FI86186B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI86186B
FI86186B FI875094A FI875094A FI86186B FI 86186 B FI86186 B FI 86186B FI 875094 A FI875094 A FI 875094A FI 875094 A FI875094 A FI 875094A FI 86186 B FI86186 B FI 86186B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
salt
formula
diphosphonic acid
prepared
aza
Prior art date
Application number
FI875094A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875094A0 (fi
FI875094A (fi
FI86186C (fi
Inventor
Knut A Jaeggi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI875094A0 publication Critical patent/FI875094A0/fi
Publication of FI875094A publication Critical patent/FI875094A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86186B publication Critical patent/FI86186B/fi
Publication of FI86186C publication Critical patent/FI86186C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

86186
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen atsasykloalkyylialkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan P03h2 R - alk - C - OH (I) po3h2 mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoituj en atsasykloalkyylialkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee ryhmään alk typpiatomin kautta yhdistettyä ja mahdollisesti lisätyppiatomin sisältävää substituoimattomalla tai halogeenilla tai alempialkoksilla substituoidulla fe-nyylillä substituoitua 5- - 8-jäsenistä atsasykloalifatyy-litähdettä ja alk merkitsee almpialkyleenitähdettä.
Mono- tai diatsasykloalifatyylitähteet R" voi olla liitetty tähteeseen alk typpiatomin (N-atomin) kautta ja ne voi olla substituoitu esim. alempialkyylillä ja/tai silloitet-tu esim. alempialkyleenillä.
Tähteinä R mainittakoon etenkin ryhmällä R' substituoidut : .·. ja mahdollisesti lisäksi alempialkyylillä substituoidut ··[ " monosykliset tai vast, esim .alempialkyleenillä silloite- . . tut, s.o. bisykliset, 5-...8-jäseniset mono- tai diatsa- ‘‘ sykloalkyyli- tai atsasykloalkenyyli-, kuten pyrrolidino-, piperidino-, 3,5-metyleenipiperidino-, s.o. 3-atsa-bisyklo-[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, ·.’ * piperatsino-, heksahydroatsepino-, 3-atsa-bisyklo[3.2.01'5]- # hept-3-yyli- ja oktahydroatsokinotähteet. Tähteitä R ovat esimerkiksi 3-fenyyli- tai vast. 3 (p-kloorifenyyli )-pyrro-- lidino, 4-fenyyli-, 4-(p-metoksifenyyli)-, 4-(p-kloori- '··' fenyyli)- tai vast. 4-(p-fluorifenyyli ) - tai 4-(m-fluori- :...: fenyyli)-piperidino, 3-fenyyli-3,5-metyleeni-piperidino, 2 86186 s.o. l-fenyyli3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli, 4-(p-kloorifenyyli)-3,5-metyleeni-piperidino, s.o. 6-(p-kloorifenyyli)-3atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli, kuten ekso- tai ennen kaikkea endo-4-(p-kloorifenyyli)-3,5-metyleeni-piperidino, s.o. ekso- tai ennen kaikkea endo- 6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli, edelleen l-fenyyli- tai vast. 1-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5,l1'5]-hept-3-yyli, 4-fenyylipiperatsino, l-fenyyli- tai vast. 1-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.2.O1'5]hept-3-yyli ja 4-fenyyli-oktahydroatsosino.
Seuraavassa alemmilla tähteillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 C-atomia. Edelleen yleiskäsitteillä on esimerkiksi seuraavat merkitykset:
Alempialkyyli on esimerkiksi C^-C^-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, edelleen iso-, sek- tai tert-butyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkyyli-, kuten pent-yyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.
Alempialkoksi on esimerkiksi Cj-C^j-alkoksi, kuten metoksi, ' etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, isobu- - '· tyylioksi, sek-butyylioksi tai tert-butyylioksi.
Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 . . oleva halogeeni, kuten kloori, edelleen fluori tai bromi.
Alempialkyleeni alk on esimerkiksi C2-C6-alkyleeni, ennen kaikkea suoraketjuinen C2-Cg-alkyleeni, kuten etyleeni, 1,3-propyleeni, 1,4-butyleeni tai 1,5-pentyleeni, edelleen metyleeni, 1,2-propyleeni, 1,2- tai 1, 3-butyleeni tai 1,4-,·*·, pentyleeni, mutta se voi olla myös heksyleeni- tai hepty- leeniryhmä. Tähteen R siltajäsenenä alempialkyleeni on esimerkiksi metyleeni tai myös etyleeni.
3 86186
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin sellaiset suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metalleista johdetut metallisuolat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesiumsuolat, kupari-, aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammoniumsuo-lat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen ammoniumemästen, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialempialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli- tai dietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hydroksialempialkyyli)-amiinien, kuten etanoli-, di-etanoli- tai trietanoliamiinin, tris(hydroksimetyyli)-amino-metaanin tai 2-hydroksi-tert-butyyliamiinin, tai N-(hydroksialempialkyyli)-Ν,Ν-dialempialkyyliamiinien tai vast. N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamii-nien, kuten 2-(dimetyyliamino)-etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaaristen alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa.
·':· Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on ar- vokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on .···. selvä säätävä vaikutus lämminveristen kalsiumaineenvaih- : duntaan. Etenkin ne saavat aikaan rotassa selvän luure- sorption eston, joka voidaan osoittaa sekä julkaisun Acta \ . Endocrinol. 78, 613 - 24 (1975) mukaisessa koejärjestelys sä seerumin kalsiumtason PTH-indusoidun nousun avulla annettaessa subkutaanisesti n. 0,01 - n. 1,0 mg/kg että TPTX (Thyroparathyroidectomised)-rottamallissa vitamii-: nilla D3 laukaistun kokeellisen hyperkalsemian avulla an- nettaessa n. 0,001 - 1,0 mg subkutaanisesti. Samoin este-tään Walker-256-Tumore-indusoitu tuumorihyperkalsemia an-nettaessa n. 1,0 - n. 100 mg/kg peroraalisesti. Edelleen ne estävät selvästi kroonis-artriittisen prosessin etene-misen rotan adjuvanttiartriitissa julkaisujen Newbould, 4 86186
Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) sekä Kaibara et al., J. Exp. Med. 159, 1388 - 96 (1984) mukaisessa koejärjestelyssä annettaessa n. 0,01 - 1,0 mg/kg subkutaanisesti. Tästä syystä ne soveltuvat erinomaisesti lääkeaineen vaikuttaviksi aineiksi sairauksien hoitoon, jotka voidaan yhdistää kalsiumaineenvaihdunnan häiriöihin, esimerkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelrustojen degeneratiivis-ten prosessien, osteoporoosin, periodontiitin, hyperpara-tyreoidismin ja verisuonten ja proteettisten inplantaat-tien kalsiumkasaantumien hoitoon. Samoin edullisesti vaikutetaan sairauksiin, joissa on todettavissa vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epänormaalia kasaantumista, kuten artriitti, esim. Morbus Bechterew, neuriitti, bur-siitti, periodontiitti ja tendiniitti, fibrodysplasia, os-teoartroosi tai artereoskleroosi, samoin kuin sellaisiin sairauksiin, joissa etusijalla on kovien kudosten epänormaali liukeneminen, kuten synnynnäinen hypofosfatasia, nivelrustojen degeneratiiviset prosessit, erilaiset osteoporoosit, Morbus Paget ja Osteodystrophia fibrosa samoin kuin tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yh-disteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R : „·. merkitsee substituoimattomalla tai C1-C4-alkoksilla ja/tai . ‘ järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla . . mono- tai disubstituoidulla fenyylitähteellä R' substitu- oitua pyrrolidino-, piperidino-, piperatsino-, 3,5-mety-leenipiperidino-, s.o. 3-atsa-bisyklo[3.I1· 5.I1'5]hept- 3-yyli- tai oktahydroatsokinotähdettä R" ja alk merkitsee : suoraketjuista C2-C5-alkyleeniä.
Keksinnön kohteena on etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttö-* ·.·’ kelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R mer- kitsee 4-R'-piperidinotähdettä tai 4-R'-3,5-metyleeni- 5 86186 piperidino-, s.o. 6-R'-3-atsa-bisyklo[3.l1'5.I1'5]hept- 3-yylitähdettä, kuten 4-endo-R'-3,5-metyleeni-piperidi-noa, s.o. 6-endo-R'-3-atsa-bisyklo-[3.I1'5.l1'5]hept-3-yyliä, jolloin R' merkitsee substituoimatonta tai C^-C^-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suo-raketjuista kaavan -(CH2)n- mukaista C2-C5-alkyleeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
Keksinnön kohteena on aivan ensisijaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R merkitsee 3-R'-pyrrolidino- tai 3- tai 4-R'-pipe-ridinotähdettä, jolloin R' merkitsee substituoimatonta tai Ci-C4-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suoraketjuista kaavan ~(CH2)n- mukaista C2-C5-alky-leeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin ·:* sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farma- seuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus.
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolo-* jen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kaavan '* ·' R - alk - X3 (IV) ' * mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksia, karbamoyy- ; liä tai syanoa, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja :·. fosforitrikloridin kanssa, hydrolysoidaan primäärituote ja .··. kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa X3 on syano tai karbamoyyli, saadussa kaavan 6 86186 po3h2 R - alk - C - NH2 (V) po3h2 mukaisessa välituotteessa tai vast, sen suolassa korvataan aminoryhmä hydroksilla käsittelemällä typpihapokkeella ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Yhdisteiden IV reaktio fosforihapokkeen ja fosforitriklo-ridin kanssa tapahtuu tavanomaisella tavalla, jolloin fos-forihapokekomponentti muodostetaan in situ etenkin saattamalla ylimääräinen fosforitrikloridi reagoimaan vesipitoisen fosforihapon kanssa, esim. kaupallisen n. 75-%:isen -n. 95-%:isen, etenkin n. 85-%:isen fosforihapon kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittäen, esim. n. 70 -n. 120°C:seen, sopivassa liuottimessa, kuten tetrakloori-etaanissa, trikloorietaanissa, klooribentseenissä, kloori-tolueenissa tai parafiiniöljyssä, ja suorittamalla loppu-vaiheet hydrolyyttisesti.
.··. Kaavan V mukaisten välituotteiden käsittely typpihapok- : keella tapahtuu tavanomaisella tavalla vapauttamalla ne ' vesiliuoksessa jostakin niiden suoloista, esim. natrium- . . nitriitistä, happokäsittelyllä, esim. suolahapon vaikutuk sessa, jolloin välillisesti muodostuu vastaava epästabiili diatsoniumsuola, esim. -kloridi, joka lohkaisee typen liittäen a-hydroksiryhmän.
Lähtöaineet IV voidaan valmistaa, mikäli ne eivät ole tun-···. nettuja, esimerkiksi siten, että vastaava kaavan 7 86186 R - H (Uh) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Y - alk - X3 (Hi) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on halogeeni, kuten bromi, tai kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa alk merkitsee C2-C7-alkyleeniä, jonka vapaat valenssit lähtevät vierekkäisistä C-atomeista, esim. ety-leeniä, kaavan alk' - X3 (Hf) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa alk' merkitsee C2-C7-al-kenyleenitähdettä, ja haluttaessa hydrolysoidaan kulloinkin saatu primaarituote hapoksi.
Menetelmän tai jonkin muun sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisik-·· si yhdisteiksi.
.···. Siten voidaan tähde R' substituoida, esimerkiksi liittää ·’· halogeeni saattamalla reagoimaan tavanomaisen ydinhaloge- J." nointiaineen, esim. kloorin tai bromin kanssa Lewis-hapon, *. . kuten rauta-IIl-trikloridin läsnäollessa.
Uudet yhdisteet voivat esiintyä riippuen lähtöaineiden ja työtapojen valinnasta jonkin mahdollisen isomeerin muodos-* : sa tai isomeerien seoksena, esimerkiksi riippuen asymmet- risten hiiliatomien määrästä puhtaina optisina isomeerei-nä, kuten antipodeina tai isomeeriseoksina, kuten rase-; maatteina, diastereoisomeeriseoksina tai rasemaattiseoksi- v na.
β 86186
Saadut diastereoisomeerien seokset tai rasemaattien seokset voidaan erottaa komponenttien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diastereoisomeereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografoimalla ja/tai jakokiteyttämällä.
Muodostuneet rasemaatit voidaan erottaa edelleen tunnettujen menetelmien avulla optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimes-ta, mikro-organismien avulla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan raseemisen hapon kanssa suoloja muodosta-vanoptisesti aktiivisen emäksen kanssa ja erottamalla näin saadut suolat, esimerkiksi niiden erilaisten liukenevuuk-sien perusteella diastereomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti erotetaan aktiivisempi antipodi.
Saadut vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden kaavan I mukaiset sisäiset suolat voidaan muuntaa emässuo-loiksi neutralisoimalla osittain tai kokonaan jollakin edellä mainitulla emäksellä. Vastaavalla tavalla voidaan myös happoadditiosuolat muuntaa vastaaviksi vapaiksi yh-'·. disteiksi tai niiden sisäisiksi suoloiksi.
Toisaalta taas saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet ' voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä jol- - ” lakin alussa mainitulla protonihapolla.
Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamalla rea-·'!*· genssilla, kuten mineraalihapolla tai vast, emäksellä, esim. alkalihydroksidilla.
•y* Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hyd- : · : raattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämiseen käytetyn liuottimen.
I: 9 86186
Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmät suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan ja/tai rase-maatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin erään keksinnön kohteen.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraaliseen käyttöön ja ' ne sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
' Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 - n. 80 %, etenkin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Keksinnön mukaiset enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen käyttöön .tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyk-sikkömuodossa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen myös ampulleina. Nämä valmiste-: ’·· taan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten : sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofili- sointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada farmaseutti-M siä valmisteita oraaliseen käyttöön siten, että vaikuttava ίο 86186 aine yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granu-laatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäämisen jälkeen, käsitellään tableteiksi tai raeytimik-si.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetykarbonaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelys, esim. maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelys, gelatiini, tragantti, metyylisellu-loosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa ha-jotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten nat-riumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuuden-säätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, stearii-nihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstea-raatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet päällystetään sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuok-siä, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, ’ polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaa- nidioksidia, sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuo-: : ; tinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettä kestä- I ·.. vien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosaval- ;Y: misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi- propyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletit tai raeytimet voivat sisältää väriaineita tai pigmenttejä, ... esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistami seksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita .**. ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät, !.! suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja l! li 861 86 pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pisto-kapselit sisältävät vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabili-saattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperus-massaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perus-massa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
··: Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliu- ’ koisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, edelleen vaikutta-* : van aineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injek- tiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim.
etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset in- jektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, ] 1·· sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabi- lisaattoreita.
Tämän keksinnön kohteena on samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö, etenkin kalsiumaineen- i2 8 6 1 8 6 vaihdunnan häiriöistä johtuvien sairauksien, esim. reumaattisten sairauksien ja etenkin osteoporoosien hoitoon.
Alle 0,01 mg/kg:n annostukset vaikuttavat vain vähäisesti kovien kudosten patologiseen kalkkeutumiseen tai vast, liukenemiseen. Yli 100 mg/kg:n annostuksissa voi esiintyä pitkäaikaisesti toksisia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa sekä oraalisesti että myös hypertonisessa liuoksessa subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravenöösisesti. Parhaimmat päivittäisannokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,1 - 5 mg/kg, subkutaanisessa ja intramuskulaarisessa käytössä n. 0,1 - l mg/kg ja intravenöösisessä käytössä n. 0,01 - 2 mg/kg, esimerkiksi n. 0,013 - 0,67 mg/kg.
Käytettyjen yhdisteiden annostusta voidaan kuitenkin vaihdella ja se riippuu kulloinkin kyseessä olevista olosuhteista, kuten sairaustyypistä ja sen vakavuudesta, hoidon kestosta ja kyseessä olevasta yhdisteestä. Yksittäisannok-set sisältävät esimerkiksi 0,01 - 10 mg, annosyksikkomuo-dot parenteraaliseen, kuten intravenöösiseen käyttöön sisältävät esim. 0,01 - 0,1 mg, etenkin 0,02 - 0,08 mg, oraaliset annosyksikkömuodot sisältävät esim. 0,2 - 2,5 . : mg, etenkin 0,3 - 1,5 mg/kg. Edullisin yksittäisannostus on oraalisessa käytössä 10 - 100 mg ja intravenöösisessä ; : käytössä 0,5 - 5 mg ja se voidaan antaa neljän kertaa päi- : vässä. Korkeammat annostukset oraalisessa käytössä ovat :V; tarpeen rajoitetun resorption johdosta. Pitempään kestä vissä hoidoissa voidaan siirtyä alussa korkeammasta annos-tuksesta normaalisti pienempään annostukseen halutun vaikutuksen säilyttämiseksi. 1 ’· Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä kek- : sintöä. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty 1.1 Celsius-asteina.
i3 8 6 1 8 6
Esimerkki 1: 26,98 g (0,1 moolia) 3-(4-fenyylipiperidino)-propionihappohydrokloridia, 13,4 ml 85-%:ista fosforihap-poa ja 50 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen palautus jäähdyttäen 100°:seen. Sitten 100°C:ssa lisätään ti-poittain 27 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktioseos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin ajan 100°:seen ja sitten päällä oleva klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 100 ml 9-n. kloorivetyhappoa keitetään 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Suodatetaan kuumana lisäämällä hiiltä ja sitten suodos laimennetaan asetonilla, jolloin eroaa 3-(4-fenyylipiperidino )-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, sp. 243 - 245° (haj.) (saanto 57 % teoriasta).
Lähtöaineena toimiva 3-(4-fenyylipiperidinoJpropionihappo-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: 25,0 g 4-fenyylipiperidiiniä (0,15 moolia) lisätään 50 ml:aan dietyylieetteriä ja sitten lisätään sekoittaen vähitellen 15,1 g akryylihappoetyyliesteriä. Muodostuu kirkas liuos lämpötilan kohotessa samalla hieman. Annetaan ...: seistä yön yli huoneen lämmössä ja sitten eetteri tisla- V : taan pois. Jäljelle jäävä öljy on raaka 3-(4-fenyylipipe- • : ridino)-propionihappoetyyliesteri (saanto n. 95 %).
39,4 g 3-(4-fenyylipiperidino)-propionihappoetyyliesteriä ja 600 ml 4-n. kloorivetyhappoa kuumennetaan 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten haihdutetaan täysin alennetussa paineessa ja kiteistä jäännöstä hierotaan asetonin kanssa. Kiteet imusuodatetaan, pestään ja kuivatetaan, ·" jolloin saadaan 3-(4-fenyylipiperidino)propionihappo-hyd- rokloridi, sp. 216 - 217° (saanto 90 % teoriasta).
Esimerkki 2: Esimerkissä l esitetyllä tavalla käyttämällä kulloinkin 0,1 moolia 3-( 3-fenyylipyrrolidino)propionihap- i4 861 86 pohydrokloridia, 3-[4-(p-metoksifenyyli)piperidino]propio-nihappo-hydrokloridia, 3-[4-(p-kloorifenyyli)piperidino]-propionihappo-hydrokloridia, 3-[4-(p-fluorifenyyli) piperi-dino]propionihappo-hydrokloridia, 4-(4-fenyylipiperidino) -voihappo-hydrokloridia tai vast. 6-(4-fenyylipiperidino) -heksaanihappo-hydrokloridia voidaan valmistaa myös 3-(3-fenyylipyrrolidino)-1-hydroksi-propaani-l,l-difosfo-nihappo, sp. 221° (haj.), 3-[4-(p-metoksifenyyli) piperidino]-l-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, sp. 243 - 245° (haj.), 3-[4-(p-kloorifenyyli) piperidino]-l-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, 3- [4-(p-fluorifenyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-1, 1-difosfonihappo, 4- (4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-butaani-1,1-difosfonihappo, sp. 230° (haj.) ja 6-(4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-heksaani-l,1-difosfonihappo, sp. 236 - 237° (haj.) sekä näiden suolat, esim. di-natriumsuolat.
Lähtöaineena toimiva 4-(4-fenyylipiperidino)voihappo-hyd-rokloridi ja 6-(4-fenyylipiperidino)heksaanikarboksyyli-happo-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: • mm/· 1,61 g (0,01 moolia) 4-fenyylipiperidiiniä, 2,76 g kalium- : karbonaattia ja 2,15 g bromivoihappoetyyliesteriä kuumen- netaan 20 ml:ssa 2-butanonia sekoittaen ja palautusjääh-dyttäen 24 tunnin ajan. Sitten imusuodatetaan epäorgaanisista suoloista ja suodos haihdutetaan. Jäljelle jäävää raakaa 4-(4-fenyylipiperidino)voihappoetyyliesteriä ja 40 ml 4-n. kloorivetyhappoa keitetään 24 tunnin ajan ja sit-\ ten haihdutetaan, hierretään asetonilla ja kiteet imusuo- ; datetaan, jolloin saadaan 4-(4-fenyylipiperidino)voihap- po-hydrokloridi, sp. 217 - 220° (haj.).
Vastaavasti käyttämällä 6-bromiheksaanikarboksyylihappo-'·*·' etyyliesteriä saadaan 6-(4-fenyylipiperidino)heksaanikar- boksyylihappo-hydrokloridi, sp. 197 - 198°.
li is 861 86
Vastaavasti käyttämällä lähtöaineena 3-fenyylipyrrolidii-niä, 4-(4-metoksifenyyli)piperidiiniä, 4-(4-kloorifenyy-li)piperidiiniä tai vast. 4-(4-fluorifenyyli)piperidiiniä saattamalla reagoimaan akryylihappoesterin kanssa ja hydrolysoimalla tämän jälkeen suolahapolla saadaan 3-(3-fe-nyylipyrrolidino)propionihappo-hydrokloridi, sp. 139 -140°, 3-[4-(4-metoksifenyyli)piperidino]-propionihappo-hydrokloridi, sp. 214° (haj.), 3-[4-(4-kloorifenyyli)pipe-ridino]-propionihappo-hydrokloridi ja 3-[4-(4-fluorifenyyli )piperidino]-propionihappo-hydrokloridi.
Esimerkki 3: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineena 4-(p-metyylifenyyli)piperidiiniä, 4-(2-tie-nyyli)piperidiiniä, 4-(3-tienyyli)piperidiiniä, 4-(3-pyri-dyyli)piperidiiniä, 4-(4-pyridyyli)piperidiiniä, 4-(2-py-ridyyli)piperidiiniä, 4-fenyyli-oktahydro-atsokiinia tai vast. 4-endo-(p-kloorifenyyli)-3,5-metyleenipiperidiiniä, s.o. 6-endo-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11,5.11,5]-heptaania, 3-[4-(p-metyylifenyyli)piperidino]propionihap-po-hydrokloridin, 3-[4-(2-tienyyli)piperidino]propionihap-po-hydrokloridin, 3-[4-(3-tienyyli)piperidino]propionihap-po-hydrokloridin, 3-[4-(3-pyridyyli)piperidino]propioni-happo-hydrokloridin, 3-[4-(4-pyridyyli)piperidino]propio-: nihappo-hydrokloridin, 3-[4-(2-pyridyyli)piperidino]pro- ^ pionihappo-hydrokloridin, 3-(4-fenyyli-oktahydro-atsosi- : : : no)propionihappo-hydrokloridin tai vast. 3-[4-endo(p-kloo- rifenyyli) -3,5-metyleeni-piperidino]propionihappo-hydro-kloridin, s.o. 3-[6-endo-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli]propionihappo-hydrokloridin, sp. 220°, kautta voidaan valmistaa 3-[4-(p-metyylifenyyli)piperidino]-l-hydroksi-propaani- 1,1-difosfonihappo, 3- [4- (2-tienyyli )piperidino]-l-hydroksi-propaani-l, 1-di-fosfonihappo, 3-[4-(3-tienyyli)piperidino]-1-hydroksi-propaani-l,1-di- 1.; fosfonihappo, 16 86 1 86 3-f 4-(3-pyridyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-l, l-di-fosfonihappo, 3-[4-(4-pyridyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-l,1-di-fosfonihappo, 3-[4-(2-pyridyyli) piperidino]-1-hydroksi-propaani-l, 1-difosfonihappo, 3-(4-fenyyli-oktahydro-atsokino)-l-hydroksi-propaani-1, 1-difosfonihappo ja 3-[4-endo-(p-kloorifenyyli)- 3,5-metyleeni-piperidino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, s.o. 3-[6-endo-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.1^^.11,5]hept-3-yyli]-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 224° (haj.) sekä niiden suolat, esim. dinatriumsuolat.
Lähtöaineena käytettävä endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[ 3.1 ^ . 1 ^ ^ ]heptaani (-hydrokloridi ) voidaan val mistaa seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 72 g endo-l-bromi-6-(p-kloorifenyy-li)- 3-(p-metoksibentsyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11'^.1^'^]hep-taani-2,4-dionia ja 1,65 g bisatsoisobutyronitriiliä 1,66 l:ssa tetrahydrofuraania, lisätään typpiatmosfäärissä 49 g tri-n-butyylitinahydridiä. Reaktioliuosta kuumennetaan : tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sitten se haihdutetaan.
Näin saadut kiteet viimeistellään esimerkissä 4dl) esite-: tyllä tavalla. Näin saadaan endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-(4- • metoksibentsyyli) - 3-atsa-bisyklo[ 3.11'5.11'5 ]heptaani-2,4-dioni valkoisten kiteiden muodossa, sp. 156 - 158°.
b) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 47,7 g endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-(p-metoksibentsyyli)-3-atsa-bisyklo- [3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dionia 0,5 l:ssa asetonitriiliä, · lisätään tipoittain huoneen lämmössä liuos, jossa on 280 g cer(IV)-ammoniumnitraattia 390 ml:ssa vettä. Lisäyksen lo-puttua sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämmössä, tisla-taan vesisuihkutyhjössä 200 ml asetonitriiliä reaktioseok- « · il i7 861 86 sesta ja laimennetaan sitten 800 ml:11a vettä. Sekoitetaan tunnin ajan jäähauteessa ja imusuodatetaan. Saadut vaaleankeltaiset kiteet pestään vedellä ja eetterillä. Välituote liuotetaan 1 litraan metyleenikloridia, lisätään 6,8 g n-propyyliamiinia ja annetaan seistä yön yli. Sitten suodatetaan ja vaaleanruskea liuos haihdutetaan 70 ml:aan. Laimennetaan 70 ml:11a eetteriä ja imusuodatetaan. Näin saatu harmaanruskea, kiteinen endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni pestään 50 ml :11a metyleenikloridi-eetteriä (1:1), sp. 227 - 228°.
c) 5,9 g endo-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.l1'5.I1'5]heptaani-2,4 dionia saatetaan reagoimaan 130 ml:ssa tolueenia 24 ml:n kanssa natriumdihydrobis-(2-me-toksietoksi)-aluminaatti-tolueeniliuosta (70 %, FLUKA) ja viimeistellään 24 ml:lla väkevää natriumhydroksidla esimerkin 4d2) mukaisesti. Näin saadaan endo-6-(p-kloorife-nyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11'5.11'5 Jheptaani-hydrokloridi valkoisina kiteinä, sp. 236 - 237°.
Esimerkki 4: Esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineina 4-(m-fluorifenyyli)piperidiiniä, 1-fenyylipiperatsiinia, 3-(p-kloorifenyyli)pyrrolidiinia, : 3-fenyylipyrrolidiinia, 6-ekso-(p-kloorifenyyli)-3-atsa- : - bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaania tai vast, l-fenyyli-3-atsa- : : : bisyklo[3.11'5.11'5]heptaania 3-[4-(m-fluorifenyyli)pipe- ridino]propionihappo-hydrokloridin, sp. 207 - 208°, 3— (4 — fenyylipiperatsino)propionihappo-hydrokloridin, sp. 206 -207°, 3-[3-(p-kloorifenyyli)pyrrolidino]-propionihappo-. hydrokloridin, sp. 201°, 3-(3-fenyylipyrrolidino)propioni- happo-hydrokloridin, sp. 139 - 140°, 3-[6-ekso-(p-kloori-\ fenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11'5.11'5]hept-3-yyli Jpropioni- ; happo-hydrokloridin, sp. 232°, tai vast. 3-(l-fenyyli-3- atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli)propionihappo-hydro-kloridin, sp. 139 - 140°, kautta voidaan valmistaa 3- [ 4- (m-fluorifenyyli )piperidino]-l-hydroksi-propaani- ie 86186 1.1- difosfonihappo, sp. 239 - 240° (haj.), 3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 234° (haj.) ja 3-[3-(4-kloorifenyyli)pyrrolidinyyli]-1-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, sp. 219° (haj.), 3-(3-fenyylipyrrolidino)-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfo-nihappo, sp. 221° (haj.), 3-[6-ekso-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11,5.^^]. hept-l-yyli]-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 236° ja 3- (1-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.11'5.11'5]hept-3-yyli)-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 252° (haj.) sekä näiden suolat, esim. dinatriumsuolat.
Lähtöaineena käytettävä ekso-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'^]heptaani(-hydrokloridi) voidaan valmistaa seuraavasti: ai) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 100 g fosforipenta-kloridia 2 l:ssa bentseeniä, lisätään sekoittaen 131,6 g N-(4-metoksibentsyyli)-4-kloorikanelihappoamidia. Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämmössä ja sitten 30 minuu-tin ajan 50°:ssa. Haihduttamisen jälkeen tummanruskea öljy : otetaan 600 ml:aan tolueenia ja haihdutetaan. Jäännös ·_ : liuotetaan 1,2 l:aan hiilitetrakloridia, lisätään piimaata (HYFLO-Super-Gel®) , suodatetaan pois, haihdutetaan ja kui-·'- t vatetaan tyhjössä.
Näin saatu oranssi kiteinen välituote liuotetaan 1,2 l:aan . metyleenikloridia ja lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 430 ml n-natriumvetykarbonaattiliuosta, 6,2 g tetra-n-butyyliammoniumbromidia ja 600 ml vettä. Lisäyksen loput-.'·.. tua lisätään tipoittain 100 ml n-natriumvetykarbonaatti- liuosta ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa metyleeniklo-ridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan magne- li i9 861 86 siumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja raakatuote kuivatetaan suurtyhjössä. 4-atsa-2-bromi-7-(p-kloorifenyyli)-4-(4-metoksibentsyyli)-1,6-heptadieeni-3,5-dioni saostuu tummanruskeana öljynä ja se saatetaan heti reagoimaan edelleen.
bl) Liuosta, jossa on 111,8 g 4-atsa-2-bromi-7-(4-kloori-fenyyli)-4-(4-metoksibentsyyli)-1,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,6 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 1,4 l:ssa ksyleeniä, lämmitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen tummanruskea sakka erotetaan mustasta reaktioliuoksesta, sekoitetaan eetterin kanssa, imusuoda-tetaan ja pestään eetterillä. Jakokiteyttämällä asetonit-riilistä saadaan ensin ekso-l-bromi-6-(4-kloorifenyyli)- 3-(4-metoksibentsyyli)-3-atsa-bisyklo[3.11,5^1,5]heptaa-ni-2,4-dioni vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 177 - 180°, ja toisena tuotteena diastereomeerinen yhdiste endo-l-bromi- 6-(p-kloorifenyyli)-3-(p-metoksibentsyyli)-3-atsabisyklo-[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni, sp. 142,5 - 143,5°.
cl) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 52,1 g ekso-l-bro-mi-6-(p-kloorifenyyli)-3-(4-metoksibentsyyli)-3-atsa-bi-syklo[ 3.11'5.11'5]heptaani-2,4-dioni 2,1 l:ssa asetonit-: : : rilliä, lisätään huoneen lämmössä tipoittain liuos, jossa on 249 g cer(IV)-ammoniumnitraattia 330 mlrssa vettä. Li-; säyksen loputtua sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämmössä, lämmitetään 40°:seen, sitten liuoksen annetaan hitaasti - ·, jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan. Haihdutetaan kolmannekseen ja sitten laimennetaan 1,6 1:11a vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä, eetterillä ja etikkaesterillä ja kuivatetaan tyh-'. jössä. Saadaan ekso-l-bromi-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bi- syklo[ 3.11'5.11'5]heptaani-2,4-dioni keltaisina kiteinä, .··*. sp. 231 - 232°.
dl) Liuokseen, jossa on 58,5 g ekso-l-bromi-6-(p-kloorife-nyyli)-3-atsa-bisyklo[ 3.11'5.11'5]heptaani-2,4-dionia ja 20 861 86 1,9 g bisatsoisobutyronitriiliä 1 l:ssa tetrahydrofuraa-nia, lisätään typpiatmosfäärissä 60 g tri-n-butyylitina-hydridiä. Reaktioluosta lämmitetään 4 tunnin ajan palautus jäähdyttäen ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Kiteinen jäännös otetaan sykloheksaaniin, imusuodatetaan ja pestään eetterillä. Näin saadaan ekso-6-(p-kloorifenyyli)- 3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni valkoisina kiteinä, sp. 179 - 181°.
e) 3,5 g ekso-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]-heptaani-2,4-dionia saatetaan reagoimaan 75 ml:ssa toluee-nia 24 ml:n kanssa natriumdihydrobis(2-metoksietoksi)-alu-minaatti-tolueeniliuosta (70 %, FLUKA) ja viimeistellään 24 ml:11a väkevää natriumhydroksidia (kuten esimerkissä 4d2) esitetään). Näin saadaan ekso-6-(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-hydrokloridi, sp. 201 -203° .
Lähtöaineena käytettävä l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]-heptaani(-hydrokloridi) voidaan valmistaa seuraavasti: a2) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 88,8 g 2-fenyyliak-ryylihappoa 7 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 1,6 l:ssa me-• tyleenikloridia, lisätään tipoittain 2 1/2 tunnin kuluessa huoneen lämmössä liuos, jossa on 103 ml oksalyylikloridia ) ·'· 400 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoite taan 2 tunnin ajan ja sitten haihdutetaan tyhjössä. Ruskea - öljymäinen tuote otetaan 600 ml:aan eetteriä ja erotetaan tahmeasta jäännöksestä, suodatetaan piimään läpi (HYFLO-Super-Gel®) ja haihdutetaan tyhjössä. Ruskea öljy liuotetaan 0,8 l:aan metyleenikloridia ja lisätään tipoittain 0 ·'‘ - 5°:seen jäähdytettyä liuosta, jossa on 95,6 g N-(p-me- toksibentsyyli)-akryyliamidia, 6,43 g 4-dimetyyliaminopy-ridiiniä ja 63,1 g trietyyliamiinia 1 litrassa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 3 tunnin *·'-* ajan huoneen lämmössä. Reaktioliuos haihdutetaan 250 ml: 2i 86186 aan ja sitten lisätään 1 1 eetteriä. Orgaaninen faasi de-kantoidaan pois tahmeasta jäännöksestä. Jäänös otetaan 3 kertaa 500 ml:aan eetteriä ja orgaaninen faasi dekantoi-daan joka kerta pois. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan 200 mlraan ja suodatetaan (HYFLO-Super-Gel®). Haihduttamalla kuiviin saadaan 4-atsa-4-(4-metoksibentsyyli)- 2-fenyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dioni ruskeana öljynä. Tämä saatetaan heti reagoimaan edelleen.
b2) Liuosta, jossa on 65,7 g 4-atsa-4-(p-metoksibentsyy-li)-2-fenyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,5 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 1 litrassa 1,3-diklooribentseeniä, sekoitetaan 6 tunnin ajan 170°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan tolueeni-eetterissä (9:1) 2,5 kg:ssa piihappogeeliä. Saatu ruskea öljy liuotetaan 70°:ssa 550 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja jäähdytetään sekoittaen jäähauteessa. Sakka imusuodatetaan. Kuivatetaan suur-tyhjössä, jolloin saadaan 3-(4-metoksibentsyyli)-1-fenyy-li-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-2,4-dioni valkoisina kiteinä, sp. 87 - 88°.
c2) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 53 g 3-(4-metoksi-bentsyyli)-l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5Jheptaani-: : : 2,4-dionia 560 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään tipoittain huoneen lämmössä liuos, jossa on 344 g cer(IV)-ammonium-: nitraattia 1,1 litrassa asetonitriiliä. Tunnin kuluttua lisätään 515 ml vettä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Tis-• · laamalla asetonitriili pois haihdutetaan puoleen tilavuu teen ja sitten laimennetaan 1 litralla vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan tyhjössä. Ruskeankeltainen kiteinen aine otetaan 800 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 11 ml n-propyyliamiinia ja an-. netaan seistä yön yli. Musta liuos haihdutetaan ja rus- .··. keaan kiteiseen massaan lisätään 80 ml metyleenikloridi- eetteriä (1:1), imusuodatetaan ja kuivatetaan suurtyhjös-*·· sä. Saadaan l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]heptaa- ·..· ni-2,4-dioni valkoisten kiteiden muodossa, sp. 217 - 218°.
22 86 1 86 d2) Sekoitettuun suspensioon, jossa on 3 g l-fenyyli-3-at-sa-bisyklo[3.11'5.I1'^]heptaani-2,4-dionia 150 ml:ssa to-lueenia, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä 25,5 ml natriumdihydrobis-(2-metoksietoksi)-aluminaatti-tolueeni-liuosta (70 %, FLUKA). Lisäyksen aikana lämpötila pidetään 25 - 35°:ssa jäähdyttämällä ulkoisesti jäähauteessa. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 15 min. huoneen lämmössä ja sitten lämmitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään jäähauteessa ja sitten lisätään tipoittain 10 - 15°:ssa 25,5 ml väkevää natriumhydroksidia. Orgaaninen faasi dekantoidaan pois, ja vesifaasi pestään tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2 kertaa 100 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta. Magnesiumsulfaatin lisäyksen jälkeen orgaaninen faasi suodatetaan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Ruskehtava öljy liuotetaan 50 ml:aan eetteriä, l-fenyyli-3-atsa-bi-syklo[3.I1'5.I1'5]heptaani-hydrokloridi saadaan johtamalla reaktioseokseen kloorivetyä kiteisenä tuotteena, joka imu-suodatuksen jälkeen suspendoidaan vielä kerran eetteriin ja sitten taas imusuodatetaan ja lopuksi kuivatetaan suur-tyhjössä yön yli: valkoisia kiteitä, sp. 248 - 249°.
Esimerkki 5: Tabletit, jotka sisältävät 75 mg vaikuttavaa — ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-l-hydroksi-propaa- ni-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 75,0 g . laktoosia 268,5 g maissitärkkelystä 22,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 15,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.
23 861 86
Valmistus: Kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyeteenigly-kolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin kove-roiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joissa on murtoura yläsivulla.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 75 mg jotain muuta esimerkeissä 1-4 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
Esimerkki 6: Tabletit, jotka sisältävät 10 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-l-hydroksi-propaa-ni-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti: • » ·
Aineosat (1000 tablettia): | vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitärkkelystä 17,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g ^ magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus: Kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoo-si, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä 24 861 86 sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyeteenigly-kolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin kove-roiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joiden yläsivulla on murtoura.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 10 mg jotain muuta esimerkeissä 1-4 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
Esimerkki 7: Gelatiinipistokapselit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 350,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmä-koko on 0,2 mm, vaikuttavaan aineeseen (lyofilisoidaan) ja sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan. Sitten seulotaan mikrokiteinen selluloosa tähän seokseen seulalla, ' : jonka silmäkoko on 0,9 mm, ja sekoitetaan jälleen 10 mi nuutin ajan. Viimeksi seulotaan seokseen magnesiumstea-raatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minkä jälkeen kulloinkin 390 mg seosta täytetään gelatiinipistokapseleihin, koko O (elongated).

Claims (8)

  1. 25 86 1 86 Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa kapseleita, jotka sisältävät 100 mg jotain muuta esimerkkien 1-7 mukaista kaavan I yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinat-riumsuolana. Esimerkki 8: 0,2-%:nen injektio- tai vast, infuusioliuos voidaan valmistaa esim. seuraavasti: vaikuttavaa ainetta, esim. 3-(4-fenyylipiperidino)-l-hyd-roksi-propaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g vettä, demineralisoitua ad 2500,0 ml vaikuttava aine liuotetaan 1000 ml:aan vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Lisätään puskuriliuos ja täydennetään vedellä 2500 ml:aan. Annosyksikkömuotojen valmistamiseksi täytetään kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiam-pulleihin (jotka sisältävät 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikutta-vaa ainetta). ; Patenttivaatimukset • 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan f°3H2 : R - alk - C - OH (I) :·. po3h2 mukaisten aromaattisesti substituoitujen atsasykloalkyyli-alkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamisek- 26 861 86 si, jossa kaavassa R merkitsee ryhmään alk typpiatomin kautta yhdistettyä ja mahdollisesti lisätyppiatomin sisältävää substituoimattomalla tai halogeenilla tai alempial-koksilla substituoidulla fenyylillä substituoitua 5- - 8-jäsenistä atsasykloalifatyylitähdettä ja alk merkitsee alempialkyleenitähdettä, tunnettu siitä, että kaavan R - alk - X3 (IV) mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksia, karbamoyy-liä tai syanoa, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa, hydrolysoidaan primäärituote ja kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa X3 on syano tai karbamoyyli, saadussa kaavan po3h2 R - alk - C - NH2 (V) P03»2 mukaisessa välituotteessa tai vast, sen suolassa korvataan aminoryhmä hydroksilla käsittelemällä typpihapokkeella ja : haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi : kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi. li 27 861 86
  2. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R merkitsee 4-R'-piperidinotähdettä tai 6-R'-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5] hept-3-yylitähdettä, jolloin R’ merkitsee substituoimaton-ta tai C^-C^-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suoraketjuista kaavan -(CH2)n- mukaista C2-C5-alkyleeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
  3. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R merkitsee 3-R’-pyrrolidino- tai 3- tai 4-R1-piperidinotähdettä, jolloin R' merkitsee substituoimatonta tai C^-C^-alkoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua fenyyliä, ja alk merkitsee suoraketjuista kaavan -(CH2)n- mukaista C2-C5-alkyleeniä, jossa n merkitsee kokonaislukua 2-5.
  4. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(4-fenyylipiperidino)-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo tai sen suola.
  5. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-fenyylipyrrolidino)-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo tai sen suola.
  6. 7. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[6-endo-(p-kloorifenyyli)- 3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept-3-yyli]-1-hydroksi-propaa- ' ni-1,l-difosfonihappo tai sen suola. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-(4-fenyylipiperidino)-1- ’·*’ hydroksi-butaani-l, 1-difosfonihappo tai 6-(4-fenyyli-pipe- 28 861 86 ridino)-l-hydroksi-heksaani-l,l-difosfonihappo tai jokin näiden suola.
  7. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[4-(p-metoksifenyyli)pipe-ridino]-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonihappo, 3-[4-(p-kloorifenyyli)piperidino]-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonihappo, 3-[4-(m-fluorifenyyli jpiperidinoj-l-hydroksi-propaani-l, l-difosfonihappo tai jokin näiden suola.
  8. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(1-fenyylipiperatsino)-1-hydroksi-propaani-1,l-difosfonihappo, 3-[3-(p-kloorifenyy-li)pyrrolidino]-1-hydroksi-propaani-1,l-difosfonihappo, 3-[6-ekso(p-kloorifenyyli)-3-atsa-bisyklo-[3.11,5.11,5]-hept-3-yyli]-1-hydroksi-propaani-1,l-difosfonihappo tai 3-(l-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.I1'5.I1'5]hept3-yyli)-1-hyd-roksi-propaani-l,l-difosfonihappo tai jokin näiden suola. 29 8 61 8 6
FI875094A 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror. FI86186C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH466486 1986-11-21
CH466486 1986-11-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875094A0 FI875094A0 (fi) 1987-11-18
FI875094A FI875094A (fi) 1988-05-22
FI86186B true FI86186B (fi) 1992-04-15
FI86186C FI86186C (fi) 1992-07-27

Family

ID=4280315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875094A FI86186C (fi) 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4871720A (fi)
EP (1) EP0272208B1 (fi)
JP (1) JPS63150292A (fi)
KR (1) KR880006254A (fi)
AT (1) ATE64397T1 (fi)
AU (1) AU605202B2 (fi)
DD (1) DD265901A5 (fi)
DE (1) DE3770787D1 (fi)
DK (1) DK168630B1 (fi)
ES (1) ES2039259T3 (fi)
FI (1) FI86186C (fi)
GR (1) GR3002561T3 (fi)
HU (1) HU198730B (fi)
IE (1) IE60147B1 (fi)
IL (1) IL84493A (fi)
NO (1) NO170939C (fi)
NZ (1) NZ222609A (fi)
PH (1) PH25049A (fi)
PT (1) PT86165B (fi)
ZA (1) ZA878628B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US4883877A (en) * 1987-11-13 1989-11-28 Ciba-Geigy Corporation Azabicycloheptanes and process for their preparation
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
GB8808138D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPH0699457B2 (ja) * 1988-08-12 1994-12-07 山之内製薬株式会社 ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
DE3843481A1 (de) * 1988-12-23 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte 3-azabicyclo/3.1.1/heptane, ihre herstellung und ihre verwendung
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
WO1991010646A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
JPH05345791A (ja) * 1992-03-18 1993-12-27 Hoechst Japan Ltd 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体
US5283057A (en) * 1992-04-24 1994-02-01 The Procter & Gamble Company Risedronate in oral compositions
US5475029A (en) * 1993-07-08 1995-12-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Farnesyl compounds as cholesterol lowering agents
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
WO2008128056A1 (en) * 2004-10-08 2008-10-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps
WO2007109585A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5598194A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Pyrrolidinomethylene-diphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
SU1002300A1 (ru) * 1981-10-29 1983-03-07 Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот
DE3232997A1 (de) * 1982-09-04 1984-03-08 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Diphosphonsaeuren
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO874860D0 (no) 1987-11-20
NO874860L (no) 1988-05-24
US4871720A (en) 1989-10-03
DE3770787D1 (en) 1991-07-18
EP0272208B1 (de) 1991-06-12
FI875094A0 (fi) 1987-11-18
DK168630B1 (da) 1994-05-09
FI875094A (fi) 1988-05-22
IE873146L (en) 1988-05-21
NO170939C (no) 1992-12-30
GR3002561T3 (en) 1993-01-25
PT86165A (en) 1987-12-01
ES2039259T3 (es) 1993-09-16
FI86186C (fi) 1992-07-27
AU605202B2 (en) 1991-01-10
DD265901A5 (de) 1989-03-15
ZA878628B (en) 1988-05-23
KR880006254A (ko) 1988-07-22
HUT46332A (en) 1988-10-28
ATE64397T1 (de) 1991-06-15
DK609687A (da) 1988-05-22
EP0272208A1 (de) 1988-06-22
PT86165B (pt) 1990-11-20
NZ222609A (en) 1990-09-26
IL84493A (en) 1993-01-14
IL84493A0 (en) 1988-04-29
DK609687D0 (da) 1987-11-20
IE60147B1 (en) 1994-06-01
AU8145187A (en) 1988-05-26
NO170939B (no) 1992-09-21
HU198730B (en) 1989-11-28
PH25049A (en) 1991-01-28
JPS63150292A (ja) 1988-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86186C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror.
US4939130A (en) Substituted alkanediphosphonic acids and pharmaceutical use
FI87223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat.
US5162310A (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
JPH0649083A (ja) 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
FI92704B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
US4929606A (en) Azacycloalkylalkanediphosphonic acids useful for treating diseases attributed to calcium metabolism disorders
HU206120B (en) Process for producing n-substituted aminoalkane diphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5110807A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
FI87653B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror
US5190930A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5457094A (en) Heterocyclic amidines useful for treating diseases associated with calcium metabolism
US20050124581A1 (en) Alpha-substituted heteroarylalkyl phosphonate derivatives
CA2476027A1 (en) Alpha-substituted arylalkyl phosphonate derivatives
HRP940453A2 (en) Novel substituted alkanediphosphonic acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG