HU198730B - Process for producing aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198730B
HU198730B HU875162A HU516287A HU198730B HU 198730 B HU198730 B HU 198730B HU 875162 A HU875162 A HU 875162A HU 516287 A HU516287 A HU 516287A HU 198730 B HU198730 B HU 198730B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
starting materials
appropriately substituted
diphosphonic acid
Prior art date
Application number
HU875162A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46332A (en
Inventor
Knut A Jaeggi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT46332A publication Critical patent/HUT46332A/hu
Publication of HU198730B publication Critical patent/HU198730B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű aromásán szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak — mely képletben
R jelentése fenilcsoporttal, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált, az alk csoporttal egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 3-9 tagú cikloalifás-csoport, és alk 1-7 szénatomos alkiléncsoport - előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A fent említett fenil-szubsztituensek előnyösen egy C-atomon keresztül kapcsolódnak a cikloalifás-csoporthoz, de adott esetben N-atomon keresztül is kapcsolódhatnak.
A szóbanforgó cikloalifás-csoport az alkiléncsoporttal áthidalt is lehet.
R csoportokként főként adott esetben szubsztituált monociklusos, illetve rövidszénláncú alkiléncso port tál áthidalt, azaz. biciklusos, 4-8-, főként 5-8-tagú mono- vagy diaza-cikloalkil-csoportok, például pirrolidino-, piperidino-, azaz 3-aza-biciklo[3.11,5 · l1,5]hept-3-il-, 1,2,5,6-tetrahidro-piridino-, piperazinop hexahidro-azepino-, 3-aza-biciklo[3.11,5 · ll,5]hept-3-il- és oktahidro-azocino-csoportok említendők. R csoportok például a következők: 3-fenil- illetve 3-(p-klór-fenil)-pirrolidino-csoportok, 4-fenil-, 4-(p-metoxi-fenil)-, 4-(p-metil-fenil)-, iUetve 4-(p-fluor-fenil)- vagy 4-(m-fluor-fenil)-piperidino-csoportok, 3-fenil-3,5-metilén-piperidino-, azaz
2-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 · ll,5]hept-3-il-csoportok, 4-(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidino-, azaz 6-(p-klór-fenil)-3-aza-bicÍklo[3.11,5 • l'^jhept-S-il-csoportok, például az exo- vagy mindenekelőtt az endo-4-(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidino-csoport, azaz az exo- vagy mindenekelőtt az endo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5Jhept-3-il-csoport, továbbá az 1-fenil- illetve l-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 l1,5Jhept-3-il-csoport, 4-fenil-pÍperazino-csoport, 1-fenil- illetve l-(p-klór-fenil)-3-aza-bicikío(3.2.01,5Jhept-3-il- csoport és a 4-fenil-oktahidro-azocino-csoport.
Az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt olyanok értendők, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Továbbá az általános elnevezések a következő jelentésekkel rendelkeznek:
Az 1 - 4 szénatomos alkoxi-csoport például a metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi- vagy a butiloxicsoport, továbbá az ίζο-, szekunder- vagy le rcie r-but iloxi-csoport.
Halogénatom például egy, legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, például a klóratom, továbbá a fluor-, vagy a brómatom.
Az alk 1 — 7 szénatomos alkiléncsoport előnyösen egyenesláncú 2 — 5 szénatomos alkiléncsoport, például az etilén-, az 1,3-propilén-, az
1,4-butilén- vagy az 1,5-pentilén-csoport, továbbá a metilén-, 1,2-propilén-, 1,2- vagy 1,3-butilén- vagy 1,4-pcntilén-csoport, de lehet egy hexilén- vagy heptilén-csoport is. Az alk csoport, mint az R csoport hídtagja például metiléncsoportot vagy másodsorban etiléncsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Így e vegyületek elsősorban kifejezett kalciumanyagcserét szabályozó hatással rendelkeznek melegvérűek esetén. Patkányokon a csont-reszorpcióra kifejezett gátló hatást mutatnak, mely az Acta Endocrinol. 18, 613-624 (1975) szerinti kísérleti elrendezésben 0,01 - 1,0 mg/kg szubkután adagolás során a szérum-kalcium-koncentráció PTH-indukált emelkedésével vagy a TPTX (Thyroparathyroidectomised) patkánykísérletben 0,001 — 1,0 mg szubkután adagolás után fellépő D3 vitamin által kiváltott kísérleti hiperkalcaemiával mutatható ki. Ezen kívül a Walker —256 —tumorok által indukált tumor-hiperkalcaemia gátlását figyelhettük meg 1,0—100 mg/kg dózisban történő orális adagolás esetén. A találmány szerinti vegyületek ezen kívül patkányokon Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963), valamint Kaibara és munkatársai, J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) által leírt kísérleti elrendezésben végrehajtott adjuváns-arthritis vizsgálatban 0,01 — 1,0 mg/kg szubkután dózisban kifejezetten gátló hatást mutattak a krónikus-arthritikus folyamatokra. Ezért a találmány szerint előállított vegyületek kiválóan alkalmasak gyógyszerek hatóanyagaként a kalcium-anyagcsere zavaraival kapcsolatba hozható betegségek kezelésére, például az ízületek gyulladásos folyamatainak, ízületi porcok degenerativ elváltozásainak, osteoporosis, periodontitis, hiperparathyreodizmus kezelésére, valamint béredények vagy beültetett protézisek kalcium-felhalmozódásainak kezelésére. A találmány szerinti vegyületek előnyösen befolyásolják az olyan betegségeket, melyek során a nehezen oldható kalciumsók rendellenes felhalmozódása figyelhető meg, például az arthritis körébe tartozó betegségek, például Morbus bechterew, ueuritis, bursitis, periodontisis, tendinitis, fibrodysplasia, osteoarthrosis és artereosclerosis, valamint az olyan betegségek, melyeknél a kemény testszövetek rendellenes feloldódása kerül előtérbe, például a hereditális hypophosphatasia, ízületi porcok elváltozásai, különböző eredetű osteoporosisok, Morbus paget és osteodystrphia fibrosa, valamint a tumorok által kiváltott osteolitikus folyamatok.
A találmány tárgya eljárás mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
R fenilcsoporttal vagy (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal ős/vagy halogén-fenil-csoporttal vagy dihalogén-fenil-csoporttal - ahol a halogénatom legfeljebb 35-ös rendszámú — szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, 3,5-metilén-piperÍdino-, azaz 3-aza-biciklo[3.11,5 · l1’s]hept-3-il vagy oktahidro-azocinocsoport, és alk egyenesláncú 2 — 5 szénatomos alkiléncsoportot jelent.
HU 198730 Β
A találmány tárgya előnyösen eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
R egy 4-R’-pirrolidino-, illetve 4-R’-piperidino-csoportot vagy 4-R’-3,5-metilén-piperidino-, azaz 6-R’-3-aza-biciklo[3.11,5 · lr,5]hept-3-il-csoport, például 4-endo R’-3,5-metilén-piperídino-, azaz 6-R’-3-aza-biciklo[3.11,5 · l’^jhept-3-il-csoportot jelent, ahol
R* szubsztituálatlan vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és alk egyenesláncú, -(CH2)n- általános képletű 2 — 5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n egész szám és értéke 2—5.
A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
R egy 3-R’-pirrolidino- vagy 3- vagy 4-R’-piperidino-csoportot jelent, ahol
R’ szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal szubsztituált fenilcsoport és alk egyenesláncú -(CH2)„- általános képletű alkiléncsoport, ahol n egész szám és értéke 2-től 5-ig terjed.
A találmány tárgya nevezetesen eljárás a példákban említett (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X3 karboxil-, karbamoil- vagy cianocsoportot, előnyösen karboxil- vagy cianocsoportot jelent, foszforossawal és foszfortrikloriddal reagáltatunk, a primer terméket hidrolizáljuk és egy X3 csoportként ciano- vagy karbamilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből kiindulva nyert (V) általános képletű közbenső termékben, illetve valamely sójában az aminocsoportot salétromossawal kezelve hidroxilcsoportra cseréljük ki.
A (IV) általános képletű vegyületek foszforossawal és foszfortrikloriddal történő reakcióját a szokásos módon végezzük. A foszforossav-komponenst előnyösen feleslegben alkalmazott foszfortriklorid és víztartalmú — például a kereskedelemben szokásos körülbelül 75 —95%-os, előnyösen 85%-os — foszforsav reakciójával in situ képezzük. A reakciót előnyösen melegítés közben, például körülbelül 70 ’C és körülbelül 120 ’C közötti hőmét jkleti tartományban, megfelelő oldószerben, például tetraklóretánban vagy paraffinolajban végezzük, a feldolgozás hidrolitikus úton történik.
Az (V) általános képletű vegyületeket salétromossawal a szokásos módon kezeljük, mégpedig úgy, hogy a salétromossavat vizes oldatban, valamely sójából, például nátriumnitritból szabadítjuk fel, savas kezeléssel, például sósavval, amikor átmenetileg egy megfelelő instabil diazóniumsó, például -klorid képződik, mely az alfa-hidroxilcsoport bevezetése közben nitrogént ad le.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat - amennyiben nem ismertek - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (Uh) általános képletű vegyületet egy (Ili) általános képletű vegyülettel — ahol Y halogénatom, például brómatom — vagy olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítása céljából, melyekben alk 2—7 szénatomos alkiléncsoport, melynek szabad vegyértékei szomszédos szénatomokról indulnak ki, például etilén-csoport, egy (Ilf) általános képletű vegyülettel — ahol alk? 2 — 7 szénatomos alkiléncsoportot jelent — reagáltatjuk, és kívánt esetben a keletkezett primer terméket savvá hidrolizáljuk.
Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a munkamódszer megválasztásától fügően a lehetséges izomerek egyike vagy ezek keveréke alakjában, például az aszimmetrikus szénatomok száma szerint tiszta optikai izomerek, például antipódok vagy izomerelegyek, például racemátok, diasztereomerelegyek vagy racemátelegyek alakjában nyerhetjük.
A keletkezett diasztereomer elegyeket és racemátelegyeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, az önmagában ismert módon a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra bonthatjuk szét, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot só alakban alkalmazunk és főként a reakció körülményei között képzünk.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények enterális, például orális vagy rektális adagolásra alkalmasak és a gyógyászati hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák.
A gyógyászati készítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20 — 60% hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális, illetve párén terális adagolásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla dózisalakúak. Ezeket az önmagában ismert módon, például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó-, oldó- vagy liofilízáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális felhasználásra alkalmas gyógyászati készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, egy keletkezett keveréket adott esetben granulálunk és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk fel.
Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szaharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát, vagy a kalciumhidrogénfoszfát, to-31
HU 198730 Β vábbá a kötőanyagok, például a keményítő csirizek, például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készült csirizek, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő szerek, például nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és csúsztató anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy valamely sója, például magnézium- vagy kalciumsztearál és/vagy polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, ezek többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikoll és/vagy titánoxidot tartalmaznak, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatok, vagy gyomornedv-rezisztens bevonatok készítéséhez megfelelő cellulóz készítmények, például acetílcellulózftalát hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait használjuk. A tabletták, illetve drazsémag-bevonatok színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmények könnyebb felismerése vagy azonosítása céljából.
További, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a nyitható kapszulák, melyek zselatinból, valamint a lágy, zárt kapszulák, melyek zselatinból és egy lágyító anyagból, például glicerinből vagy szorbitból készülnek. A nyitható kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztalóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztcaráttal keverékben tartalmazzák és adott esetben tartalmazhatnak stabilizátorokat is. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált, és szintén tartalmazhat stabilizátorokat.
Rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatunk továbbá zselatinból készült rektál-kapszulákat is, melyek a hatóanyag és egy alapanyag kombinációjából állnak; alapanyagként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének jönnek számításba.
Parenterális adagolásra elsősorban egy hatóanyag vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injekció-szuszpenziók, melyek megfelelő lipofil oldószerrel vagy anyaggal, például szezámolajjal vagy szintetikus zsírsavészterekkel, például etiloleátlal, vagy trigliceridekkel készülnek, vagy a vizes injekció-szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen a kalcium-anyagcserezavarra visszavezethető megbetegedések, például reumás megbetegedések és különösen osteoporozis kezelésére alkalmazhatók.
0,01 mg/kg testtömeg alatti dózisok a patológiás meszesedést, illetve a kemény szövetek feloldódását csak jelentéktelen mértékben befolyásolják. 100 mg/kg testsúlynál nagyobb dózisoknál hosszantartó toxikus mellékhatások léphetnek fel. Az (I) általános képletú vegyületek és sóik mind orálisan, mind hipertonikus oldat alakjában szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatok. Az ilyen felhasználásoknál az előnyös napi dózisok, orális adagolás esetén, körülbelül 0,1-5 mg/kg, szubkután és intramuszkuláris adagolás esetén körülbelül 0,1 — 1 mg/kg és intravénás adagolás esetén körülbelül 0,01-2 mg/kg, például 0,013-0,67 mg/kg értékek között mozognak,
Az alkalmazott vegyületek dózisa változó és a mindenkori feltételektől, így a betegség jellegétől és súlyosságától, a kezelés időtartamától és az alkalmazott vegyülettől függ. Az egyszeri dózisok például 0,01 — 10 mg hatóanyagtartalmú parenterális, például intravénás adagolásra alkalmas dózisalakok, például 0,01 — 0,1 mg, előnyösen 0,02-0,08 mg, orális adagolásra alkalmas dózisalakok például 0,2-2,5 mg, előnyösen 0,3-1,5 mg hatóanyagot tartalmaznak 1 kg testtömegre számítva. Egy-egy dózis hatóanyagtartalma orális adagolás esetén előnyösen 10 — 100 mg, és intravénásán adagolva 0,5 — 5 mg és naponta legfeljebb négyszer adható. Orális adagolásnál a nagyobb dózis a korlátozott reszorpció következtében szükséges. Hosszantartó kezelés esetén a kezdeti nagyobb dózisokról általában kisebb dózisokra térhetünk át úgy, hogy a kívánt hatást fenntartsuk.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg.
1, példa
26,98 g (0,1 mól) 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-hidrokloridot 13,4 ml 85%-os foszforsavval és 50 ml klórbenzollal keverés és visszafolyatás közben 100 °C-on melegítünk. Ezután 100 ®C-on 27 ml foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá, eközben gáz fejlődik. A reakcióelegyből 30 perc alatt sűrű anyag válik ki. Még három órán át melegítjük 100 °C-on, majd a felül levő klórbenzolt dekantáljuk. A visszamaradó sűrű anyagot 100 ml 9 n sósavval három órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. Aktív szén hozzáadása után forrón szűrjük és a szűrletet acetonnal hígítjuk. Eközben a 3-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszionsav válik ki kristályos anyag alakjában. A termék bomlás közben olvad 243 — 245 *C-on: (termelés: az elméletileg számított 57%-a).
HU 198730 Β
Λ kiindulási anyagként használt 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
25,0 g 4-fenil-piperidint (0,15 mól) teszünk 50 ml dietiléterbe és keverés közben lassanként 15,1 g akrilsav-etilésztert adunk hozzá. A hőmérséklet enyhe emelkedése közben oldat képződik. Ezt egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az étert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyag a nyers 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-etilészter (termelés: körülbelül az elméletileg számítottnak 95%-a).
39,4 g 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-etilésztert 600 ml 4 n sósavval 24 órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután csökkentett nyomáson teljesen bepároljuk és a kristályos maradékot acetonnal eldörzsöljük. A szűrés, mosás és szárítás után nyert kristályos anyag a 3-(4-fenilpiperidino)-propionsav-hidroklorid, mely 216— 217 °C-on olvad. Termelés: az elméletileg számított 90%-a.
2. példa
Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan, mindig 0,1 mól
3-(3-fenilpirrolidino)-propionsav-hidrokloridból;
3-[4-(p-metoxi-fenil)-piperidino]-propionsavhidrokloridból;
3-[4-(p-klór-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridból;
3- [4-(p-fluor-fenil)-piperidinoj-propionsav-hidrokloridból;
4- (4-fenil-piperídino)-vajsav-hidrokloridból, illetve
6-(4-fenil-piperidino)-hexánsav-hidroklorid ból állítjuk elő a 3-(3-fenil-pirrolidino)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat, mely bomlás közben olvad 221 °C-on;
3-[4-(p-metoxi-fenil)-pipendino|-l-hídroxi-propán-l,l-difoszfonsavat, mely bomlás közben olvad 243-245 ’C-on;
3-[4-(p-klór-fenil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat;
3- [4-(p-fluor-fenil)-pÍperidinoJ-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat;
4- (4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-bután-1,1-difoszfonsavat, mely bomlás közben olvad 230 ’C on és a
6-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-hexán-1,1-difoszfonsavat, mely bomlás közben olvad 236-237’C-on, valamint e vegyületek sóit is, például dinátriumsóit.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(4-fenil-piperidino)-vajsav-hidrokloridot és a 6-(4-fenil-pipcridino)-hexán-karbonsav-hidrokloridot például a következőképpen állíthatjuk elő:
1,61 g (0,01 mól) 4-fenil-piperidint, 2,76 g kálium-karbonátot és 2,15 g 4-br6m-vajsav-etilésztert 20 ml 2-butanonban keverés és visszafolyatás közben 24 órán át forralunk. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visztzamaradó nyers 4-(4-fenil-pÍperidino)-vajsav-etilésztcrt 24 órán át forraljuk 40 ml 4 n sósavval, majd bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük és a kristályos 4-(4-fenil-piperidino)-vajsav-hidrokloridot szűrjük. A termék 217— 22Ö ’C-on olvad bomlás közben.
Hasonló módon nyerjük 6-bróm-hexán-karbonsav-etilészterből kiindulva a 6-(4-fenil-piperidino)-hexán-karbonsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 197 -198 ’C-on.
Hasonlóan állítjuk elő:
3- fenil-pirrolidinből;
4- (p-metoxi-fenil)-piperidinből;
4-(p-klór-fenil)-pÍperidinből, illetve
4-(p-fluor-fenil)-pij)eridinből kiindulva akrilsavészterrel reagáltatva, majd sósavval hidrolizálva a
3-(3-fenil-pirrolidino)-propionsav-hidrokloridot, olvadáspontja 139 -140 ’C;
3-[4-(p-metoxi-fenil)-píperidino]-propionsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 214 ’C-on,;
3-{4-(p-klór-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridot, és
3-[4-(p-fluor-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridot.
3. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan
4-(p-metil-fenil)-piperidinből;
4-(2-tienil)-piperidinből;
4-(3-tienil)-piperídinből;,
4-(3-piridil)-piperidinből;
4-(4-piridil)-piperidinből;
4-(2-piridil)-piperidinből;
4-fenil-oktahidro-azocinból, illetve
4-endo(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidinből, azaz 6-endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 l1,5]heptánból kiindulva,
3-[4-(p-metil-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;
3-|4-(2-tienil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;
3-[4-(3-tienÍl)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;
3-[4-(3-piridil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;
3-[4-(4-piridil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;
3-[4-(2-piridil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;
3-(4-fenil-oktahidro-azocino)-propionsav-hidrokloridon, illetve
3-|4-endo-(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidinoj-propionsav-hidrokloridon, azaz 3-J6-endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 · P’qhept-S-il]-propionsav-hidrokloridon (op.: 220 ’C) keresztül a
3-(4-(p-metil-fenil)-piperidino]-l-hidroxÍ-propán-l,l-difoszfonsavat;
3-(4-(2-tienil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat;
3-[4-(3-tienil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat;
3-(4-(3-piridil)-piperidino]-l-hidrom-propán- 1,1-difoszfonsavat,
HU 198730 Β
3-|4-(4-pÍridil)-piperidino)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat,
3-|4-(2 pirídil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat;
3-(4-fenil-oktahidro-azocino)-l-hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsavat és a
3- |4 endo(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidinoj l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat, azaz a 3-[6-endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo{3.11,5 • l1’5Jhept-3-ilj-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (Iximlás közben olvad 224 ’C-on), valamint ezen vegyületek sóit, például dinátriumsóit.
A kiindulási anyagként alkalmazandó endo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 · l1,5]heptán-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 72 g endo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3-(p-meloxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 · llr5]heptán-2,4-dion és 1,65 g bisz-aza-izobutironitril
1,66 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában 49 g tri-n-butil-ónhidridet adunk. A reakcióoldatot egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. Az így nyert kristályos anyagot a 4dl) példában leírtak szerint feldolgozzuk. így fehér kristályos anyag alakjában nyerjük az endo-6-(p-klór-fenil)-3-(p-metoxj-benzil)-3-aza-biciklo[3.11’5 l1,5|heptán-2,4-diont, mely 156 — 158 ’C-on olvad.
b) 47,7 g endo-6-(p-klór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 l1,5]heptán-2,4-dion 0,9 liter acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten cérium(IV)-ammónium-nitrát 390 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a hozzáadás befejezése után 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml acetonitrilt ledesztillálunk belőle, ezután 800 ml vízzel hígítjuk. Egy órán át keverjük jégfürdőben, majd szűrjük. A keletkezett világos sárga kristályos anyagot vízzel és éterrel mossuk. A közbenső terméket 1 liter metilén-kloridban oldjuk, 6,8 g n-propil-amint adunk hozzá és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután szűrjük és a világos barna oldatot 70 ml térfogatúra pároljuk be, majd 70 ml éterrel hígítjuk és szűrjük. Az így nyert szürkésbarna színű, kristályos endo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo{3.11,5 · l1,5]heptán-2,4-dÍont 50 ml 1:1 arányú metilénklorid —éter eleggyel mossuk. A termék 227 — 228 ’C-on olvad.
c) 5,9 g endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.Γ·5 · ll,5]heptán-2,4-diont 130 ml toluolban 24 ml nátrium-dihidro-bisz.-(2-metoxi-etoxi-aluminát)-toluol-oldattal (70%-os; FLUKA) reagáltatunk és 24 ml tömény nátrium-hidroxid oldattal a 4d2) példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk. így az endo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-bicÍklo|3.11,3 · ll,5jheptán-hidrokloridot fehér, kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 236-237 ’C-on olvad.
4. példa
Az 1. és 2. példában leírtakhoz hasonlóan
4- (m-fluor-fenÍl)-piperidinből;
1-fenil-piperazinból;
3-(p-klór-fenil)-pirrolidinből;
3-fenil-pirrolidinből;
6-exo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5Jheptánból, illetve l-fenU-3-aza-biciklo[3.11,5 lVjheptánból kiindulva
3-[4-(m-fluor-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloiridon (olvadáspontja 207 — 208 ’C);
3- (4- fen il-piperazino) - propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 206 — 207 ’C);
3- [3- (p- klór- fe nil) - pirrolidinoj- propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 201 ’);
3-(3-fenil-pirrolidino)-propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 139 — 140 ’C);
3-[6-exo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo|3.11,5 • l1,5]hept-3-il]-propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja: 232 ’C), illetve
3-(l-fenil-3-aza-biciklo[3.11’5 · l1,5jhept-3-il-propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 139—140 ’C) keresztül állíthatjuk elő a
3-[4-(m-fluor-fenil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 239 - 240’C-on);
3-(4-fenil-piperazinil)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 234 ’Con), és a
3-(3-(p-klór-fenil)-pirrolidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 219 ’C-on); a
3-(3-fenil-pirrolidino)-1 -hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 221 ’Con):
3-l6-exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11’5 · • l1,5]hept-3-il]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (236 ’C-on olvad) és a
3-(l-fenil-3-aza-btcÍklo[3.11,5 · l1,5]hept-3-il)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 252 ’C-on), valamint ezen vegyületek sóit, például dinátriumsóit is.
A kiindulási anyagként alkalmazandó exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 · l1,5]heptán-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
al) 100 g foszforpentaklorid 2 liter benzollal készített szuszpenzíójához keverés közben 131,6 g N-(4-metoxi-benzil)-4-klór-fahéjsavamidot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten, majd további 30 percen át 50 ’Con keverjük. A bepárlás után nyert sötétbarna olajos anyagot 600 ml toluolban felvesszük és bepároljuk. A maradékot 1,2 liter széntetrakloridban oldjuk, diatomaföldet (HYFLO-SuperCel®) adunk hozzá, szűrjük, bepároljuk és vákuumban szárítjuk.
Az így nyert narancsszínű, kristályos közbenső terméket 1,2 liter metilénkloridban oldjuk és 430 ml 1 n nátriumhidrogénkarbonát oldatból 6,2 g tetra-n-butil-ammóniumbromidból és 600 ml vízből álló oldathoz csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után 100 ml 1 n nátriumhidrogénkarbonátot csepegtetünk a reakcióelegyhez és két órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a nyerster-6HU 198730 Β méket nagyvákuumban szárítjuk így a 4-aza-2-bróm-7-(p-klór-fenil)-4-(4-metoxi-benzil)-l,6-heptadién-3,5-diont nyerjük, sötétbarna olajos anyag alakjában, melyet azonnal tovább reagáltatunk.
bl) 111,8 g 4-aza-2-bróm-7-(p-klór-fenil)-4-(p-meloxi-benzil)-l,6-heptadÍén-3,5-dion és 0,6 g 2,6-di-terc-butil-p-krezol 1,4 liter xilolial készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés után a sötétbarna csapadékot a fekete reakcióoldattól elválasztjuk, éterrel felkeverjük, szűrjük, majd éterrel mossuk. Acetonitrilből történő frakcionált kristályosítással először az exo-l-bróm-6-(4-p-klór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo(3.11,5 · l1,5]heptán-2,4-dion válik ki, világossárga kristályos anyag alakjában. Olvadáspontja 177 —180’C. Második termékként pedig a diasztereomer endo-1-bróm-6-(p-kIór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 · l‘,5jheptán-2,4-diont nyerjük, mely
142,5—143,5 ’C-on olvad.
cl) 52,1 g exo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 · l1,5|heptán-2,4-dion 2,1 liter acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 249 g cérium(IV)-ammóniumnirát 330 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután 40 ’C-ra melegítjük, majd lassan ismét szobahőmérsékletűre hűtjük és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet térfogatának harmadrészére pároljuk be és 1,6 liter vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel, éterrel és etilaccetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. így az exo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3aza-biciklo[3.11,5 · l1,5]heptán-2,4-diont nyer juk, sárga kristályok alakjában. A termék 231— 232 ’C-on olvad.
dl) 58,5 g exo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11’3 · l1,5]heptán-2,4-dion és 1,9 g bisz-azo-izobutiro-nitril 1 liter tetrahídrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 60 g tri-n-bulil-ónhidridel adunk. A reakcióoldatot 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Végül vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot ciklohexánban felvesszük, szűrjük, és éterrel mossuk. így az exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11’5 l1,5|heptán-2,4-diont nyerjük fehér kristályos anyag alakjában. Ez a termék 179 - 181 ’C-on olvad.
el) 3,5 g exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,3 · l1,5]heptán-2,4-diont 75 ml toluolban 24 ml nálrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-toluol oldattal (70%-os, FLUKA) reagáltatjuk és 24 ml tömény nátriumhidroxid oldattal a 4d2) példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk. Így az exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-bicikloJ3.11,5 · l1,5]heptán-hidrokloridot nyerjük, mely 201-203 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazandó 1-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 · l1,5Jheptán-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
a2) 88,8 g 2-fenil-akrilsav 7 ml dimetilformamid és 1,6 liter metilénklorid elegyével készített oldatához, keverés közben, két és fél óra alatt, szobahőmérsékleten 103 ml oxalilklorid 400 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A barna, olajos terméket 600 ml éterben felvesszük és a ragacsos maradéktól elválasztjuk. Diatómaföldön (HYFLO — Super-Ce®) keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk. A barna olajos anyagot 0,8 liter metilénkloridban oldjuk és 95,6 g N-(p-metoxi-benzil)-akrilamid, 6,43 g 4-dimetil-amino-piridin és 63,1 g trietilamin 1 liter metilénkloriddal készített, 0 — 5 ’Cra hűtött oldatához csepegtetjük. A hozzáadás után három órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 250 ml térfogatúra pároljuk be, és 1 liter étert adunk hozzá. A szerves fázist a ragacsos maradékről dekantáljuk. A maradékot háromszor 500 — 500 ml éterben felvesszük és a szerves fázist minden alkalommal dekantáljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml térfogatúra pároljuk be és HYFLO-Super-Cel®-en (s.o.) keresztül szűrjük. Szárazra párlás után a 4-aza-4-(p-metoxi-benzil)-2-fenil-l,6heptadién-3,5-diont nyerjük, barna olajos anyagként, melyet azonnal feldolgozunk.
b2) 65,7 g 4-aza-4-(p-metoxi-benzil)-2-fenil-l,6-heptadién-3,5-dion és 0,5 g 2,6-di-terc-butilp-krezol 1 liter 1,3-diklór-benzollal készített oldatát hal órán át keverjük 170 ’C-on. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot toluol—éter (9:1) eleggyel 2,5 kg szilikagélen kromatografáljuk. Az így nyert barna olajos anyagot 550 ml di-izopropil-éterben 70 ’C-on oldjuk és keverés közben, jégfürdőben lehűtjük. A csapadékot szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. így a 3-(4-metoxi-benzil)-l-fenil-3-aza-biciklo[3.11’3 · • ll,5|heptán-2,4-diont fehér kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 87 — 88 ’C-on olvad.
c2) 53 g 3-(4-metoxi-benzil)-l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,3 V,5]heptán-2,4-dion 560 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 344 g cérium(IV)-ammóniumnitrát 1,1 liter acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük, keverés közben. Egy óra múlva 515 ml vizet adunk hozzá és 2 órán át keverjük. Az acetonitril ledesztillálásával fele térfogatúra szűkült reakcióelegyet egy liter vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A barnássárga kristályos anyagot 800 ml metilénkloridban felvesszük, 11 ml n-propil-amint adunk hozzá és egy éjszakán át állni hagyjuk. A fekete oldatot bepároljuk és a barna, kristályos anyaghoz 80 ml metilénklorid-éter (1:1) elegyet adunk, szűrjük és nagyvákuumban szárítjuk. így az l-fenil-3-aza-bÍciklo[3.11,5 · l1,5]heptán-2,4-diont fehér kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 217 - 218 ’C-on olvad.
d2) 3 g l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 · l1,5Jheptán-2,4-dion 150 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 25,5 ml nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-toluol oldatot (70%-os; FLUKA) csepegtetünk. A hozzáadás alatt a hőmérséklet, külső hűtéssel, jégfürdőt alkalmazva 25 — 35 ’C. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten és vé-71
HU 198730 Β gül egy órán ál forraljuk visszafolyatás közben. Jégfürdőben 10—15 ’C-ra bűtjük le és 25,5 ml tömény nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. A szenes fázist dekantáljuk és a vizes fázist toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel és egyszer 70 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Magnéziumszulfát hozzáadása után a szerves fázist szűrjük, és vízsugárszivattyús vákuumban beszűkítjük. A barnás, olajos anyagot 50 ml éterben oldjuk. Az l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 · l1,5Jheptán-hidrokloridot sósavgáz bevezetésével kristályos termékként nyerjük. Ezt szűrjük, éterrel még egyszer feliszapoljuk, ismét szűrjük és végül nagyvákuumban egy éjszakán át szárítjuk. Az így kapott fehér kristályos anyag 248 - 249 ’C-on olvad.
5. példa
Egyenként 75 mg hatóanyagot, például 3-(4-fenil-piperidino)-l-hiroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Alkotórészek (1000 tablettára)
Hatóanyag 75,0 g
Laktóz 268,5 g
Kukoricakeményítő 22,5 g
Polietilénglikol 6000 5,0 g
Talkum 15,0 g
Magnéziumsztearát 4,0 g
Ionmentesített víz szükség szerint.
Előállítás
A szilárd alkotórészeket először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához adjuk. A kapott csirizt a poralakú anyagokhoz öntjük, az egészet összekeverjük és szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 ’C-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukméretű szitán áttörjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek minden esetben 75 mg más, az 1-4. példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként.
6. példa
Egyenként 10 mg hatóanyagot, például 3-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 tablettára)
Hatóanyag 10,0 g
Laktóz 328,5 g
Kukoricakeményítő 17,5 g
Polietilénglikol 6000 5,0 g
Talkum 25,0 g
Magnéziumsztearát 4,0 g lonmentesíletl víz szükségszerint.
Előállítás
A szilárd alkotórészeket először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett csirizt a poralakú anyagokhoz öntjük, az egészet összekeverjük és szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 ’C-on, majd egy
1,2 mm lyukméretű szitán törjük át és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek 10 mg más, az 1 — 4. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként.
7. példa
Egyenként 100 mg hatóanyagot, például 3-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmazó zselatin kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára)
Hatóanyag 350,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátriumlaurilszulfát 2,0 g
Magnéziumsztearát 8,0 g
A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretű szitán a hatóanyaghoz (liofilizált) szitáljuk és a két komponenst tíz percen át alaposan öszszekeverjük. Ezután a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretű szitán hozzászitáljuk és tíz percen át ismét alaposan összekeverjük. Végül a magnéziumsztearátot szitáljuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretű szitán és további 3 percen át tartó keverés után a keverék 390 — 390 mg-ját töltjük 0 nagyságú (nyújtott) zselatinkapszulákba.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan kapszulákat, melyek egyenként 100 mg más, az 1 — 4. példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként.
8. példa
0,2%-os injekciós- vagy infúziós oldatot például a következőképpen állíthatunk elő: Hatóanyag például a 3-(4-fenil-pipendini)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav vagy valamely sója 5,0 g
Nátriumklorid 22,5 g
Foszfátpuffer pH = 7,4 300,0 g lonmentesített víz 2500,0 ml-ig feltöltve.
A hatóanyagot 1000 ml vízben oldjuk és égy mikroszűrőn keresztül szűrjük. Hozzáadjuk a pufferoldatot és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. Ezután 1,0 vagy 2,5 ml-enként üvegampullákba töltjük (ezek az ampullák 2,0, illetve 5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak).

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Eljárás (1) általános képletű aromásán szubsztituált aza-cikioalkii-alkán-difoszfonsavak — mely képletben
    R fenilcsoporttal, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált, az alk-csoporttal egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 3-9-tagú cikloalifás-csoportot jelent;
    alk egy 1 - 7 szénatomos alkiléncsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R és alk jelentése a tárgyi körben megadott, X3 karboxil-, karbamoil- vagy cianocsoportot jelent — foszforossawal és foszfortrikloriddal reagáltatunk, a primer terméket hidrolizáljuk és egy olyan (ÍV) állalános képletű vegyületből, ahol X3 ciano- vagy karbamoíl-csoport, kiindulva a nyert (V) általános képletű közbenső termékben, illetve ennek valamely sójában, az aminocsoportot salétromossawal kezelve hidroxilcsoportra cseréljük ki.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melynél R és alk jelentése az 1. igénypontban megadott, és X3 jelentése karboxilcsoport,
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
    R jelentése szubsztituálatlan vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált pirrolidino-. piperidino-, píperazino-, 3-aza-biciklo(3.11^ · 1 ’-'jhepl-.Lil- vagy oktahidro-azocinocsoport, és alk egyenesláncú 2 — 5 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
    R egy vagy 3-R’-pirrolidino- vagy 4-R’piperidino-csoportot vagy 6-R’-3-aza-biciklo[3.11,5 · • l1,5Jhept-3-il-csoportot jelent, ahol R’ szubsztituálatlan vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporital vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal szubsztituált fenilsoport, és alk egy -(CH2)fl' általános képletű, egyenesláncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport, mely képletben n egész szám, értéke 2től 5-ig terjed, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-(4-fenÍl-piperidino)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-(3-fenil-pirrolidino)-l-hidroxi* -propán-1,1-dífoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(p-metoxi-fenil)-piperidino|-l-hidroxi-propán-l,i-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-l6-endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklop.l1’5 · lf,5Jhept-3-il}-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 4-(4-fenil-piperidtno)-l-hidroxi-bután-l,l-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 6-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-hexán-l,l-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(m-fluor-fenil)-piperidini]-l-hidroxi-propán-l,l-dífoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-fenit-piperazino) -1 -hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(3-(p-klór-feni!)-pirrolidinol-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[6-exo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11’5 · l1,5]hept-3- il ]-1- hidroxi- propán-1,1-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(l-fenil-3-aza-biciklo[3.V’5 ll,5}hept-3-il]-l-hÍdroxi— -propán-1,1-difoszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. Eljárás kalcium-anyagcserét szabályozó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. vagy 3 -10. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R és alk a 2. igénypontban megadott - az önmagában ismert módon, egymagában vagy a gyógyászati készítmények előállításánál használatos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal és más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyászati hatóanyaggal együtt tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekciós oldat, inhalációs oldat és más ismert dózisalakra dolgozzuk fel.
  17. 17. Eljárás kalcium-anyagcserét szabályozó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 3—15. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű
    HU 198730 Β vegyületet — ahol R és alk az 1. igénypontban megadott jelentésű - az önmagában ismert módon, egymagában vagy a gyógyászati készítmények előállításánál használatos hordozó-, kötő-, csúsztató és más segédanyagokkal, adott esetben más hasonló hatású gyógyászati hatóanyaggal együtt tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekciós oldat, inhalációs oldat és más ismert dózisalakra dolgozzuk fel.
HU875162A 1986-11-21 1987-11-20 Process for producing aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same HU198730B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH466486 1986-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46332A HUT46332A (en) 1988-10-28
HU198730B true HU198730B (en) 1989-11-28

Family

ID=4280315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875162A HU198730B (en) 1986-11-21 1987-11-20 Process for producing aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4871720A (hu)
EP (1) EP0272208B1 (hu)
JP (1) JPS63150292A (hu)
KR (1) KR880006254A (hu)
AT (1) ATE64397T1 (hu)
AU (1) AU605202B2 (hu)
DD (1) DD265901A5 (hu)
DE (1) DE3770787D1 (hu)
DK (1) DK168630B1 (hu)
ES (1) ES2039259T3 (hu)
FI (1) FI86186C (hu)
GR (1) GR3002561T3 (hu)
HU (1) HU198730B (hu)
IE (1) IE60147B1 (hu)
IL (1) IL84493A (hu)
NO (1) NO170939C (hu)
NZ (1) NZ222609A (hu)
PH (1) PH25049A (hu)
PT (1) PT86165B (hu)
ZA (1) ZA878628B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US4883877A (en) * 1987-11-13 1989-11-28 Ciba-Geigy Corporation Azabicycloheptanes and process for their preparation
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
GB8808138D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPH0699457B2 (ja) * 1988-08-12 1994-12-07 山之内製薬株式会社 ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
DE3843481A1 (de) * 1988-12-23 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte 3-azabicyclo/3.1.1/heptane, ihre herstellung und ihre verwendung
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
WO1991010646A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
JPH05345791A (ja) * 1992-03-18 1993-12-27 Hoechst Japan Ltd 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体
US5283057A (en) * 1992-04-24 1994-02-01 The Procter & Gamble Company Risedronate in oral compositions
US5475029A (en) * 1993-07-08 1995-12-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Farnesyl compounds as cholesterol lowering agents
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
WO2008128056A1 (en) * 2004-10-08 2008-10-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps
WO2007109585A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5598194A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Pyrrolidinomethylene-diphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
SU1002300A1 (ru) * 1981-10-29 1983-03-07 Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот
DE3232997A1 (de) * 1982-09-04 1984-03-08 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Diphosphonsaeuren
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO874860D0 (no) 1987-11-20
NO874860L (no) 1988-05-24
US4871720A (en) 1989-10-03
DE3770787D1 (en) 1991-07-18
EP0272208B1 (de) 1991-06-12
FI875094A0 (fi) 1987-11-18
DK168630B1 (da) 1994-05-09
FI875094A (fi) 1988-05-22
IE873146L (en) 1988-05-21
NO170939C (no) 1992-12-30
GR3002561T3 (en) 1993-01-25
PT86165A (en) 1987-12-01
ES2039259T3 (es) 1993-09-16
FI86186C (fi) 1992-07-27
AU605202B2 (en) 1991-01-10
DD265901A5 (de) 1989-03-15
ZA878628B (en) 1988-05-23
KR880006254A (ko) 1988-07-22
HUT46332A (en) 1988-10-28
ATE64397T1 (de) 1991-06-15
DK609687A (da) 1988-05-22
EP0272208A1 (de) 1988-06-22
PT86165B (pt) 1990-11-20
NZ222609A (en) 1990-09-26
IL84493A (en) 1993-01-14
IL84493A0 (en) 1988-04-29
DK609687D0 (da) 1987-11-20
IE60147B1 (en) 1994-06-01
AU8145187A (en) 1988-05-26
NO170939B (no) 1992-09-21
PH25049A (en) 1991-01-28
FI86186B (fi) 1992-04-15
JPS63150292A (ja) 1988-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198730B (en) Process for producing aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same
CA2554205C (en) Novel inhibitors of chymase
CA1339370C (en) Carboxamide compounds, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
EP0882730B1 (en) Phosphonic acid diester derivatives
HU189595B (en) Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins
IL84497A (en) History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO1987002669A1 (en) Phosphinylalkanoyl imino acids
US5162310A (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US4929606A (en) Azacycloalkylalkanediphosphonic acids useful for treating diseases attributed to calcium metabolism disorders
KR101106574B1 (ko) 세린 프로테아제 억제제인 신규 포스폰산 화합물
US8546358B2 (en) Method of treating asthma
US5110807A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5190930A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
EP0654035B1 (en) Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
JPS61140593A (ja) 新規ベンジルホスフイン酸エステル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee