWGDOST-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 PSVCQUXCWGDOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQKSXHPCILYRIV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-phenylpiperidin-1-yl)butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCC1C1=CC=CC=C1 MQKSXHPCILYRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OZRCAHXQCJTFMS-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)C=C)C=C1 OZRCAHXQCJTFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
86186
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen atsasykloalkyylialkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan P03h2 R - alk - C - OH (I) po3h2 mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoituj en atsasykloalkyylialkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee ryhmään alk typpiatomin kautta yhdistettyä ja mahdollisesti lisätyppiatomin sisältävää substituoimattomalla tai halogeenilla tai alempialkoksilla substituoidulla fe-nyylillä substituoitua 5- - 8-jäsenistä atsasykloalifatyy-litähdettä ja alk merkitsee almpialkyleenitähdettä.
Mono- tai diatsasykloalifatyylitähteet R" voi olla liitetty tähteeseen alk typpiatomin (N-atomin) kautta ja ne voi olla substituoitu esim. alempialkyylillä ja/tai silloitet-tu esim. alempialkyleenillä.
Tähteinä R mainittakoon etenkin ryhmällä R' substituoidut : .·. ja mahdollisesti lisäksi alempialkyylillä substituoidut ··[ " monosykliset tai vast, esim .alempialkyleenillä silloite- . . tut, s.o. bisykliset, 5-...8-jäseniset mono- tai diatsa- ‘‘ sykloalkyyli- tai atsasykloalkenyyli-, kuten pyrrolidino-, piperidino-, 3,5-metyleenipiperidino-, s.o. 3-atsa-bisyklo-[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, ·.’ * piperatsino-, heksahydroatsepino-, 3-atsa-bisyklo[3.2.01'5]- # hept-3-yyli- ja oktahydroatsokinotähteet. Tähteitä R ovat esimerkiksi 3-fenyyli- tai vast. 3 (p-kloorifenyyli )-pyrro-- lidino, 4-fenyyli-, 4-(p-metoksifenyyli)-, 4-(p-kloori- '··' fenyyli)- tai vast. 4-(p-fluorifenyyli ) - tai 4-(m-fluori- :...: fenyyli)-piperidino, 3-fenyyli-3,5-metyleeni-piperidino, 2 86186 s.o. l-fenyyli3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli, 4-(p-kloorifenyyli)-3,5-metyleeni-piperidino, s.o. 6-(p-kloorifenyyli)-3atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli, kuten ekso- tai ennen kaikkea endo-4-(p-kloorifenyyli)-3,5-metyleeni-piperidino, s.o. ekso- tai ennen kaikkea endo- 6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli, edelleen l-fenyyli- tai vast. 1-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5,l1'5]-hept-3-yyli, 4-fenyylipiperatsino, l-fenyyli- tai vast. 1-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.2.O1'5]hept-3-yyli ja 4-fenyyli-oktahydroatsosino.
Seuraavassa alemmilla tähteillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 C-atomia. Edelleen yleiskäsitteillä on esimerkiksi seuraavat merkitykset:
Alempialkyyli on esimerkiksi C^-C^-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, edelleen iso-, sek- tai tert-butyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkyyli-, kuten pent-yyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.
Alempialkoksi on esimerkiksi Cj-C^j-alkoksi, kuten metoksi, ' etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, isobu- - '· tyylioksi, sek-butyylioksi tai tert-butyylioksi.
Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 . . oleva halogeeni, kuten kloori, edelleen fluori tai bromi.
Alempialkyleeni alk on esimerkiksi C2-C6-alkyleeni, ennen kaikkea suoraketjuinen C2-Cg-alkyleeni, kuten etyleeni, 1,3-propyleeni, 1,4-butyleeni tai 1,5-pentyleeni, edelleen metyleeni, 1,2-propyleeni, 1,2- tai 1, 3-butyleeni tai 1,4-,·*·, pentyleeni, mutta se voi olla myös heksyleeni- tai hepty- leeniryhmä. Tähteen R siltajäsenenä alempialkyleeni on esimerkiksi metyleeni tai myös etyleeni.
3 86186
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin sellaiset suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metalleista johdetut metallisuolat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesiumsuolat, kupari-, aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammoniumsuo-lat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen ammoniumemästen, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialempialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli- tai dietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hydroksialempialkyyli)-amiinien, kuten etanoli-, di-etanoli- tai trietanoliamiinin, tris(hydroksimetyyli)-amino-metaanin tai 2-hydroksi-tert-butyyliamiinin, tai N-(hydroksialempialkyyli)-Ν,Ν-dialempialkyyliamiinien tai vast. N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamii-nien, kuten 2-(dimetyyliamino)-etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaaristen alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa.
·':· Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on ar- vokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on .···. selvä säätävä vaikutus lämminveristen kalsiumaineenvaih- : duntaan. Etenkin ne saavat aikaan rotassa selvän luure- sorption eston, joka voidaan osoittaa sekä julkaisun Acta \ . Endocrinol. 78, 613 - 24 (1975) mukaisessa koejärjestelys sä seerumin kalsiumtason PTH-indusoidun nousun avulla annettaessa subkutaanisesti n. 0,01 - n. 1,0 mg/kg että TPTX (Thyroparathyroidectomised)-rottamallissa vitamii-: nilla D3 laukaistun kokeellisen hyperkalsemian avulla an- nettaessa n. 0,001 - 1,0 mg subkutaanisesti. Samoin este-tään Walker-256-Tumore-indusoitu tuumorihyperkalsemia an-nettaessa n. 1,0 - n. 100 mg/kg peroraalisesti. Edelleen ne estävät selvästi kroonis-artriittisen prosessin etene-misen rotan adjuvanttiartriitissa julkaisujen Newbould, 4 86186
Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) sekä Kaibara et al., J. Exp. Med. 159, 1388 - 96 (1984) mukaisessa koejärjestelyssä annettaessa n. 0,01 - 1,0 mg/kg subkutaanisesti. Tästä syystä ne soveltuvat erinomaisesti lääkeaineen vaikuttaviksi aineiksi sairauksien hoitoon, jotka voidaan yhdistää kalsiumaineenvaihdunnan häiriöihin, esimerkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelrustojen degeneratiivis-ten prosessien, osteoporoosin, periodontiitin, hyperpara-tyreoidismin ja verisuonten ja proteettisten inplantaat-tien kalsiumkasaantumien hoitoon. Samoin edullisesti vaikutetaan sairauksiin, joissa on todettavissa vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epänormaalia kasaantumista, kuten artriitti, esim. Morbus Bechterew, neuriitti, bur-siitti, periodontiitti ja tendiniitti, fibrodysplasia, os-teoartroosi tai artereoskleroosi, samoin kuin sellaisiin sairauksiin, joissa etusijalla on kovien kudosten epänormaali liukeneminen, kuten synnynnäinen hypofosfatasia, nivelrustojen degeneratiiviset prosessit, erilaiset osteoporoosit, Morbus Paget ja Osteodystrophia fibrosa samoin kuin tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yh-disteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R : „·. merkitsee substituoimattomalla tai C1-C4-alkoksilla ja/tai . ‘ järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla . . mono- tai disubstituoidulla fenyylitähteellä R' substitu- oitua pyrrolidino-, piperidino-, piperatsino-, 3,5-mety-leenipiperidino-, s.o. 3-atsa-bisyklo[3.I1· 5.I1'5]hept- 3-yyli- tai oktahydroatsokinotähdettä R" ja alk merkitsee : suoraketjuista C2-C5-alkyleeniä.
Keksinnön kohteena on etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttö-* ·.·’ kelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R mer- kitsee 4-R'-piperidinotähdettä tai 4-R'-3,5-metyleeni- 5 86186 piperidino-, s.o. 6-R'-3-atsa-bisyklo[3.l1'5.I1'5]hept- 3-yylitähdettä, kuten 4-endo-R'-3,5-metyleeni-piperidi-noa, s.o. 6-endo-R'-3-atsa-bisyklo-[3.I1'5.l1'5]hept-3-yyliä, jolloin R' merkitsee substituoimatonta tai C^-C^-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suo-raketjuista kaavan -(CH2)n- mukaista C2-C5-alkyleeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
Keksinnön kohteena on aivan ensisijaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R merkitsee 3-R'-pyrrolidino- tai 3- tai 4-R'-pipe-ridinotähdettä, jolloin R' merkitsee substituoimatonta tai Ci-C4-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suoraketjuista kaavan ~(CH2)n- mukaista C2-C5-alky-leeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin ·:* sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farma- seuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus.
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolo-* jen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kaavan '* ·' R - alk - X3 (IV) ' * mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksia, karbamoyy- ; liä tai syanoa, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja :·. fosforitrikloridin kanssa, hydrolysoidaan primäärituote ja .··. kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa X3 on syano tai karbamoyyli, saadussa kaavan 6 86186 po3h2 R - alk - C - NH2 (V) po3h2 mukaisessa välituotteessa tai vast, sen suolassa korvataan aminoryhmä hydroksilla käsittelemällä typpihapokkeella ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Yhdisteiden IV reaktio fosforihapokkeen ja fosforitriklo-ridin kanssa tapahtuu tavanomaisella tavalla, jolloin fos-forihapokekomponentti muodostetaan in situ etenkin saattamalla ylimääräinen fosforitrikloridi reagoimaan vesipitoisen fosforihapon kanssa, esim. kaupallisen n. 75-%:isen -n. 95-%:isen, etenkin n. 85-%:isen fosforihapon kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittäen, esim. n. 70 -n. 120°C:seen, sopivassa liuottimessa, kuten tetrakloori-etaanissa, trikloorietaanissa, klooribentseenissä, kloori-tolueenissa tai parafiiniöljyssä, ja suorittamalla loppu-vaiheet hydrolyyttisesti.
.··. Kaavan V mukaisten välituotteiden käsittely typpihapok- : keella tapahtuu tavanomaisella tavalla vapauttamalla ne ' vesiliuoksessa jostakin niiden suoloista, esim. natrium- . . nitriitistä, happokäsittelyllä, esim. suolahapon vaikutuk sessa, jolloin välillisesti muodostuu vastaava epästabiili diatsoniumsuola, esim. -kloridi, joka lohkaisee typen liittäen a-hydroksiryhmän.
Lähtöaineet IV voidaan valmistaa, mikäli ne eivät ole tun-···. nettuja, esimerkiksi siten, että vastaava kaavan 7 86186 R - H (Uh) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Y - alk - X3 (Hi) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on halogeeni, kuten bromi, tai kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa alk merkitsee C2-C7-alkyleeniä, jonka vapaat valenssit lähtevät vierekkäisistä C-atomeista, esim. ety-leeniä, kaavan alk' - X3 (Hf) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa alk' merkitsee C2-C7-al-kenyleenitähdettä, ja haluttaessa hydrolysoidaan kulloinkin saatu primaarituote hapoksi.
Menetelmän tai jonkin muun sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisik-·· si yhdisteiksi.
.···. Siten voidaan tähde R' substituoida, esimerkiksi liittää ·’· halogeeni saattamalla reagoimaan tavanomaisen ydinhaloge- J." nointiaineen, esim. kloorin tai bromin kanssa Lewis-hapon, *. . kuten rauta-IIl-trikloridin läsnäollessa.
Uudet yhdisteet voivat esiintyä riippuen lähtöaineiden ja työtapojen valinnasta jonkin mahdollisen isomeerin muodos-* : sa tai isomeerien seoksena, esimerkiksi riippuen asymmet- risten hiiliatomien määrästä puhtaina optisina isomeerei-nä, kuten antipodeina tai isomeeriseoksina, kuten rase-; maatteina, diastereoisomeeriseoksina tai rasemaattiseoksi- v na.
β 86186
Saadut diastereoisomeerien seokset tai rasemaattien seokset voidaan erottaa komponenttien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diastereoisomeereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografoimalla ja/tai jakokiteyttämällä.
Muodostuneet rasemaatit voidaan erottaa edelleen tunnettujen menetelmien avulla optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimes-ta, mikro-organismien avulla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan raseemisen hapon kanssa suoloja muodosta-vanoptisesti aktiivisen emäksen kanssa ja erottamalla näin saadut suolat, esimerkiksi niiden erilaisten liukenevuuk-sien perusteella diastereomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti erotetaan aktiivisempi antipodi.
Saadut vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden kaavan I mukaiset sisäiset suolat voidaan muuntaa emässuo-loiksi neutralisoimalla osittain tai kokonaan jollakin edellä mainitulla emäksellä. Vastaavalla tavalla voidaan myös happoadditiosuolat muuntaa vastaaviksi vapaiksi yh-'·. disteiksi tai niiden sisäisiksi suoloiksi.
Toisaalta taas saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet ' voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä jol- - ” lakin alussa mainitulla protonihapolla.
Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamalla rea-·'!*· genssilla, kuten mineraalihapolla tai vast, emäksellä, esim. alkalihydroksidilla.
•y* Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hyd- : · : raattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämiseen käytetyn liuottimen.
I: 9 86186
Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmät suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan ja/tai rase-maatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin erään keksinnön kohteen.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraaliseen käyttöön ja ' ne sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
' Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 - n. 80 %, etenkin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Keksinnön mukaiset enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen käyttöön .tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyk-sikkömuodossa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen myös ampulleina. Nämä valmiste-: ’·· taan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten : sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofili- sointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada farmaseutti-M siä valmisteita oraaliseen käyttöön siten, että vaikuttava ίο 86186 aine yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granu-laatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäämisen jälkeen, käsitellään tableteiksi tai raeytimik-si.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetykarbonaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelys, esim. maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelys, gelatiini, tragantti, metyylisellu-loosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa ha-jotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten nat-riumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuuden-säätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, stearii-nihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstea-raatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet päällystetään sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuok-siä, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, ’ polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaa- nidioksidia, sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuo-: : ; tinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettä kestä- I ·.. vien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosaval- ;Y: misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi- propyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletit tai raeytimet voivat sisältää väriaineita tai pigmenttejä, ... esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistami seksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita .**. ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät, !.! suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja l! li 861 86 pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pisto-kapselit sisältävät vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabili-saattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperus-massaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perus-massa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
··: Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliu- ’ koisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, edelleen vaikutta-* : van aineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injek- tiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim.
etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset in- jektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, ] 1·· sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabi- lisaattoreita.
Tämän keksinnön kohteena on samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö, etenkin kalsiumaineen- i2 8 6 1 8 6 vaihdunnan häiriöistä johtuvien sairauksien, esim. reumaattisten sairauksien ja etenkin osteoporoosien hoitoon.
Alle 0,01 mg/kg:n annostukset vaikuttavat vain vähäisesti kovien kudosten patologiseen kalkkeutumiseen tai vast, liukenemiseen. Yli 100 mg/kg:n annostuksissa voi esiintyä pitkäaikaisesti toksisia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa sekä oraalisesti että myös hypertonisessa liuoksessa subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravenöösisesti. Parhaimmat päivittäisannokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,1 - 5 mg/kg, subkutaanisessa ja intramuskulaarisessa käytössä n. 0,1 - l mg/kg ja intravenöösisessä käytössä n. 0,01 - 2 mg/kg, esimerkiksi n. 0,013 - 0,67 mg/kg.
Käytettyjen yhdisteiden annostusta voidaan kuitenkin vaihdella ja se riippuu kulloinkin kyseessä olevista olosuhteista, kuten sairaustyypistä ja sen vakavuudesta, hoidon kestosta ja kyseessä olevasta yhdisteestä. Yksittäisannok-set sisältävät esimerkiksi 0,01 - 10 mg, annosyksikkomuo-dot parenteraaliseen, kuten intravenöösiseen käyttöön sisältävät esim. 0,01 - 0,1 mg, etenkin 0,02 - 0,08 mg, oraaliset annosyksikkömuodot sisältävät esim. 0,2 - 2,5 . : mg, etenkin 0,3 - 1,5 mg/kg. Edullisin yksittäisannostus on oraalisessa käytössä 10 - 100 mg ja intravenöösisessä ; : käytössä 0,5 - 5 mg ja se voidaan antaa neljän kertaa päi- : vässä. Korkeammat annostukset oraalisessa käytössä ovat :V; tarpeen rajoitetun resorption johdosta. Pitempään kestä vissä hoidoissa voidaan siirtyä alussa korkeammasta annos-tuksesta normaalisti pienempään annostukseen halutun vaikutuksen säilyttämiseksi. 1 ’· Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä kek- : sintöä. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty 1.1 Celsius-asteina.
i3 8 6 1 8 6
Esimerkki 1: 26,98 g (0,1 moolia) 3-(4-fenyylipiperidino)-propionihappohydrokloridia, 13,4 ml 85-%:ista fosforihap-poa ja 50 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen palautus jäähdyttäen 100°:seen. Sitten 100°C:ssa lisätään ti-poittain 27 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktioseos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin ajan 100°:seen ja sitten päällä oleva klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 100 ml 9-n. kloorivetyhappoa keitetään 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Suodatetaan kuumana lisäämällä hiiltä ja sitten suodos laimennetaan asetonilla, jolloin eroaa 3-(4-fenyylipiperidino )-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, sp. 243 - 245° (haj.) (saanto 57 % teoriasta).
Lähtöaineena toimiva 3-(4-fenyylipiperidinoJpropionihappo-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: 25,0 g 4-fenyylipiperidiiniä (0,15 moolia) lisätään 50 ml:aan dietyylieetteriä ja sitten lisätään sekoittaen vähitellen 15,1 g akryylihappoetyyliesteriä. Muodostuu kirkas liuos lämpötilan kohotessa samalla hieman. Annetaan ...: seistä yön yli huoneen lämmössä ja sitten eetteri tisla- V : taan pois. Jäljelle jäävä öljy on raaka 3-(4-fenyylipipe- • : ridino)-propionihappoetyyliesteri (saanto n. 95 %).
39,4 g 3-(4-fenyylipiperidino)-propionihappoetyyliesteriä ja 600 ml 4-n. kloorivetyhappoa kuumennetaan 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten haihdutetaan täysin alennetussa paineessa ja kiteistä jäännöstä hierotaan asetonin kanssa. Kiteet imusuodatetaan, pestään ja kuivatetaan, ·" jolloin saadaan 3-(4-fenyylipiperidino)propionihappo-hyd- rokloridi, sp. 216 - 217° (saanto 90 % teoriasta).
Esimerkki 2: Esimerkissä l esitetyllä tavalla käyttämällä kulloinkin 0,1 moolia 3-( 3-fenyylipyrrolidino)propionihap- i4 861 86 pohydrokloridia, 3-[4-(p-metoksifenyyli)piperidino]propio-nihappo-hydrokloridia, 3-[4-(p-kloorifenyyli)piperidino]-propionihappo-hydrokloridia, 3-[4-(p-fluorifenyyli) piperi-dino]propionihappo-hydrokloridia, 4-(4-fenyylipiperidino) -voihappo-hydrokloridia tai vast. 6-(4-fenyylipiperidino) -heksaanihappo-hydrokloridia voidaan valmistaa myös 3-(3-fenyylipyrrolidino)-1-hydroksi-propaani-l,l-difosfo-nihappo, sp. 221° (haj.), 3-[4-(p-metoksifenyyli) piperidino]-l-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, sp. 243 - 245° (haj.), 3-[4-(p-kloorifenyyli) piperidino]-l-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, 3- [4-(p-fluorifenyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-1, 1-difosfonihappo, 4- (4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-butaani-1,1-difosfonihappo, sp. 230° (haj.) ja 6-(4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-heksaani-l,1-difosfonihappo, sp. 236 - 237° (haj.) sekä näiden suolat, esim. di-natriumsuolat.
Lähtöaineena toimiva 4-(4-fenyylipiperidino)voihappo-hyd-rokloridi ja 6-(4-fenyylipiperidino)heksaanikarboksyyli-happo-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: • mm/· 1,61 g (0,01 moolia) 4-fenyylipiperidiiniä, 2,76 g kalium- : karbonaattia ja 2,15 g bromivoihappoetyyliesteriä kuumen- netaan 20 ml:ssa 2-butanonia sekoittaen ja palautusjääh-dyttäen 24 tunnin ajan. Sitten imusuodatetaan epäorgaanisista suoloista ja suodos haihdutetaan. Jäljelle jäävää raakaa 4-(4-fenyylipiperidino)voihappoetyyliesteriä ja 40 ml 4-n. kloorivetyhappoa keitetään 24 tunnin ajan ja sit-\ ten haihdutetaan, hierretään asetonilla ja kiteet imusuo- ; datetaan, jolloin saadaan 4-(4-fenyylipiperidino)voihap- po-hydrokloridi, sp. 217 - 220° (haj.).
Vastaavasti käyttämällä 6-bromiheksaanikarboksyylihappo-'·*·' etyyliesteriä saadaan 6-(4-fenyylipiperidino)heksaanikar- boksyylihappo-hydrokloridi, sp. 197 - 198°.
li is 861 86
Vastaavasti käyttämällä lähtöaineena 3-fenyylipyrrolidii-niä, 4-(4-metoksifenyyli)piperidiiniä, 4-(4-kloorifenyy-li)piperidiiniä tai vast. 4-(4-fluorifenyyli)piperidiiniä saattamalla reagoimaan akryylihappoesterin kanssa ja hydrolysoimalla tämän jälkeen suolahapolla saadaan 3-(3-fe-nyylipyrrolidino)propionihappo-hydrokloridi, sp. 139 -140°, 3-[4-(4-metoksifenyyli)piperidino]-propionihappo-hydrokloridi, sp. 214° (haj.), 3-[4-(4-kloorifenyyli)pipe-ridino]-propionihappo-hydrokloridi ja 3-[4-(4-fluorifenyyli )piperidino]-propionihappo-hydrokloridi.
Esimerkki 3: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineena 4-(p-metyylifenyyli)piperidiiniä, 4-(2-tie-nyyli)piperidiiniä, 4-(3-tienyyli)piperidiiniä, 4-(3-pyri-dyyli)piperidiiniä, 4-(4-pyridyyli)piperidiiniä, 4-(2-py-ridyyli)piperidiiniä, 4-fenyyli-oktahydro-atsokiinia tai vast. 4-endo-(p-kloorifenyyli)-3,5-metyleenipiperidiiniä, s.o. 6-endo-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11,5.11,5]-heptaania, 3-[4-(p-metyylifenyyli)piperidino]propionihap-po-hydrokloridin, 3-[4-(2-tienyyli)piperidino]propionihap-po-hydrokloridin, 3-[4-(3-tienyyli)piperidino]propionihap-po-hydrokloridin, 3-[4-(3-pyridyyli)piperidino]propioni-happo-hydrokloridin, 3-[4-(4-pyridyyli)piperidino]propio-: nihappo-hydrokloridin, 3-[4-(2-pyridyyli)piperidino]pro- ^ pionihappo-hydrokloridin, 3-(4-fenyyli-oktahydro-atsosi- : : : no)propionihappo-hydrokloridin tai vast. 3-[4-endo(p-kloo- rifenyyli) -3,5-metyleeni-piperidino]propionihappo-hydro-kloridin, s.o. 3-[6-endo-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli]propionihappo-hydrokloridin, sp. 220°, kautta voidaan valmistaa 3-[4-(p-metyylifenyyli)piperidino]-l-hydroksi-propaani- 1,1-difosfonihappo, 3- [4- (2-tienyyli )piperidino]-l-hydroksi-propaani-l, 1-di-fosfonihappo, 3-[4-(3-tienyyli)piperidino]-1-hydroksi-propaani-l,1-di- 1.; fosfonihappo, 16 86 1 86 3-f 4-(3-pyridyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-l, l-di-fosfonihappo, 3-[4-(4-pyridyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-l,1-di-fosfonihappo, 3-[4-(2-pyridyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-l, 1-difosfonihappo, 3-(4-fenyyli-oktahydro-atsokino)-l-hydroksi-propaani-1, 1-difosfonihappo ja 3-[4-endo-(p-kloorifenyyli)- 3,5-metyleeni-piperidino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, s.o. 3-[6-endo-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.1^^.11,5]hept-3-yyli]-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 224° (haj.) sekä niiden suolat, esim. dinatriumsuolat.
Lähtöaineena käytettävä endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[ 3.1 ^ . 1 ^ ^ ]heptaani (-hydrokloridi ) voidaan val mistaa seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 72 g endo-l-bromi-6-(p-kloorifenyy-li)- 3-(p-metoksibentsyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11'^.1^'^]hep-taani-2,4-dionia ja 1,65 g bisatsoisobutyronitriiliä 1,66 l:ssa tetrahydrofuraania, lisätään typpiatmosfäärissä 49 g tri-n-butyylitinahydridiä. Reaktioliuosta kuumennetaan : tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sitten se haihdutetaan.
Näin saadut kiteet viimeistellään esimerkissä 4dl) esite-: tyllä tavalla. Näin saadaan endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-(4- • metoksibentsyyli) - 3-atsa-bisyklo[ 3.11'5.11'5 ]heptaani-2,4-dioni valkoisten kiteiden muodossa, sp. 156 - 158°.
b) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 47,7 g endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-(p-metoksibentsyyli)-3-atsa-bisyklo- [3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dionia 0,5 l:ssa asetonitriiliä, · lisätään tipoittain huoneen lämmössä liuos, jossa on 280 g cer(IV)-ammoniumnitraattia 390 ml:ssa vettä. Lisäyksen lo-puttua sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämmössä, tisla-taan vesisuihkutyhjössä 200 ml asetonitriiliä reaktioseok- « · il i7 861 86 sesta ja laimennetaan sitten 800 ml:11a vettä. Sekoitetaan tunnin ajan jäähauteessa ja imusuodatetaan. Saadut vaaleankeltaiset kiteet pestään vedellä ja eetterillä. Välituote liuotetaan 1 litraan metyleenikloridia, lisätään 6,8 g n-propyyliamiinia ja annetaan seistä yön yli. Sitten suodatetaan ja vaaleanruskea liuos haihdutetaan 70 ml:aan. Laimennetaan 70 ml:11a eetteriä ja imusuodatetaan. Näin saatu harmaanruskea, kiteinen endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni pestään 50 ml :11a metyleenikloridi-eetteriä (1:1), sp. 227 - 228°.
c) 5,9 g endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.l1'5.I1'5]heptaani-2,4 dionia saatetaan reagoimaan 130 ml:ssa tolueenia 24 ml:n kanssa natriumdihydrobis-(2-me-toksietoksi)-aluminaatti-tolueeniliuosta (70 %, FLUKA) ja viimeistellään 24 ml:lla väkevää natriumhydroksidla esimerkin 4d2) mukaisesti. Näin saadaan endo-6-(p-kloorife-nyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11'5.11'5 Jheptaani-hydrokloridi valkoisina kiteinä, sp. 236 - 237°.
Esimerkki 4: Esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineina 4-(m-fluorifenyyli)piperidiiniä, 1-fenyylipiperatsiinia, 3-(p-kloorifenyyli)pyrrolidiinia, : 3-fenyylipyrrolidiinia, 6-ekso-(p-kloorifenyyli)-3-atsa- : - bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaania tai vast, l-fenyyli-3-atsa- : : : bisyklo[3.11'5.11'5]heptaania 3-[4-(m-fluorifenyyli)pipe- ridino]propionihappo-hydrokloridin, sp. 207 - 208°, 3— (4 — fenyylipiperatsino)propionihappo-hydrokloridin, sp. 206 -207°, 3-[3-(p-kloorifenyyli)pyrrolidino]-propionihappo-. hydrokloridin, sp. 201°, 3-(3-fenyylipyrrolidino)propioni- happo-hydrokloridin, sp. 139 - 140°, 3-[6-ekso-(p-kloori-\ fenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11'5.11'5]hept-3-yyli Jpropioni- ; happo-hydrokloridin, sp. 232°, tai vast. 3-(l-fenyyli-3- atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli)propionihappo-hydro-kloridin, sp. 139 - 140°, kautta voidaan valmistaa 3- [ 4- (m-fluorifenyyli )piperidino]-l-hydroksi-propaani- ie 86186 1.1- difosfonihappo, sp. 239 - 240° (haj.), 3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 234° (haj.) ja 3-[3-(4-kloorifenyyli)pyrrolidinyyli]-1-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, sp. 219° (haj.), 3-(3-fenyylipyrrolidino)-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfo-nihappo, sp. 221° (haj.), 3-[6-ekso-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11,5.^^]. hept-l-yyli]-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 236° ja 3- (1-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.11'5.11'5]hept-3-yyli)-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 252° (haj.) sekä näiden suolat, esim. dinatriumsuolat.
Lähtöaineena käytettävä ekso-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'^]heptaani(-hydrokloridi) voidaan valmistaa seuraavasti: ai) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 100 g fosforipenta-kloridia 2 l:ssa bentseeniä, lisätään sekoittaen 131,6 g N-(4-metoksibentsyyli)-4-kloorikanelihappoamidia. Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämmössä ja sitten 30 minuu-tin ajan 50°:ssa. Haihduttamisen jälkeen tummanruskea öljy : otetaan 600 ml:aan tolueenia ja haihdutetaan. Jäännös ·_ : liuotetaan 1,2 l:aan hiilitetrakloridia, lisätään piimaata (HYFLO-Super-Gel®) , suodatetaan pois, haihdutetaan ja kui-·'- t vatetaan tyhjössä.
Näin saatu oranssi kiteinen välituote liuotetaan 1,2 l:aan . metyleenikloridia ja lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 430 ml n-natriumvetykarbonaattiliuosta, 6,2 g tetra-n-butyyliammoniumbromidia ja 600 ml vettä. Lisäyksen loput-.'·.. tua lisätään tipoittain 100 ml n-natriumvetykarbonaatti- liuosta ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa metyleeniklo-ridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan magne- li i9 861 86 siumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja raakatuote kuivatetaan suurtyhjössä. 4-atsa-2-bromi-7-(p-kloorifenyyli)-4-(4-metoksibentsyyli)-1,6-heptadieeni-3,5-dioni saostuu tummanruskeana öljynä ja se saatetaan heti reagoimaan edelleen.
bl) Liuosta, jossa on 111,8 g 4-atsa-2-bromi-7-(4-kloori-fenyyli)-4-(4-metoksibentsyyli)-1,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,6 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 1,4 l:ssa ksyleeniä, lämmitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen tummanruskea sakka erotetaan mustasta reaktioliuoksesta, sekoitetaan eetterin kanssa, imusuoda-tetaan ja pestään eetterillä. Jakokiteyttämällä asetonit-riilistä saadaan ensin ekso-l-bromi-6-(4-kloorifenyyli)- 3-(4-metoksibentsyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11,5^1,5]heptaa-ni-2,4-dioni vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 177 - 180°, ja toisena tuotteena diastereomeerinen yhdiste endo-l-bromi- 6-(p-kloorifenyyli)-3-(p-metoksibentsyyli)-3-atsabisyklo-[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni, sp. 142,5 - 143,5°.
cl) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 52,1 g ekso-l-bro-mi-6-(p-kloorifenyyli)-3-(4-metoksibentsyyli)-3-atsa-bi-syklo[ 3.11'5.11'5]heptaani-2,4-dioni 2,1 l:ssa asetonit-: : : rilliä, lisätään huoneen lämmössä tipoittain liuos, jossa on 249 g cer(IV)-ammoniumnitraattia 330 mlrssa vettä. Li-; säyksen loputtua sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämmössä, lämmitetään 40°:seen, sitten liuoksen annetaan hitaasti - ·, jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan. Haihdutetaan kolmannekseen ja sitten laimennetaan 1,6 1:11a vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä, eetterillä ja etikkaesterillä ja kuivatetaan tyh-'. jössä. Saadaan ekso-l-bromi-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bi- syklo[ 3.11'5.11'5]heptaani-2,4-dioni keltaisina kiteinä, .··*. sp. 231 - 232°.
dl) Liuokseen, jossa on 58,5 g ekso-l-bromi-6-(p-kloorife-nyyli)-3-atsa-bisyklo[ 3.11'5.11'5]heptaani-2,4-dionia ja 20 861 86 1,9 g bisatsoisobutyronitriiliä 1 l:ssa tetrahydrofuraa-nia, lisätään typpiatmosfäärissä 60 g tri-n-butyylitina-hydridiä. Reaktioluosta lämmitetään 4 tunnin ajan palautus jäähdyttäen ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Kiteinen jäännös otetaan sykloheksaaniin, imusuodatetaan ja pestään eetterillä. Näin saadaan ekso-6-(p-kloorifenyyli)- 3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni valkoisina kiteinä, sp. 179 - 181°.
e) 3,5 g ekso-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]-heptaani-2,4-dionia saatetaan reagoimaan 75 ml:ssa toluee-nia 24 ml:n kanssa natriumdihydrobis(2-metoksietoksi)-alu-minaatti-tolueeniliuosta (70 %, FLUKA) ja viimeistellään 24 ml:11a väkevää natriumhydroksidia (kuten esimerkissä 4d2) esitetään). Näin saadaan ekso-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-hydrokloridi, sp. 201 -203° .
Lähtöaineena käytettävä l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]-heptaani(-hydrokloridi) voidaan valmistaa seuraavasti: a2) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 88,8 g 2-fenyyliak-ryylihappoa 7 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 1,6 l:ssa me-• tyleenikloridia, lisätään tipoittain 2 1/2 tunnin kuluessa huoneen lämmössä liuos, jossa on 103 ml oksalyylikloridia ) ·'· 400 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoite taan 2 tunnin ajan ja sitten haihdutetaan tyhjössä. Ruskea - öljymäinen tuote otetaan 600 ml:aan eetteriä ja erotetaan tahmeasta jäännöksestä, suodatetaan piimään läpi (HYFLO-Super-Gel®) ja haihdutetaan tyhjössä. Ruskea öljy liuotetaan 0,8 l:aan metyleenikloridia ja lisätään tipoittain 0 ·'‘ - 5°:seen jäähdytettyä liuosta, jossa on 95,6 g N-(p-me- toksibentsyyli)-akryyliamidia, 6,43 g 4-dimetyyliaminopy-ridiiniä ja 63,1 g trietyyliamiinia 1 litrassa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 3 tunnin *·'-* ajan huoneen lämmössä. Reaktioliuos haihdutetaan 250 ml: 2i 86186 aan ja sitten lisätään 1 1 eetteriä. Orgaaninen faasi de-kantoidaan pois tahmeasta jäännöksestä. Jäänös otetaan 3 kertaa 500 ml:aan eetteriä ja orgaaninen faasi dekantoi-daan joka kerta pois. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan 200 mlraan ja suodatetaan (HYFLO-Super-Gel®). Haihduttamalla kuiviin saadaan 4-atsa-4-(4-metoksibentsyyli)- 2-fenyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dioni ruskeana öljynä. Tämä saatetaan heti reagoimaan edelleen.
b2) Liuosta, jossa on 65,7 g 4-atsa-4-(p-metoksibentsyy-li)-2-fenyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,5 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 1 litrassa 1,3-diklooribentseeniä, sekoitetaan 6 tunnin ajan 170°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan tolueeni-eetterissä (9:1) 2,5 kg:ssa piihappogeeliä. Saatu ruskea öljy liuotetaan 70°:ssa 550 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja jäähdytetään sekoittaen jäähauteessa. Sakka imusuodatetaan. Kuivatetaan suur-tyhjössä, jolloin saadaan 3-(4-metoksibentsyyli)-1-fenyy-li-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni valkoisina kiteinä, sp. 87 - 88°.
c2) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 53 g 3-(4-metoksi-bentsyyli)-l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5Jheptaani-: : : 2,4-dionia 560 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään tipoittain huoneen lämmössä liuos, jossa on 344 g cer(IV)-ammonium-: nitraattia 1,1 litrassa asetonitriiliä. Tunnin kuluttua lisätään 515 ml vettä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Tis-• · laamalla asetonitriili pois haihdutetaan puoleen tilavuu teen ja sitten laimennetaan 1 litralla vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan tyhjössä. Ruskeankeltainen kiteinen aine otetaan 800 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 11 ml n-propyyliamiinia ja an-. netaan seistä yön yli. Musta liuos haihdutetaan ja rus- .··. keaan kiteiseen massaan lisätään 80 ml metyleenikloridi- eetteriä (1:1), imusuodatetaan ja kuivatetaan suurtyhjös-*·· sä. Saadaan l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaa- ·..· ni-2,4-dioni valkoisten kiteiden muodossa, sp. 217 - 218°.
22 86 1 86 d2) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 3 g l-fenyyli-3-at-sa-bisyklo[3.11'5.I1'^]heptaani-2,4-dionia 150 ml:ssa to-lueenia, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä 25,5 ml natriumdihydrobis-(2-metoksietoksi)-aluminaatti-tolueeni-liuosta (70 %, FLUKA). Lisäyksen aikana lämpötila pidetään 25 - 35°:ssa jäähdyttämällä ulkoisesti jäähauteessa. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 15 min. huoneen lämmössä ja sitten lämmitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään jäähauteessa ja sitten lisätään tipoittain 10 - 15°:ssa 25,5 ml väkevää natriumhydroksidia. Orgaaninen faasi dekantoidaan pois, ja vesifaasi pestään tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2 kertaa 100 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta. Magnesiumsulfaatin lisäyksen jälkeen orgaaninen faasi suodatetaan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Ruskehtava öljy liuotetaan 50 ml:aan eetteriä, l-fenyyli-3-atsa-bi-syklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-hydrokloridi saadaan johtamalla reaktioseokseen kloorivetyä kiteisenä tuotteena, joka imu-suodatuksen jälkeen suspendoidaan vielä kerran eetteriin ja sitten taas imusuodatetaan ja lopuksi kuivatetaan suur-tyhjössä yön yli: valkoisia kiteitä, sp. 248 - 249°.
Esimerkki 5: Tabletit, jotka sisältävät 75 mg vaikuttavaa — ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-l-hydroksi-propaa- ni-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 75,0 g . laktoosia 268,5 g maissitärkkelystä 22,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 15,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.
23 861 86
Valmistus: Kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyeteenigly-kolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin kove-roiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joissa on murtoura yläsivulla.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 75 mg jotain muuta esimerkeissä 1-4 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
Esimerkki 6: Tabletit, jotka sisältävät 10 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-l-hydroksi-propaa-ni-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti: • » ·
Aineosat (1000 tablettia): | vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitärkkelystä 17,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g ^ magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus: Kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoo-si, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä 24 861 86 sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyeteenigly-kolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin kove-roiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joiden yläsivulla on murtoura.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 10 mg jotain muuta esimerkeissä 1-4 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
Esimerkki 7: Gelatiinipistokapselit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 350,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmä-koko on 0,2 mm, vaikuttavaan aineeseen (lyofilisoidaan) ja sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan. Sitten seulotaan mikrokiteinen selluloosa tähän seokseen seulalla, ' : jonka silmäkoko on 0,9 mm, ja sekoitetaan jälleen 10 mi nuutin ajan. Viimeksi seulotaan seokseen magnesiumstea-raatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minkä jälkeen kulloinkin 390 mg seosta täytetään gelatiinipistokapseleihin, koko O (elongated).
Claims (10)
- 25 86 1 86 Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa kapseleita, jotka sisältävät 100 mg jotain muuta esimerkkien 1-7 mukaista kaavan I yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinat-riumsuolana. Esimerkki 8: 0,2-%:nen injektio- tai vast, infuusioliuos voidaan valmistaa esim. seuraavasti: vaikuttavaa ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-l-hyd-roksi-propaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g vettä, demineralisoitua ad 2500,0 ml vaikuttava aine liuotetaan 1000 ml:aan vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Lisätään puskuriliuos ja täydennetään vedellä 2500 ml:aan. Annosyksikkömuotojen valmistamiseksi täytetään kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiam-pulleihin (jotka sisältävät 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikutta-vaa ainetta). ; Patenttivaatimukset • 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan f°3H2 : R - alk - C - OH (I) :·. po3h2 mukaisten aromaattisesti substituoitujen atsasykloalkyyli-alkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamisek- 26 861 86 si, jossa kaavassa R merkitsee ryhmään alk typpiatomin kautta yhdistettyä ja mahdollisesti lisätyppiatomin sisältävää substituoimattomalla tai halogeenilla tai alempial-koksilla substituoidulla fenyylillä substituoitua 5- - 8-jäsenistä atsasykloalifatyylitähdettä ja alk merkitsee alempialkyleenitähdettä, tunnettu siitä, että kaavan R - alk - X3 (IV) mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksia, karbamoyy-liä tai syanoa, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa, hydrolysoidaan primäärituote ja kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa X3 on syano tai karbamoyyli, saadussa kaavan po3h2 R - alk - C - NH2 (V) P03»2 mukaisessa välituotteessa tai vast, sen suolassa korvataan aminoryhmä hydroksilla käsittelemällä typpihapokkeella ja : haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi : kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi. li 27 861 86
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R merkitsee 4-R'-piperidinotähdettä tai 6-R'-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5] hept-3-yylitähdettä, jolloin R’ merkitsee substituoimaton-ta tai C^-C^-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suoraketjuista kaavan -(CH2)n- mukaista C2-C5-alkyleeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R merkitsee 3-R’-pyrrolidino- tai 3- tai 4-R1-piperidinotähdettä, jolloin R' merkitsee substituoimatonta tai C^-C^-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suoraketjuista kaavan -(CH2)n- mukaista C2-C5-alkyleeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo tai sen suola.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-fenyylipyrrolidino)-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo tai sen suola.
- 7. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[6-endo-(p-kloorifenyyli)- 3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli]-1-hydroksi-propaa- ' ni-1,l-difosfonihappo tai sen suola.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-(4-fenyylipiperidino)-1- ’·*’ hydroksi-butaani-l, 1-difosfonihappo tai 6-(4-fenyyli-pipe- 28 861 86 ridino)-l-hydroksi-heksaani-l,l-difosfonihappo tai jokin näiden suola.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[4-(p-metoksifenyyli)pipe-ridino]-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonihappo, 3-[4-(p-kloorifenyyli)piperidino]-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonihappo, 3-[4-(m-fluorifenyyli jpiperidinoj-l-hydroksi-propaani-l, l-difosfonihappo tai jokin näiden suola.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(1-fenyylipiperatsino)-1-hydroksi-propaani-1,l-difosfonihappo, 3-[3-(p-kloorifenyy-li)pyrrolidino]-1-hydroksi-propaani-1,l-difosfonihappo, 3-[6-ekso(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.11,5.11,5]-hept-3-yyli]-1-hydroksi-propaani-1,l-difosfonihappo tai 3-(l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept3-yyli)-1-hyd-roksi-propaani-l,l-difosfonihappo tai jokin näiden suola. 29 8 61 8 6
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH466486 | 1986-11-21 | ||
CH466486 | 1986-11-21 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI875094A0 FI875094A0 (fi) | 1987-11-18 |
FI875094A FI875094A (fi) | 1988-05-22 |
FI86186B FI86186B (fi) | 1992-04-15 |
FI86186C true FI86186C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=4280315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI875094A FI86186C (fi) | 1986-11-21 | 1987-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4871720A (fi) |
EP (1) | EP0272208B1 (fi) |
JP (1) | JPS63150292A (fi) |
KR (1) | KR880006254A (fi) |
AT (1) | ATE64397T1 (fi) |
AU (1) | AU605202B2 (fi) |
DD (1) | DD265901A5 (fi) |
DE (1) | DE3770787D1 (fi) |
DK (1) | DK168630B1 (fi) |
ES (1) | ES2039259T3 (fi) |
FI (1) | FI86186C (fi) |
GR (1) | GR3002561T3 (fi) |
HU (1) | HU198730B (fi) |
IE (1) | IE60147B1 (fi) |
IL (1) | IL84493A (fi) |
NO (1) | NO170939C (fi) |
NZ (1) | NZ222609A (fi) |
PH (1) | PH25049A (fi) |
PT (1) | PT86165B (fi) |
ZA (1) | ZA878628B (fi) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3640938A1 (de) * | 1986-11-29 | 1988-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
US4883877A (en) * | 1987-11-13 | 1989-11-28 | Ciba-Geigy Corporation | Azabicycloheptanes and process for their preparation |
EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
US5190930A (en) * | 1987-12-11 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
US5110807A (en) * | 1988-12-01 | 1992-05-05 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
GB8808138D0 (en) * | 1988-04-07 | 1988-05-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US4990503A (en) * | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
JPH0699457B2 (ja) * | 1988-08-12 | 1994-12-07 | 山之内製薬株式会社 | ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬 |
DE3843481A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte 3-azabicyclo/3.1.1/heptane, ihre herstellung und ihre verwendung |
PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
US5139786A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Topical formulations |
WO1991010646A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-25 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents |
US5204334A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-20 | Ciba-Geigy Corporation | Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders |
EP0521622B1 (en) * | 1991-07-03 | 1997-08-13 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories |
US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
JPH05345791A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-12-27 | Hoechst Japan Ltd | 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体 |
US5283057A (en) * | 1992-04-24 | 1994-02-01 | The Procter & Gamble Company | Risedronate in oral compositions |
US5475029A (en) * | 1993-07-08 | 1995-12-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Farnesyl compounds as cholesterol lowering agents |
US5880111A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Farcasiu; Dan | Therapeutic derivations of diphosphonates |
US7700626B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
WO2006039721A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
JP2009530414A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ | ビスホスホネート化合物及び方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5598194A (en) * | 1979-01-22 | 1980-07-25 | Nissan Chem Ind Ltd | Pyrrolidinomethylene-diphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent |
SU1002300A1 (ru) * | 1981-10-29 | 1983-03-07 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот |
DE3232997A1 (de) * | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Diphosphonsaeuren |
DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
DE3512536A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4761406A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1987
- 1987-11-16 US US07/121,268 patent/US4871720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-16 IL IL84493A patent/IL84493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-16 DE DE8787810666T patent/DE3770787D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 EP EP87810666A patent/EP0272208B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 AT AT87810666T patent/ATE64397T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-16 ES ES198787810666T patent/ES2039259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-18 DD DD87309169A patent/DD265901A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-18 ZA ZA878628A patent/ZA878628B/xx unknown
- 1987-11-18 FI FI875094A patent/FI86186C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-18 PH PH36077A patent/PH25049A/en unknown
- 1987-11-19 NZ NZ222609A patent/NZ222609A/xx unknown
- 1987-11-19 PT PT86165A patent/PT86165B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 DK DK609687A patent/DK168630B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 JP JP62292197A patent/JPS63150292A/ja active Pending
- 1987-11-20 NO NO874860A patent/NO170939C/no unknown
- 1987-11-20 KR KR1019870013061A patent/KR880006254A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 AU AU81451/87A patent/AU605202B2/en not_active Ceased
- 1987-11-20 IE IE314687A patent/IE60147B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 HU HU875162A patent/HU198730B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-13 GR GR91400759T patent/GR3002561T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0272208A1 (de) | 1988-06-22 |
GR3002561T3 (en) | 1993-01-25 |
DK609687D0 (da) | 1987-11-20 |
HU198730B (en) | 1989-11-28 |
DK168630B1 (da) | 1994-05-09 |
AU8145187A (en) | 1988-05-26 |
FI875094A (fi) | 1988-05-22 |
NO874860D0 (no) | 1987-11-20 |
EP0272208B1 (de) | 1991-06-12 |
NO170939C (no) | 1992-12-30 |
ATE64397T1 (de) | 1991-06-15 |
PH25049A (en) | 1991-01-28 |
PT86165B (pt) | 1990-11-20 |
HUT46332A (en) | 1988-10-28 |
IE873146L (en) | 1988-05-21 |
JPS63150292A (ja) | 1988-06-22 |
IL84493A0 (en) | 1988-04-29 |
AU605202B2 (en) | 1991-01-10 |
DE3770787D1 (en) | 1991-07-18 |
PT86165A (en) | 1987-12-01 |
NO874860L (no) | 1988-05-24 |
US4871720A (en) | 1989-10-03 |
FI86186B (fi) | 1992-04-15 |
KR880006254A (ko) | 1988-07-22 |
DD265901A5 (de) | 1989-03-15 |
IL84493A (en) | 1993-01-14 |
NZ222609A (en) | 1990-09-26 |
IE60147B1 (en) | 1994-06-01 |
NO170939B (no) | 1992-09-21 |
ES2039259T3 (es) | 1993-09-16 |
FI875094A0 (fi) | 1987-11-18 |
ZA878628B (en) | 1988-05-23 |
DK609687A (da) | 1988-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI86186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror. | |
US4939130A (en) | Substituted alkanediphosphonic acids and pharmaceutical use | |
FI87223B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat. | |
US5162310A (en) | Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
JPH0649083A (ja) | 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 | |
FI92704B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
US4929606A (en) | Azacycloalkylalkanediphosphonic acids useful for treating diseases attributed to calcium metabolism disorders | |
HU206120B (en) | Process for producing n-substituted aminoalkane diphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US5110807A (en) | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
FI87653B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror | |
US5190930A (en) | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
US5457094A (en) | Heterocyclic amidines useful for treating diseases associated with calcium metabolism | |
US20050124581A1 (en) | Alpha-substituted heteroarylalkyl phosphonate derivatives | |
CA2476027A1 (en) | Alpha-substituted arylalkyl phosphonate derivatives | |
HRP940453A2 (en) | Novel substituted alkanediphosphonic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |