JPH0649083A - 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物

Info

Publication number
JPH0649083A
JPH0649083A JP5069078A JP6907893A JPH0649083A JP H0649083 A JPH0649083 A JP H0649083A JP 5069078 A JP5069078 A JP 5069078A JP 6907893 A JP6907893 A JP 6907893A JP H0649083 A JPH0649083 A JP H0649083A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxyphenyl
aminomethylphosphonate
diethyl
tertiary butyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5069078A
Other languages
English (en)
Inventor
Hieu T Phan
イュー・トリュン・ファン
Lan M Nguyen
ラン・モン・ヌギィエン
Eric Niesor
エリク・ニエソ
Yves Guyon-Gellin
イヴェ・ギュヨン−ジェリ
Craig L Bentzen
クレイグ・レイ・ベンツェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SENFUAA SA
Symphar SA
Original Assignee
SENFUAA SA
Symphar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SENFUAA SA, Symphar SA filed Critical SENFUAA SA
Publication of JPH0649083A publication Critical patent/JPH0649083A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 α位置がフェノール基により置換された高脂
血症及び過コレステロール血症の治療に有用な、化合
物、アミノホスホネート、及びその製造方法を提供す
る。 【構成】 （例えば、ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−アミノメチ
ルホスホネート）の、アミノホスホネート誘導体、及び
それを含む製剤及び薬理学的な組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α位置がフェノール基
により置換された新規化合物、アミノホスホネート、及
びその製造方法に関する。本発明はさらに、特に動脈硬
化プロセスの原因である高脂血症及び過コレステロール
血症の治療のための、前記化合物を含む製薬組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】血漿コロステロール、特に低密度リポ蛋
白（ＬＤＬ）により運ばれるコレステロールは心臓血管
の病気の病状における主因である(T. Gordonら、ザ フ
レーミンハム スタディ、Am. J. Med. 62, 707, 197
7)。近年、低コレステロール血薬剤の使用が心臓血管の
病気の発生率を減少できることが開示された（R. Z. Le
vyら、NHLBPタィプII冠状動脈介在研究の結果、Circula
tion 69, 325, 1984 ; M.H. Frickら、ザ ヘルシンキ
ハート スタディ、N. Engl. J. Med., 317, 1237-12
45, 1987）。
【０００３】D. H. Blankenhornらの研究（J. Am. Med.
Ass. 257, 3233-3240, 1987；J. Am. Med. Ass. 259,
2698, 1988）は、治療的なアプローチにより進行を妨げ
るか、又はすでに形成されたアテローム性動脈硬化症の
冠状動脈プラークの退行を促進することが可能であるこ
とを明白に示している。Steinbergのグループの研究（A
therosclerosis Reviews Vol. 18, 1-23, 1988）は、低
密度リポ蛋白の酸化が動脈（アテローム性動脈硬化症の
プラーク）中の又は腱及び皮膚（黄色腫）中のコレステ
ロール沈積の一因となる泡沫（foam）細胞の形成の原因
となっていることを開示している。
【０００４】低コレステロール血薬剤及び抗酸化薬剤Pr
obucolは遺伝性のアテローム性動脈硬化症のウサギの動
脈中のコレステロール沈積を防止し(T. E. Carewら、Pr
oc.Natl. Acad. Sci. USA 84, 7725-7729, 1987；T. Ki
taら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5928-5931, 19
87）、遺伝している過コレステロール血症をわずらって
いる患者における黄色腫の退行を誘発する（A. Yamamot
oら、Am. J. Cardiol. 57, 29-35, 1986）。これらの結
果は、よく効く低コレステロール血及び抗酸化薬剤（こ
れら２つの特性は共働的である）を用いることにより動
脈又は末梢組織コレステロールの沈積を減少させるか、
又は妨げることが可能であることを証明している。
【０００５】他方、文献の調査は、アミノ酸の類似化合
物である公知のアミノホスホニック酸は生物学的及び薬
理学特性の広いスペクトルを有し、また酵素阻害剤、殺
菌剤、除草剤、制癌剤、抗破骨剤であることを示してい
る（K. Issleib, Phospha-Pharmaka, Nachr. Chem. Tec
h. Lab. 35 (10), 1037-1042, 1977）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはアミノホ
スホネートに、ＢＨＴ化合物（２，６−ジ−第３級ブチ
ル−４−メチルフェノール）から誘導されるフェノール
置換基を組み入れることが有用であることを見い出し
た。
【０００７】
【作用】本発明者らにより行われた実験は、いくつかの
アミノホスホネート、特にフェノール基によりそのα位
が置換されたものはよく効く低コレステロール血化合物
であり、さらに顕著な抗酸化特性を有することを示して
いる。したがって、これらのアミノホスホネートは、脂
肪（コレステロール）代謝により、又はそれと関連し
て、又は“酸化的ストレス”に起因する防御機構と関連
して誘発される心臓血管及び代謝の病気を治療するのに
選択される潜在的可能性をもつ薬剤である。
【０００８】上述した特性を示し、それ本発明により記
載されるアミノホスホネート誘導体と、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化９】
【００１０】〔式中、Ｘ1とＸ2は同一又は異なり、それ
ぞれＨ、炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルキル又はア
ルコキシ基である。
【００１１】Ｘ3はＨ、炭素数１〜４のアルキル基であ
り、Ｘ3０と２個の他の置換基Ｘ1又はＸ2の１つとは炭
素数１〜４のアルキリデンジオキシ環を形成してもよ
い。
【００１２】Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なり、それぞれＨ、
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００１３】ＢはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨで
ある。ｎは０又は１である。ＺはＨ、炭素数１〜８の直
鎖又は分枝鎖アルキル基、アシル基Ｒ3−ＣＯ（Ｒ3は炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロ
アルキル基）である。
【００１４】ＡはＨ、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、炭素数１〜
８の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基、又は次の基
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、ｋは２〜４の整数、ｍは０〜５の
整数、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6は同一又は異なり、それぞれＨ、
炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルコキシ
基、水酸基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ハロゲン原
子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、Ｘ4とＸ5は炭素数１
〜４のアルキリデンジオキシ環を形成してもよく、Ｘ7
はＨ又はＣＨ3であり、Ｒは炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖アルキル基、炭素数６〜９のアリール基又はアルキ
ルアリール基である。）から選択される基である。〕の
化合物である。
【００１７】本発明の特定の例によれば、式（Ｉ）の化
合物は式中、Ｘ3がＨ又は炭素数１〜４のアルキル基で
あり、好ましくはＸ3がＨであり、Ｘ1とＸ2が同一又は
異なり、それぞ炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であり、好ましくはＸ1とＸ2が両方共ｔ−ブチル基で
あり、Ｒ1とＲ2がそれぞれＨ又は炭素数１〜４の直鎖又
は分枝鎖アルキル基、特にエチル基であり、ＢがＣＨ2
であり、ｎが０又は１であり、好ましくはｎが０であ
り、ＺがＨ、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、アシル基、Ｒ3−ＣＯ−（Ｒ3はＣ1-4アルキル基）
であり、ＡがＨ又は次の基
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、ｍ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6は先に定義し
たとおりである。）である化合物を包含する。
【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関する。
【００２１】工程ａ）によれば、式（Ｉ）のアミノホス
ホネートはアルデヒド（II）と第１級アミン(III）との
縮合により得られるイミン（IV）へのホスファイトの求
核的な付加により製造される。適切なアルデヒドとアミ
ンとを触媒の存在又は不在存下で溶媒例えばエーテル、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン又はエタノー
ル中で反応させる。触媒は分子篩、酸例えば氷酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、
三弗化ホウ素エーテレート、塩基、例えば炭酸カリウム
であり得る。反応は０℃と使用する溶媒の沸点との間の
温度で行われる。反応時間は１時間と１日の間で変動す
る。低反応性アルデヒド−アミン系のために、縮合はＤ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で溶媒としてのベンゼン又は
トルエンとの共沸蒸留により行うことができる。
【００２２】いくつかのイミン誘導体（IV）は単離さ
れ、精製され、特徴づけられ、その生物学的特性につい
てできる限り試験される。しかし通常は次の反応工程で
直接使用される。
【００２３】イミンの炭素原子へのホスファイトの求核
的な付加は、適切な反応体イミン（IV）とジアルキルホ
スファイト（Ｖ）又はその誘導体トリメチルシリル−ジ
アルキルホスファイト（Ｍｅ3ＳｉＯ）Ｐ（ＯＲ1）ＯＲ
2（VI）とを触媒としてのアミン、例えばジエチルアミ
ン又はトリエチルアミンを使用して又は使用せずに行う
ことができる。さらに、付加は、ジアルキルホスファイ
トを塩素例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド又はナトリウムエトキシドとその場で反応させること
により形成されるジアルキルホスファイトの塩を用いる
ことにより行うことができる。反応は溶媒例えば石油エ
ーテル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの存在又は
不存在下で３０〜１４０℃の温度で行われる。反応時間
は２時間と一夜の間で変動する。
【００２４】第２級アミンの場合、相当するアミノホス
ホネート（Ｉ）はアルデヒド（II）を、炭化水素溶媒例
えば石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンに溶
出した等モル量の第２級アミン(III）及びジアルキルホ
スファイト（Ｖ）と、室温と選択した溶媒の沸点との間
の温度で反応させることにより製造される。反応は１５
分と数日の間で続けることができる。
【００２５】工程ｂ）によれば、式（Ｉ）（ＡとＺは両
方共水素原子である）のアミノホスホネートは、式
（Ｉ）（Ｚは水素であり、Ａはα置換ベンジル基例えば
１−フェジルエチル基、１−フェニルシクロペンチル基
又はベンジルオキシカルボニル基である。）の相当する
アミノホスホネートの接触水素化により容易に製造され
る。触媒は活性炭に担持させたパラジウム又は活性炭に
担持させた水酸化パラジウム（II）であり、溶媒はエタ
ノール又は氷酢酸であり得る。
【００２６】式（Ｉ）のアミノホスホン酸は適切なイミ
ン（IV）への亜リン酸（Ｖ）の求核的な付加により得る
ことができる。反応は溶媒（ベンゼン、トルエン）の存
在又は不存在下で８０〜１４０℃の温度で行われる。式
（Ｉ）のアミノホスホン酸はまた、その相当するエステ
ルの加水分解により、定着した文献記載の方法に従っ
て、試薬例えば塩酸、臭化水素酸、ブロモトリメチルシ
ラン又はヨードトリメチルシランを用いることにより製
造することができる。
【００２７】工程ｃ）によれば、式（Ｉ）（Ｚ＝Ｒ3−
ＣＯ）のＮ−アシル化アミノホスホネートは相当するア
ミノホスホネート（Ｉ）（Ｚ＝Ｈ）のアシル化により得
られ、アシル化剤はＲ3−ＣＯ−Ｃｌ又は（Ｒ3ＣＯ）2
Ｏ(VII）であり得る。反応は溶媒例えば石油エーテル、
ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン中
で第３級アミン例えばトリエチルアミンの存在下で行わ
れる。
【００２８】Ｒ1、Ｒ2が水素である場合、アミノホスホ
ン酸（Ｉ）は無機又は有機の塩基と塩を形成することが
できる。これらの無機塩はアンモニウム塩、アルカリ金
属又はアルカリ土類金属例えばリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩であり得る。
有機塩はアミン例えばアルキルアミン例えばトリエチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、アルカノールアミン
例えばジエタノールアミン、ベンジアルミン例えばジベ
ンジルアミン、複素環式アミン例えばモルホリン等の塩
であり得る。これらの塩は本発明の不可欠の部分であ
る。
【００２９】それらのアミノ要素によって、アミノホス
ホネートエステル（Ｉ）は無機酸例えばＨＣｌ、Ｈ2Ｓ
Ｏ4又は有機酸例えばシュウ酸、マレイン酸等との塩を
形成することができる。アミノホスホネート（Ｉ）のヒ
ドロクロリド塩の例が製造される（例２）。これらすべ
ての塩は本発明の不可欠の部分である。
【００３０】構造（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの非
対称中心を有し、それはホスホネート基に対してα位に
ある炭素原子である。したがって、化合物（Ｉ）は２つ
の対掌形で存在する。ラセミ混合物（各対掌体の５０
％）及び純粋な対掌体は本発明の範囲に包含される。
【００３１】式（Ｉ）の化合物の構造はその元素分析、
その赤外（ＩＲ）、質量（ＭＳ）及び核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルにより証明される。当該化合物の純度は
薄層、気−液又は高速液体クロマトグラフィーにより調
べられる。
【００３２】本願明細書で用いられる略語は次のとおり
である。表において、ｎはノルマル、ｉはイソ、ｓは第
２級、ｔは第３級である。ＮＭＲスペクトルの記述にお
いて、それぞれｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、
ｍは多重線である。温度は摂氏度で記録されたが、融点
は補正されていない。
【００３３】本発明は例１〜２３により例証され、これ
らの例は本発明の化合物及び使用される合成方法の代表
例である。
【００３４】
【化１２】
【００３５】
【実施例】
例１（化合物２２） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミ
ノメチルホスホネート
【００３６】
【化１３】
【００３７】３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド３１２．７ｇ（１．３５モル）をＴ
ＨＦ ２４６０ｍｌ中に含む溶液をＴＨＦ ２００ｍｌ
中に３−フェニルプロピル−アミン１８９．４ｇ（１．
４０モル）を含む溶液に加えた。生成混合物を室温で２
４時間攪拌した。次いでその溶液をＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、乾燥状態まで蒸発させて明るい褐色の固体４８０ｇ
を得、これを石油エーテルで再結晶させた。黄色の固体
４００ｇを得た。ｍｐ＝８６〜８７℃、収率＝８６％、
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１０ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｎ 先に得たイミン（３５０ｇ、０．９９７モル）をトルエ
ン２２０ｍｌに溶かし、これを少しあたため、ジエチル
ホスファイト（１７２ｇ、１．２５モル）を１滴ずつ加
えた。生成混合物を７時間還流し、次いでトルエンを減
圧下で除去した。粘性の塊りを熱い石油エーテル中で粉
砕して、冷却後、ろ過し、乾燥した。ｔ−ブチルメチル
エーテル中で再結晶させ、白色固体３４０ｇを得た。収
率＝６６％、ｍｐ＝９９〜１００℃ 元素分析 Ｃ28Ｈ44ＮＯ4Ｐ ％理論値 Ｃ 68.68 Ｈ 9.06 Ｎ 2.86 ％実測値 Ｃ 68.45 Ｈ 9.36 Ｎ 2.74 ＩＲ（ＫＢｒ）：3340cm-1：ＯＨ，3240（幅広）：Ｎ
Ｈ，1440：tert-Bu,1190：Ｐ＝Ｏ，1120：Ｐ−ＯＥｔ，
1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＭＳ：ｍ／ｅ＝488 ：Ｍ+-1，351 ：488 −ＰＯ3Ｅｔ2 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.22 (m, 5H)：フェニルＨ 7.20 (d, JP-H=2.2Hz, 2H) ：芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−第
３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.20 (s, 1H)：ＯＨ 4.08, 3.95及び3.80 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.94 (d, JP-H=19Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 2.65 (m, 4H)：ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ 1.80 (m, 3H)：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｐｈ 1.45 (s, 18H):ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.30及び1.12 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3
【００３８】例２（化合物２６） ジエチルα（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノ
メチルホスホネート
【００３９】
【化１４】
【００４０】ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）アミノメチルホスホネート（３．０ｇ、６．１３
ミリモル）をエーテル５０ｍｌに溶かした溶液を−１０
℃に冷却し、ガス状の塩化水素で飽和した。密閉したフ
ラスコを冷蔵庫に一夜放置した。溶媒を蒸発させて３．
３ｇの固体を得、エタノール／水中で再結晶させた。
【００４１】ｍＰ＝１３２〜１３４℃（体積収縮あり） ＩＲ（ＫＢｒ）：3620cm-1：ＯＨ，2700（幅広）＋1600
＋1330：ＮＨ2，1230：Ｐ＝Ｏ，1160：Ｐ−Ｏ−Ｅｔ，1
040：Ｐ−Ｏ−Ｃ． 元素分析 Ｃ28Ｈ45ＣｌＮＯ4Ｐ ％理論値 Ｃ 63.92 Ｈ 8.62 Ｃｌ 6.74 Ｎ 2.66 Ｐ 5.89 ％実測値 Ｃ 63.57 Ｈ 8.46 Ｃｌ 6.52 Ｎ 2.56 Ｐ 5.71
【００４２】例３（化合物１７） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−アミノメチルホスホネート
【００４３】
【化１５】
【００４４】３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
ベンズアルデヒド８０．２ｇ（３４２ミリモル）及び２
−（４−クロロフェニル）エチルアミン５６．０ｇ（３
６０ミリモル）をＴＨＦ ７５０ｍｌに溶かした混合物
を室温で２４時間攪拌した。その溶液をＭｇＳＯ4で乾
燥させ、ろ過し、蒸発させた。固体残滓をリグロイン中
で再結晶させ、１０１ｇを得た。収率７９％ ｍｐ＝１１６〜１１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１０ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｎ 上記のイミン（９．０ｇ、２４．１ミリモル）をトルエ
ン５７ｍｌに溶かした。ジエチルホスファイト（４．２
ｇ、３０．２ミリモル）を１滴ずつ加え、混合物を５時
間還流させた。溶媒を蒸発させて固体残滓１４．０ｇを
得た。リグロイン３０ｍｌ中で再結晶させ、次いでｔ−
ブチルメチルエーテル３０ｍｌ中で再結晶させて９．０
ｇ（収率７４％）の固体を得た。ｍｐ＝１１９．５〜１
２１℃ 元素分析 Ｃ27Ｈ41ＣｌＮＯ4Ｐ ％理論値 Ｃ 63.58 Ｈ 8.10 Ｎ 2.75 Ｐ 6.07 ％実測値 Ｃ 63.77 Ｈ 8.30 Ｎ 2.80 Ｐ 6.21 ＩＲ（ＫＢｒ）：3480cm-1：ＯＨ，3400（幅広）：Ｎ
Ｈ，1440：tert-Bu,1230：Ｐ＝Ｏ，1110：Ｐｈ−Ｃｌ，
1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.23及び7.10 (2d, J=8Hz, 4H)：芳香族Ｈ, ４Ｈ−
クロロフェニル7.11 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族Ｈ, 3,5
−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.20 (s, 1H)：ＯＨ 4.00, 3.91及び3.78 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2ＣＨ3 3.94 (d, JP-H=19Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 2.80 (m, 2H)：ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｐｈ−Ｃｌ 2.75 (m, 2H)：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2Ｐｈ−Ｃｌ 1.90（幅広）：ＮＨ− 1.44 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.25及び1.10 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝372 ：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【００４５】例４（化合物４２） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチル
ホスホネート
【００４６】
【化１６】
【００４７】３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド５．０ｇ（２１．４ミリモル）、３
−ピコリルアミン２．３４ｇ（２１．６ミリモル）、無
水炭酸カリウム６．０ｇ（４２．８ミリモル）をベンゼ
ン５０ｍｌに溶かした混合物を１日間還流させた。炭酸
カリウムをろ過し、溶媒を蒸発させた。残滓をジエチル
ホスファイト３．０ｇ（２１．６ミリモル）と一緒に１
４０℃に加熱した。カラムクロマトグラフィー（９５／
５ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により６．６ｇの化合物を単
離し、石油エーテル中で再結晶後、５．９ｇ（６０％）
を得た。ｍｐ＝１００〜１０１℃ ＩＲ（フィルム）：3650cm-1：ＯＨ，3300（幅広）：Ｎ
Ｈ，1430：tert-Bu,1230：Ｐ＝Ｏ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝8.50, 7.65及び7.25 (3m, 4H) : 芳香族Ｈ, ３−ピ
コリル7.20 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−
第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.25 (s, 1H)：ＯＨ 4.08, 3.94及び3.80 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2ＣＨ3 3.91 (d, JP-H=19Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.81及び3.61 (2d, J=19Hz, 2H) : ＮＨ−ＣＨ 2−Ｐｙ 2.20（幅広）：ＮＨ−, 1.45 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂ
ｕ 1.30及び1.10 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝462 ：Ｍ+, 324 : Ｍ+−ＨＰＯ3Ｅｔ
2（塩基ピーク） 元素分析 Ｃ25Ｈ39Ｎ2Ｏ4Ｐ ％理論値 Ｃ 64.91 Ｈ 8.50 Ｎ 6.06 Ｐ 6.70 ％実測値 Ｃ 64.83 Ｈ 8.70 Ｎ 5.88 Ｐ 6.45
【００４８】例５（化合物４４） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−アミ
ノメチルホスホネート
【００４９】
【化１７】
【００５０】３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド５．０ｇ（２１．４ミリモル）と２
−アミノベンゾチアゾール３．２ｇ（２１．６ミリモ
ル）とをトルエン６０ｍｌに溶かした溶液をＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ装置に連結したフラスコに入れ、一夜還流し
ながら加熱した。トルエンを減圧下に蒸発させ、次いで
残滓をジエチルホスファイト３．０ｇ（２１．６ミリモ
ル）と共に１４０℃で３時間加熱した。表題の化合物を
９５／５ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨの混合物を含むカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中で粉
砕して６．５ｇ（収率６０％）の固体を得た。ｍｐ＝１
９８〜１９９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：3620cm-1：ＯＨ，3260：ＮＨ，1540：
Ｃ＝Ｎ，ベンゾチアゾール，1450：tert-Bu, 1240 ：Ｐ
＝Ｏ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.56, 7.29及び7.09 (3m, 4H) : 芳香族Ｈ, ３−ベ
ンゾチアゾリル7.33 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族Ｈ, 3,5
−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 6.55 (幅広）：ＮＨ− 5.32 (d, JP-H=21.5Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 5.25 (s, 1H)：ＯＨ 4.17, 3.98及び3.75 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 1.45 (s, 18H) ：ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.28及び1.08 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝504 ：Ｍ+, 367 : Ｍ+−ＨＰＯ3Ｅｔ
2（塩基ピーク）
【００５１】例６（化合物４９） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）ア
ミノメチルホスホネート
【００５２】
【化１８】 ３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド（５．０ｇ、２１．４ミリモル）を室温で、Ｎ−
メチル−３−ピコリルアミン（２．６ｇ、２１．６ミリ
モル）及びジエチルホスファイト（３．０ｇ、２１．６
ミリモル）をトルエン２０ｍｌに溶かした溶液に加え
た。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１５分間
還流した。トルエンを蒸発後、残滓を溶離液として９５
／５ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラ
フィーを行った。表題の化合物４．４ｇを単離した。収
率＝４３％ ＩＲ（フィルム）：3640cm-1：ＯＨ，1480：Ｃ＝Ｎ，ピ
リジン，1430：tert-Bu, 1240：Ｐ＝Ｏ，1040：Ｐ−Ｏ
−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝8.52, 7.77及び7.27 (3m, 4H) : 芳香族Ｈ, ３−ピ
コリル 7.25 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−第３級
ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.29 (s, 1H)：ＯＨ 4.20, 3.90及び3.70 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.90 (d, J P-H=23.5Hz, 1H) ：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.90及び3.37 (2d, J=13.5Hz, 2H) : Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ
Ｈ 2−Ｐｙ 2.42 (s, 3H)：Ｎ（ＣＨ 3）−ＣＨ2−Ｐｙ 1.45 (s, 18h):ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.37及び0.99 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝477 ：Ｍ+＋1,339 : Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【００５３】例７（化合物２９） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノ
メチルジホスホネート
【００５４】
【化１９】
【００５５】例４に記載した工程を用いた。表題の化合
物を溶離液として９８／２ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを用い
るカラムクロマトグラフィーにより単離した。収率＝５
４％、ｍｐ＝９５〜１１０℃ ＩＲ（film）：3620cm-1：ＯＨ，3300（幅広）：ＮＨ，
1430：tert-Bu,1230：Ｐ＝Ｏ，1150：Ｐ−Ｏ−Ｅｔ，10
20：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ジアステオレオマーの混合物 δ＝7.27 (m, 5H)：Ｈ, フェニル 7.09 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−第３級
ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.16 (s, 1H)：ＯＨ 4.14, 3.90及び3.80 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 4.00 (d, J P-H=19Hz, 1H) : ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 2.0 （幅広）：ＮＨ− 1.42 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.33及び1.07 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝338 ：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【００５６】例８（化合物３８） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−ピペロニル−アミノメチルホスホ
ネート
【００５７】
【化２０】
【００５８】例１に記載した工程を用いた。表題の化合
物を溶離液として９８／２ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率＝７
７％、ｍｐ＝１２２．５〜１２３．５℃ ＩＲ（フィルム）：3640cm-1：ＯＨ，3340：ＮＨ，144
0：tert-Bu,1250：Ｐ＝Ｏ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.19 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−第
３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 6.80 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.75 (d, J=8Hz, 1H)及び6.69
(dxd, J=1.5, J=8HZ, 1H)：芳香族Ｈ，ピペロニル 5.95 (s, 2H)：メチレンジオキシ 5.20 (s, 1H)：ＯＨ 4.80, 3.95及び3.83 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.91 (d, J H-P=19Hz, 1H) : ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.73及び3.50 (2d, J=13Hz, 2H) : ＮＨ−ＣＨ 2−Ａｒ 2.04（幅広）：ＮＨ− 1.46 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.30及び1.12 : (2t, J=7Hz, 6H) :Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝505 ：Ｍ+, 368 : Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2 元素分析 Ｃ27Ｈ40ＮＯ6Ｐ ％理論値 Ｃ 64.14 Ｈ 7.95 Ｎ 2.77 Ｐ 6.10 ％実測値 Ｃ 64.41 Ｈ 8.07 Ｎ 2.73 Ｐ 6.21
【００５９】例９（化合物７３） ジエチルα−（３，５−ジ−第２級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメ
チルホスホネート
【００６０】
【化２１】
【００６１】出発化合物３，５−ジ−第２級ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒドを２，６−ジ−第２級ブ
チルフェノールのホルミル化により製造した。ｍｐ＝６
５〜６８℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：２７４０ｃｍ-1：（ＣＨ
Ｏ），１６５０：Ｃ＝０例１に記載した工程を用いて表
題の化合物を製造し、カラムクロマトグラフィー（９５
／５ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製した。収率６８
％ ＩＲ（フィルム）：3300cm-1：ＯＨ，1460：ＣＨ2及び
ＣＨ3，1200：Ｐ＝Ｏ，1160：Ｐ−Ｏ−Ｅｔ，1030：Ｐ
−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.20 (m, 5H)：Ｈ, フェニル 6.97 (d, 2H): 芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−第２級ブチル−４
−ヒドロキシフェニル 4.90 (s, 1H)：ＯＨ 3.95及び3.73 (2m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.97 (d, JP-H=19Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 2.88 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.22 (m, 6H)及び0.86
(m, 6H)：ｓｅｃ−Ｂｕ 2.77 (m, 4H)：ＮＨ−（ＣＨ 2）2−Ｐｈ 1.88（幅広）：ＮＨ− 1.23及び1.09 (2t, J=7Hz, 6H) :Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝338 ：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2 元素分析 Ｃ27Ｈ42ＮＯ4Ｐ ％理論値 Ｃ 68.20 Ｈ 8.90 Ｎ 2.90 Ｐ 6.50 ％実測値 Ｃ 68.04 Ｈ 9.15 Ｎ 3.13 Ｐ 6.36
【００６２】例１０（化合物４５） ジエチルα（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−
アミノメチルホスホネート
【００６３】
【化２２】
【００６４】１−フェニル−シクロペンチルアミンをOr
gnic Synthesis, Coll Vol.VI, P.910,1 John Wiley &
Sons, 1988に従って製造した。３，５−ジ−第３級ブチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５．０ｇ（２１．
３７ミリモル）と１−フェニル−シクロペンチルアミン
３．５ｇ（２１．５ミリモル）とをＴＨＦ ３０ｍｌに
溶かした混合物に３Å分子篩を加え、一夜攪拌した。分
子篩をろ過し、ＴＨＦを蒸発させた。ジエチルホスファ
イト（３．０ｇ、２１．５０ミリモル）を残滓に加え、
混合物を１４０℃に５時間加熱した。表題の化合物をカ
ラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ
Ｈ）により単離し、石油エーテル中で再結晶させ、３．
９ｇを得た。収率３５％、ｍｐ＝１１４〜１１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：3620cm-1：ＯＨ，3300：ＮＨ，1430：
tert-Bu, 1200 :Ｐ＝Ｏ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.20 (m, 5H)：Ｈ, フェニル 6.92 (d, JP-H=2Hz, 1H): 芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−第３
級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.05 (s, 1H)：ＯＨ 3.97, 3.74及び3.45 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.60 (d, JP-H=23Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 1.85（幅広）：ＮＨ− 1.50-2.10 (m, 8H) : Ｈ，シクロペンチリデン 1.37 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.24及び0.94 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝378 ：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【００６５】例１１（化合物４３）
【００６６】ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−（２−ピリジ
ル）−エチル］−アミノメチル−ホスホネート
【００６７】
【化２３】
【００６８】例１に記載した工程を使用した。表題の化
合物をカラムクロマトグラフィー（９／１ＣＨＣｌ3／
ＭｅＯＨ）により精製し、石油エーテル中で再結晶させ
た。収率８１％、ｍｐ＝７６〜７８℃ ＩＲ（フィルム）：3640cm-1：ＯＨ，3300：ＮＨ，159
0, 1570, 1470：−２Ｐｙ，1430：tert-Bu, 1230 : Ｐ
＝Ｏ，1160：Ｐ−ＯＥｔ，1020：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝8.47, 7.53及び7.09 (3m, 4H) : 芳香族基Ｈ，２−
ピリジル 7.12 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族Ｈ, 3,5 −ジ−第３級
ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.15 (s, 1H)：ＯＨ 3.94 (d, JP-H=19Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.86 (m, 4H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.92 (m, 4H)：ＮＨ−（ＣＨ 2）2−Ｐｙ 2.15（幅広）：ＮＨ− 1.38 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.19及び1.05 (2t, J=7Hz, 6H) :Ｐ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝477 ：Ｍ+＋1,339 ：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2 元素分析 Ｃ26Ｈ41Ｎ2Ｏ4Ｐ ％理論値 Ｃ 65.52 Ｈ 8.67 Ｎ 5.88 Ｐ 6.50 ％実測値 Ｃ 65.33 Ｈ 8.52 Ｎ 5.69 Ｐ 6.62
【００６９】例１２（化合物８０） ジエチルα−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネ
ート
【００７０】
【化２４】
【００７１】例１０に記載した工程に従った。表題の化
合物を溶離液として９／１ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率６８
％ＩＲ（フィルム）：3300cm-1：ＮＨ，1240：Ｐ＝Ｏ，
1020：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.25及び7.15 (2m, 5H) : フェニルＨ 6.95, 6.83及び6.77 (3m, 3H) : 芳香族Ｈ, 3,4 −メチ
レンジオキシフェニル 5.95 (s, 2H)：メチレンジオキシ 4.11, 4.00及び3.89 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.92 (d, JP-H=19.5Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 2.58 (m, 4H)：ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ 2Ｐｈ 1.75（幅広）：ＮＨ− 1.77 (m, 2H)：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2Ｐｈ 1.30及び1.19 (2t, J=7Hz, 6H) :Ｐ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝404 Ｍ+−1
【００７２】例１３（化合物７） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アミ
ノメチルホスホネート
【００７３】
【化２５】
【００７４】３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド５ｇ（２１．４ミリモル）と４−メ
トキシアニリン２．６６ｇ（２１．６ミリモル）とをＴ
ＨＦ３０ｍｌに溶かした混合物を３Å分子篩上で一夜反
応させた。分子篩をろ過し、ＴＨＦを蒸発させ、次いで
ジエチルホスファイト２．９８ｇ（２１．６ミリモル）
を加えた。反応混合物を１４０℃で６時間加熱し、次い
でカラムクロマトグラフィー（９８／２ＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ）により精製した。８．６ｇの白色固体を得た。
収率８３％、ｍｐ＝１０８〜１０９℃ ＩＲ（フィルム）3640cm-1：ＯＨ，3400（幅広）：Ｎ
Ｈ，1520：フェニル，1430：tert-Bu, 1240 : Ｐ＝Ｏ，
1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.20 (d, JP-H=2Hz, 2H):芳香族基Ｈ，3,5 −ジ−
第３級ブチル−ヒドロキシフェニル 6.65 (2d, J=9Hz, 4H): 芳香族Ｈ, ４−メトキシフェニ
ル 5.15 (s, 1H)：ＯＨ 4.60 (d, JP-H=23Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 4.10, 3.90及び3.60 (3m, 4H) ：Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.70 (s, 1H)：−ＯＣＨ 3 1.80（幅広）：ＮＨ 1.40 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.25及び1.05 (2t, J=7Hz, 6H) :Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝478 ：Ｍ+＋1,447 ：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2＋
Ｈ 元素分析 Ｃ26Ｈ40ＮＯ5Ｐ ％理論値 Ｃ 65.40 Ｈ 8.40 Ｎ 2.90 Ｐ 6.50 ％実測値 Ｃ 65.34 Ｈ 8.54 Ｎ 2.97 Ｐ 6.64
【００７５】例１４（化合物６０） ジエチルα（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−アミノメチルホスホネート
【００７６】
【化２６】
【００７７】無水酢酸（１７．５ｇ、０．１７２モル）
を、ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−
アミノメチルホスホネート８０ｇ（０．１６４モル）と
トリエチルアミン１７．３５ｇ（０．１７２モル）とを
トルエン４５０ｍｌに溶かした溶液に加えた。反応混合
物を還流しながら６時間加熱し、次いでブラインで抽出
し、最後にＭｇＳＯ4上で乾燥した。乾燥状態まで蒸発
させた後、残滓をアセトンと第３級ブチルメチルエーテ
ルとの混合物中で再結晶させた。５９ｇが得られた。収
率６８％、ｍｐ＝１３５〜１３６℃ 表題の化合物またはアシル化剤として塩化アセチルを用
いることにより得ることができる。塩化アセチル（０．
２８ｇ、３．６２ミリモル）を、アミノホスホネート
１．７７ｇ（３．６２ミリモル）とトリエチルアミン
０．３６ｇ（３．６２ミリモル）とを含む溶液に加え
た。還流温度に加熱した後、仕上げ工程は前述したとお
りに行なった。２．２ｇが得られた。収率７０％、ｍｐ
＝１３４〜１３６℃ 元素分析 Ｃ30Ｈ46ＮＯ5Ｐ ％理論値 Ｃ 67.80 Ｈ 8.61 Ｎ 2.64 ％実測値 Ｃ 67.76 Ｈ 8.61 Ｎ 2.50 ＩＲ（ＫＢｒ）：1620cm-1：Ｃ＝Ｏ，1425：tert-Bu, 1
230 : Ｐ＝Ｏ，1020：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＭＳ：ｍ／ｅ＝532 ：Ｍ+＋1,488 ：Ｍ+−ＣＨ3ＣＯ，3
94 ：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2 ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）：２種のアミド回転異性体の混合
物。主要異性体の特徴を次に記載する。
【００７８】δ＝7.47 (s , 2H):芳香族基Ｈ，3,5 −ジ
−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 7.15及び6.94 (2m, 5H):フェニルＨ 6.28 (d, JP-H=22Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 5.3 (s, 1H) : ＯＨ 4.1 (m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.59及び3.42 (2m, 2H) : ＮＨ−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2−
Ｐｈ 2.32 (t, J=8Hz, 2H) : ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2−Ｐ
ｈ 2.06 (s, 3H)：ＣＯ−ＣＨ 3 1.42 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.32及び1.14 (2t, J=7Hz, 6H) :Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.60及び0.93 (2m, 2H) : ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2
−Ｐｈ
【００７９】例１５（化合物６４） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−（３
−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネート
【００８０】
【化２７】
【００８１】無水トリフルオロ酢酸（１．０３ｇ、４９
ミリモル）を窒素気流下でジエチルα−（３，５−ジ−
第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−
フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネート２．０
ｇ（４．１ミリモル）とトリエチルアミン０．４ｇ
（４．１ミリモル）とをベンゼン２０ｍｌに溶かした混
合物に加えた。混合物を４０℃に１時間加熱し、乾燥状
態まで蒸発させ、残滓を石油エーテル中で再結晶させ
た。２．３ｇの白色固体が得られた。収率９６％、ｍｐ
＝７４〜７９℃
【００８２】例１６（化合物２７） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）−アミノ
メチルホスホネート
【００８３】
【化２８】
【００８４】例１に記載した工程をアミンとして４−フ
ェニルブチルアミンを用いて実施した。カラムクロマト
グラフィー（９８／２ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精
製後、白色固体を５１％の収率で得た。ｍｐ＝９３〜９
４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）3400cm-1：ＮＨ，1435：tert-Bu, 1220
: Ｐ＝Ｏ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ＝7.25及び7.15 (2m, 5H) : フェニルＨ 7.17 (d, JP-H=2Hz, 1H) : 芳香族Ｈ，3,5 −ジ−第３
級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.2 (s, 1H) : ＯＨ 4.06, 3.92及び3.78 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.90 (d, JP-H=19Hz, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 2.56 (m, 4H)：ＮＨ−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2−ＣＨ2−Ｐｈ 1.74（幅広）：ＮＨ− 1.65及び1.50 (2m, 4H) : ＮＨ−ＣＨ2−（ＣＨ 2）2−
ＣＨ2−Ｐｈ1.42 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.26及び1.12 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝366 : Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2 元素分析 Ｃ29Ｈ46ＮＯ4Ｐ ％理論値 Ｃ 69.20 Ｈ 9.20 Ｎ 2.80 Ｐ 6.10 ％実測値 Ｃ 69.01 Ｈ 9.45 Ｎ 2.93 Ｐ 6.27
【００８５】例１７（化合物４０） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジ−第３級ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−アミノメチルホスホネート
【００８６】
【化２９】
【００８７】３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド０．９７ｇ（４．１３ミリモル）と
３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロヘキシベンジル
アミン（ｍｐ＝１５８〜１６３℃、E.Mullerら、Chem.
Ber. 92 、2278-2293, 1959に従って製造）１．０ｇ
（４．２５ミリモル）とをＴＨＦ ２０ｍｌに溶かした
混合物を室温で一夜攪拌した。それをＭｇＳＯ4上で乾
燥させ、次いで蒸発させた。得られたイミンをトルエン
１０ｍｌに溶かした溶液をトリエチルアミン０．４２ｇ
（４．１６ミリモル）及びジエチルホスファイト０．５
７ｇ（４．２５ミリモル）と１００℃で６時間反応させ
た。蒸発後、残滓を２つのカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、９５／５次いで９８／２ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ
Ｈ）により精製した。０．４ｇ（１６％）の量の白色固
体が得られた。ｍｐ＝１２０〜１２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）3640cm-1：ＯＨ，3400（幅広）：ＮＨ，
1440：tert-Bu,1240：Ｐ＝Ｏ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.20 (d, JP-H=2Hz, 2H) ：芳香族Ｈ，置換3,5 −
ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 7.05 (s, 2H)：芳香族Ｈ，３，５−ジ−第３級ブチル−
４−ヒドロキシベンジルアミノ 5.18及び5.14 (2s, 2H)＝２個のフェノールのＯＨ 4.06, 3.94及び380 (3m, 4H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.97 (d, JP-H=19Hz, 1H) :ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.72及び3.48 (2d, J=12.5Hz, 2H) : ＮＨ−ＣＨ 2−Ｐ
ｈ 1.44及び1.42 (2s, 36H)：４グループｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.27及び1.12 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝452 : Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【００８８】例１８（化合物６８） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシベンジル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミ
ノメチルホスホネート
【００８９】
【化３０】
【００９０】エチル３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルアセテートを２倍モルを超える量のジ
イソブチルアルミニウムハイドライドでヘキサン中で−
７８℃で還元することにより、３，５−ジ−第３級ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドを得た。
ｍｐ＝７４〜７６℃（ＭＳ＝ｍ／ｅ：２４８＝Ｍ+、２
１９＝Ｍ+−ＣＨＯ） 上記のアルデヒド（４ｇ、１５．３ミリモル）を３−フ
ェニルプロピルアミン（２．１ｇ、１５．５ミリモル）
とＴＨＦ５０ｍｌ中で室温で１８時間反応させた。乾燥
後、溶媒を蒸発させ、ジエチルホスファイト（２．２
ｇ、１５．５ミリモル）を加え、混合物を１４０℃で５
時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（９８／２Ｃ
ＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製し、明るい黄色の油
２．３８ｇ（３１％）を得た。
【００９１】ＩＲ（フィルム）3640cm-1：ＯＨ，3300
（幅広）：ＮＨ，1440：tert-Bu,1230：Ｐ＝Ｏ，1030：
Ｐ−Ｏ−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.20, 7.13及び7.0 (3m, 5H)：フェニルＨ 7.03 (s, 2H)：芳香族Ｈ，３，５−ジ−第３級ブチル−
４−ヒドロキシフェニル 5.20 (s, 2H)：ＯＨ 4.14 (m, 4H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.08 (m, 2H)：ＮＨ−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2−Ｐｈ 2.72 (m, 2H)：Ｐｈ−ＣＨ 2−ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 2.50 (dxt, JP-H=12Hz, J=7.5Hz, 1H) ：ＣＨ−ＰＯ3Ｅ
ｔ2 2.42 (t, J=7Hz, 2H) : ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2−Ｐ
ｈ 1.58 (m, 2H)：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｐｈ 1.42 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.32及び1.29 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝504 : Ｍ+＋1,366 : Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【００９２】例１９（化合物６７） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノ
メチルホスホネート
【００９３】
【化３１】
【００９４】２，６−ジ−第３級ブチルフェノール２ｇ
（９．７ミリモル）と、水４ｍｌに溶かしたＮａＯＨ
０．４ｇと、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド１３．７ｇ（６０．１ミリモル）と、ヨウ化メチル１
２ｇ（８４．５ミリモル）との混合物を４５℃で１８日
間加熱した。精製後、２，６−ジ−第３級ブチルアニソ
ール０．６７ｇを得た。この化合物（１．４６ｇ、６．
６３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2 ２０ｍｌ中の四塩化スズ
（３．１ｇ、１１．９ミリモル）の存在下で０℃でジク
ロロメチルメチルエーテル（１．１５ｇ、１０ミリモ
ル）と反応させることによりホルミル化した。加水分解
及びエーテル中への抽出後、３，５−ジ−第３級ブチル
−４−メトキシベンズアルデヒド１．１５ｇを得た（Ｍ
Ｓ＝ｍ／ｅ：２４８＝Ｍ+；２３３＝Ｍ+−ＣＨ3）。
【００９５】このアルデヒドをＴＨＦ２５ｍｌ中で３−
フェニルプロピルアミン０．６３ｇ（４．６８ミリモ
ル）と反応させ、次いでジエチルホスファイト０．６５
ｇ（４．６８ミリモル）を加え、反応混合物を１１０℃
で４時間加熱した。カラムクロマトグラフィーにより精
製し、黄色の油０．９ｇ（３７％）を得た。 ＩＲ（フィルム）3400cm-1（幅広）：ＮＨ，1440：tert
-Bu,1220：Ｐ＝Ｏ，1020：Ｐ−Ｏ−Ｃ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.24及び7.14 (2m, 5H) : フェニルＨ 7.26 (d, JP-H=2Hz, 2H) ：芳香族Ｈ，３，５−ジ−第
３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 4.05, 3.93及び3.79 (3m, 4H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.95 (d, JP-H=19Hz, 1H) :ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.66 (s, 3H)：Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 3 2.66及び2.59 (2m, 4H) : ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ 2
−Ｐｈ 1.79 (m, 3H)：ＮＨ及びＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−
Ｐｈ 1.42 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.27及び1.10 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝504 : Ｍ+＋1,366 : Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【００９６】例２０（化合物８４） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−アリル−アミノメチルホスホネー
ト
【００９７】
【化３２】
【００９８】３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４３ミリモル）を室
温でアリルアミン（２．４５ｇ、４３ミリモル）とＴＨ
Ｆ２０ｍｌ中で一夜反応させた。この溶液をＭｇＳＯ4
上で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。
【００９９】ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌに溶かしたクロロトリ
メチルシラン（５．１ｇ、４７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ
2 ４０ｍｌ中にＨＰＯ3Ｅｔ2（５．９ｇ、４３ミリモ
ル）、Ｅｔ3Ｎ（４．７ｇ、４７ミリモル）を含む０℃
に冷却した溶液に加えることにより、ジエチルトリメチ
ルシリルホスファイト試薬を調製した。この混合物を０
℃で２０分間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2 ７０ｍｌに溶
かした上記イミンを加えた。反応混合物を室温に達する
まで放置し、５時間攪拌した。加水分解は水１００ｍｌ
で行ない、水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。プールした
有機相をＫ2ＣＯ3上で乾燥させた。粗化合物（２１．０
ｇ）をカラムクロマトグラフィー（９８／２ＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ）により精製し、１６．０ｇを得た。収率９
０％、ｍｐ＝９１〜９２℃ ＩＲ（フィルム）3640cm-1：ＯＨ，3300（幅広）：Ｎ
Ｈ，1430：tert-Bu,1230：Ｐ＝Ｏ，1020：Ｐ−Ｏ−Ｃ ＭＳ：ｍ／ｅ＝411 : Ｍ+， 274：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.20 (s, 2H)：芳香族Ｈ，３，５−ジ−第３級ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル 5.85 (m, 1H)：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2 5.19 (s, 1H)：ＯＨ 5.12 (m, 2H)：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ 2 3.98 (d, JP-H=18.5Hz, 1H) :ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.93 (m, 4H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 1.88 (幅広, 1H) : ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2 1.43 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.28及び1.12 (2t, J=7Hz, 6H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3
【０１００】例２１（化合物８４） α−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチル
ホスホン酸
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−アミノメチルホスホネート（化合物２２、３．
０ｇ、６．１ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌ中で
還流しながら２４時間加熱した。この化合物をクロロホ
ルムで抽出し、２．５ｇを得た。収率＝９４％、ｍｐ＝
１６２〜１６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）3640cm-1：ＯＨ，3400（幅広）：ＮＨ，
2800及び1600：ＰＯ−Ｈ，1430：tert-Bu, 1200 : Ｐ＝
Ｏ，1000及び940：Ｐ−ＯＨ 元素分析：Ｃ24Ｈ36ＮＯ4Ｐ． ％理論値 Ｃ 66.49 Ｈ 8.37 Ｎ 3.23 Ｐ 7.14 ％実測値 Ｃ 66.69 Ｈ 8.52 Ｎ 2.95 Ｐ 6.91 0.2％Ｈ2Ｏ この化合物の構造を滴定により確認した。
【０１０３】例２２（化合物８３） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−アミノメチル−ホスホネート
【０１０４】
【化３４】
【０１０５】ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−アミノメチルホスホネート、化合物２９（３．０
ｇ、６．３ミリモル）をエタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃ
３．０ｇで水素化した。この化合物をカラムクロマト
グラフィー（９／１ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製
し、１．５ｇを得た。収率＝６２％、ｍｐ＝１３１〜１
３３℃ 表題の化合物はまたジエチルα−（３，５−ジ−第３級
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニ
ルシクロペンチル）アミノホスホネート（化合物４５）
又はジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
アミノメチルホスホネート（化合物８５）の接触水素化
（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ）により得られた。
【０１０６】ＩＲ（ＫＢｒ）3300及び3360cm-1：ＮＨ2
1440：tert-Bu,1170 :Ｐ＝Ｏ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.24 (d, JP-H=2Hz, 2H) ：芳香族Ｈ，3,5 −ジ−
第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル 5.21 (s, 1H)：ＯＨ 4.17 (d, JP-H=16Hz, 1H) ：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 3.94 (m, 4H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 1.77 (幅広, 2H) : ＮＨ2 1.44 (s, 18H)：ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.28及び1.15 (2xt, J=7Hz, 6H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝234：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2
【０１０７】例２３（化合物８５） ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ノメチルホスホネート
【０１０８】
【化３５】
【０１０９】フラスコ中で酢酸（１７．０ｇ，２８２ミ
リモル）と塩化チオニル（１０．０ｇ、８３ミリモル）
とを混合した。次いで、連続的にベンジルカルバメート
（３．０ｇ、２０ミリモル）とジエチルホスファイト
（２．８ｇ、２０ミリモル）、３，５−ジ−第３級ブチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２
１．３ミリモル）を加えた。混合物を室温で２０分間攪
拌し、次いで８０℃で２時間攪拌した。混合物を放置し
て冷却し、次いでＣＨＣｌ3に溶かし、逐次Ｈ2Ｏ、２０
％ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏで抽出した。粗化合物を酢酸エチル
で高温抽出し、純粋な結晶をろ過し、６．０ｇを得た。
収率６０％、ｍｐ＝１９６〜１９７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）3520cm-1：ＯＨ，3240：ＮＨ，1690：Ｃ
＝Ｏ，1530：アミドII, 1430：tert-Bu, 1230 : Ｐ＝
Ｏ，1110：Ｃ−Ｎ，1030：Ｐ−Ｏ−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝7.33 (m, 5H)：芳香族Ｈ，ＮＨＣＯＯ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ 7.18 (s, 2H)：芳香族Ｈ，3,5−ジ−第３酸ブチル−４
−ヒドロキシフェニル 5.74 (m, 1H)：ＣＨ−ＰＯ3Ｅｔ2 5.22 (幅広）：ＮＨ−ＣＯＯＢｚ 5.15及び5.08 (2xd, J=12.5Hz, 2H)：ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ
Ｈ 2−Ｐｈ 3.89 (m, 4H)：Ｐ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3 1.42 (s, 18H) : ｔｅｒｔ−Ｂｕ 1.27及び1.06 (2xt, J=7Hz, 6H) : Ｐ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ 3 ＭＳ：ｍ／ｅ＝505 : Ｍ+， 368：Ｍ+−ＰＯ3Ｅｔ2 インビボで行われた薬理学的な研究は、式（Ｉ）のアミ
ノホスホネートがよく効く低コレステレロール血化合物
であることを立証した。それらの抗酸化活性はまたイン
ビトロで明白に立証された。アミノホスホネートの抗酸
化活性は血小板凝集剤又は低血糖症剤の阻害剤としてア
ミノホスホネートを使用する根拠となり得る。
【０１１０】方 法 Ａ．低コレステロール血活性 標準の規定食を与えられたマウスは、低コレステロール
血薬剤のスクリーニングに対して数名の著者（P. Olivi
erら、Atherosclerosis 70, 107〜114, 1988）により提
示された便利なモデルである。２５〜３５ｇの重さのＯ
Ｆ1株マウス（Iffa Credo）を各５匹の５群に分け、４
群は試験化合物を受け、５番目の群は対象として供し
た。試験化合物をジエチルエーテルに溶かした。エーテ
ル溶液を餌に加えて餌中の化合物最終濃度を０．１％と
した。次いでエーテルを室温で蒸発させた。マウスを１
０日間飼育したが、１日当りの餌の接種量は約１８０ｍ
ｇ／ｋｇに相当する。一夜断食させたのち、エーテル麻
酔下に頸を切って殺した。血液試料を抗凝固剤としてＥ
ＤＴＡを用いて集めた。
【０１１１】血漿コレステロールは酵素試験（ＤＩＡＭ
ＥＤ、Ｍｏｒａｔ、スイス）により測定した。試験又は
対照化合物を受ける各群の平均値は同時期の対照の平均
値の％として表わした。
【０１１２】Ｂ．抗酸化活性 エーテルで麻酔したWisterラットの肝臓を集め、ポッタ
−（Potter）により４倍量のリン酸緩衝液（＋４℃、ｐ
Ｈ７．４）中で均質化した。２００００ｒｐｍで１０分
間遠心したのち、得られた上澄みを＋４℃に保持した。
脂質の過酸化反応は、A. T. Quitanihら、Ann. N.Y. Ac
ad. Sci., 393, 32-47, 1982に記載された方法に従って
ＦｅＳＯ4の存在下で行われた。
【０１１３】この混合物はリン酸緩衝液１．７ｍｌ、ホ
モジネート０．２ｍｌ、２ｍＭ ＦｅＳＯ4溶液０．１
ｍｌを含有した。試験化合物を６μｍのエタノール又は
ＤＭＳＯに加えた。酸化反応は３７℃で２時間行われ、
ＢＨＴの２％エタノール溶液を２０μｌ加えることによ
り停止された。生成した過酸化物を、Yagi ("Lipid Per
oxides in Biology and Medicine", p.223-242, 1982,
Ed. K. Yagi, Academic Press Inc.）により記載された
方法に従ってチオバルビツル酸を用いて、標準物質とし
て１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを使用して
測定した。
【０１１４】第１段階において、化合物を２５μＭの濃
度で試験した。２５μＭの濃度で鉄誘導酸化の５０％以
上の阻害を示した大部分の化合物に対して、過酸化反応
を５０％阻害する投与量（ＩＣ50）を１０-7〜１０-5Ｍ
の逐次希釈により決定した。ＩＣ50が決定されなかった
場合には、＜２５μＭとだけ記載してある。ＩＣ50が２
５μＭ以下の化合物は顕著な抗酸化活性を有すると考え
られる。
【０１１５】結 果 表１に列挙された値は、式（Ｉ）の大多数のアミノホス
ホネートがマウスにおける顕著な低コレステロール血剤
であることを示している。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
【表５】
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
【表８】
【０１２４】
【表９】
【０１２５】
【表１０】
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】
【表１２】
【０１２８】
【表１３】
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】
【表１５】
【０１３１】
【表１６】
【０１３２】
【表１７】
【０１３３】
【表１８】
【０１３４】
【表１９】
【０１３５】特に化合物、３、７、９、１７、１９、２
１、２２、２７、２９、３８、４２、４３、６０、６
１、６２、７３は血漿コレステロールを３０％減少さ
せ、公知の低コレステロール血剤よりも高い活性を有す
ると考えられる。いくつかの実験条件において、Clofib
rate, Gemfibrozil. Fenofibrate（これらは高脂血症の
治療のために臨床的に用いられる薬剤である。）は対照
と比較してそれぞれ＋４％、−７％、−２６％の血漿コ
レステロール値を有する。抗酸化薬ＢＨＴ（２，６−ジ
−第３級ブチル−４−メチルフェノール）はこのモデル
においては低コレステロール血活性を持たない。
【０１３６】低コレステロール血活性のメカニズムに関
して、アミノホスホネートの研究により、１０μＭの濃
度でＨＭＧＣｏＡ還元酵素に対しては不活性であること
がわかった。これらの結果は、１０μＭまでの投与量で
ＨｅｐＧ２細胞及びＣａＣｏ−２により合成されるコレ
ステロールへの14Ｃ酢酸塩の取り込みにこれらの化合物
が何ら影響を及ぼさないことにより確認された。これら
２つの試験において、正の対照であるＬｏｖａｓｔａｔ
ｉｎ（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害活性をもつ低コレステ
ロール血薬剤）は酵素及び14Ｃ酢酸塩の取り込みを９８
％以上阻害する。このクラスの低コレステロール血のメ
カニズムは一様でなく、ユニークでありうる。
【０１３７】さらに、上述したアミノホスホネートは同
時にインビトロの抗酸化活性を示し、この抗酸化活性は
Probucol薬剤の抗酸化活性よりも高く、定評ある抗酸化
薬であるＢＨＴに匹敵する。なお、ＩＣ50（Probucol）
＞２５μＭ、ＩＣ50（ＢＨＴ）＝５μＭである。また、
fibrateファミリーからの低コレステロール血薬剤はこ
の試験では測定可能な抗酸化活性は示さなかった。
【０１３８】結論として、試験されたアミノホスホネー
トは同時に顕著な低コレステロール血活性及び抗酸化活
性を示す。
【０１３９】したがって、式（Ｉ）のアミノホスホネー
トは高脂血症の治療に用いられ、好ましくはカプセル、
錠剤、夥粒の形で投与することができる。この目的のた
めに、活性成分は薬理学的な担体と混合されるべきであ
る。
【０１４０】本明細書で用いられる用語“薬理学的な担
体”とは、固体または液体の増量剤、希釈剤又はカプセ
ルシート化物質を意味する。薬理学的な担体として使用
できる物質のいくつかの例は砂糖、澱粉、セルロース及
びその誘導体、エチルセルロース、酢酸セルロース、粉
末化トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウ
ム、植物油、ポリオール、ポリエチレングリコール、寒
天、アルギン酸、パイロジェンを含有しない水、等浸透
圧食塩水、リン酸塩緩衝溶液、及び薬理学的な処方に用
いられるその他の無毒性の相溶性物質である。水和剤及
び潤滑剤例えばラウリルサルフェート、及び着色剤、香
味剤、防腐剤もまた配合することができる。
【０１４１】ホスホネートに関連して用いられる薬理学
的な担体は、投与量との関係で実用的なサイズを与える
のに十分な濃度で使用される。好ましくは、薬理学的な
担体は全組成物の重量基準である約０．１〜９９％を含
む、カプセルと錠剤は慣用の方法によりアミノホスホネ
ートを用いて次の例に記載されるようにその液体又は結
晶の形で調製される。
【０１４２】
【表２０】
【０１４３】
【発明の効果】特定の病状の治療のために、薬理学的に
受容できるアミノホスホネートを含む組成物は、溶液、
懸濁液、乳濁液として、又は皮内注射、筋肉内注射、静
脈内注射、腹腔内注射により投与することができる。ア
ミノホスホネートの直腸投与は、活性成分を慣用のゼリ
ー基剤に導入して坐薬をつくることにより行うことがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｚ 7537−4Ｈ 9/6541 7537−4Ｈ 9/655 7537−4Ｈ (72)発明者 エリク・ニエソ スイス国 ニヨン 1260、シェメン・ド・ ボンモン 13ツェー (72)発明者 イヴェ・ギュヨン−ジェリ フランス国 アネマセ 74100、ヴィレ− ラ−グラント、リュ・デ・ケーレ 35 (72)発明者 クレイグ・レイ・ベンツェン スイス国 ボジ−ボセイ 1261、プレ−ボ ネ、シェメン・ド・ラ・シェヴレリ ３

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘ1とＸ2は同一又は異なり、それぞれＨ、１〜
    ８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル又はア
    ルコキシ基、水酸基、ニトロ基である。Ｘ3はＨ、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘ3Ｏと２
    個の他の置換基Ｘ1又はＸ2の１つとは１〜４個の炭素原
    子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよい。
    Ｒ1とＲ2は同一又は異なり、それぞれＨ、１〜６個の炭
    素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。Ｂは
    ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨである。ｎは０又は
    １である。ＺはＨ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又
    は分枝鎖アルキル基、アシル基Ｒ3−ＣＯ（Ｒ3は１〜４
    個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜４個の炭素原
    子を有するパーフルオロアルキル基）である。ＡはＨ、
    ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、１〜８個の炭素原子を有する直
    鎖、分枝鎖、環状アルキル基、又は次の基 【化２】 （式中、ｋは２〜４の整数、ｍは０〜５の整数、Ｘ4、
    Ｘ5、Ｘ6は同一又は異なり、それぞれＨ、１〜８個の炭
    素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルコキシ
    基、水酸基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ
    基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ハロゲン原
    子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、Ｘ4とＸ5は１〜４個
    の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成して
    もよく、Ｘ7はＨ又はＣＨ3、Ｒは１〜６個の炭素原子を
    有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、６〜９個の炭素原子
    を有するアリール基又はアルキルアリール基である。）
    から選択される基である。〕で表わされる、フェノール
    基によりα−置換されたアミノホスホネート誘導体。
  2. 【請求項２】 式中、Ｘ1とＸ2が同一又は異なり、それ
    ぞれ炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 Ｘ3がＨ又は炭素数１〜４アルキル基であり、 Ｒ1とＲ2が同一でＨ又は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
    アルキル基であり、ｎが０又は１で、ｎが１のときＢが
    ＣＨ2であり、 ＺがＨ、アシル基Ｒ3−ＣＯでＲ3は炭素数１〜４のアル
    キル基であり、 ＡがＨ又は次の基 【化３】 （式中、ｍ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6は請求項１で定義したとお
    りである。）から選択される基である、請求項１記載の
    式（Ｉ）で表わされる化合物。
  3. 【請求項３】（式中、Ｘ1とＸ2がそれぞれ第３級ブチル
    基であり、 Ｘ3がＨであり、Ｒ1とＲ2がそれぞれエチル基であり、 ｎが０であり、 ＺがＨであり、Ａが次の基 【化４】 （式中、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、ｍは請求項１で定義したとお
    りである。）から選択される基である、請求項１記載の
    式（Ｉ）で表わされる化合物。
  4. 【請求項４】 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチ
    ル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アミ
    ノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノメ
    チルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノメ
    チルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−アミ
    ノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）−アミ
    ノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−〔４−（４−クロロフタールイミ
    ド）−３−メチルフェニル〕アミノメチルホスホネー
    ト、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−ベンジル−アミノメチルホスホネ
    ート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメ
    チルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）エ
    チル〕アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）エ
    チル〕アミノメチルホスホネート、 ジプロピルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒド
    ロキシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）
    エチル〕アミノメチルホスホネート、 ジイソプロピルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−
    ヒドロキシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニ
    ル）−エチル〕−アミノメチルホスホネート、 ジメチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミ
    ノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミ
    ノメチルホスホネート、 ジイソプロピルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−
    ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）
    −アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）−アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル
    −４−ピペリジル）−アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−ピペロニル−アミノメチルホスホ
    ネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジ−第３級ブチル−４
    −ヒドロキシベンジル）−アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチル
    ホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕
    −アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−アミ
    ノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）
    −アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチル
    ホスホネート、 ジエチルα−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
    Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネ
    ート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）−
    アミノメチルホスホネート、 ジメチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−フェニルプ
    ロピル）アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−フェニルプ
    ロピル）アミノメチルホスホネート、 ジプロピルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒド
    ロキシフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−フェニル
    プロピル）アミノメチルホスホネート、 ジイソプロピルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−
    ヒドロキシフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−フェ
    ニルプロピル）アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−メトキ
    シフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノメ
    チルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシベンジル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第２級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−〔２−
    （４−クロロフェニル）エチル〕−アミノメチルホスホ
    ネート、 α−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェ
    ニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチル
    ホスン酸、 ジ−第３級ブチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４
    −ヒドロキシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェ
    ニル）エチル〕−アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−アリル−アミノメチルホスホネー
    ト、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
    ノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチル
    ホスホネート、 ジエチルα−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，
    ５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−ア
    ミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−アミ
    ノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニ
    ル−１，３−ジオキサ−５−シクロヘキシル）−アミノ
    メチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｎ−〔２−（２−ピリ
    ジル）エチル〕−アミノメチルホスホネート、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−ヘプタフルオロブチリル−Ｎ−
    （３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネー
    ト、 ジエチルα−（３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−Ｎ−（２−ピコリル）−アミノメチル
    ホスホネート、から成る群から選択される、請求項１記
    載のアミノホスホネート誘導体。
  5. 【請求項５】 式（IV）のイミンを式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、ｎは請求
    項１で定義したとおりである。）のジアルキルホスファ
    イトと、溶媒の不存在下で、又は芳香族炭化水素中で、
    ２０〜１４０℃の温度で反応させることからなる、 式（Ｉ）のアミノホスホネートの製造方法。
  6. 【請求項６】 反応がアミン、例えば、ジエチルアミン
    又はトリエチルアミンにより触媒される、請求項５記載
    の製造方法。
  7. 【請求項７】 式（IV）のイミンを、ハロゲン化溶媒中
    で０〜３０℃の温度でクロロトリメチルシランとジアル
    キルホスファイトとトリエチルアミンとのそ場の反応で
    調製した式（VI） 【化６】 のトリメチルシリル−ジアルキルホスファイト試薬と反
    応させることからなる、請求項１記載の式（Ｉ）のアミ
    ノメチルホスホネートエステルの製造方法。
  8. 【請求項８】 式（IV）のイミンが、式（II）のアルデ
    ヒドと式(III）（Ｚ＝Ｈ）の第１級アミン 【化７】 とを溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼ
    ン、トルエン、エタノール中で、触媒としての分子篩、
    酸又は塩基の存在下又は不存在下で０℃と使用する溶媒
    の沸点との間の温度で縮合させることにより得られる、
    請求項５記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）（式中、Ｒ1とＲ2は炭素数１〜
    ４のアルキル基である。）のアミノホスホネートエステ
    ルを、濃塩酸で還流させながら、又はブロモトリメチル
    シランで加水分解させ、続いて水で加水分解させること
    による、請求項１記載の式（Ｉ）（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）のア
    ミノホスホン酸の製造方法。
  10. 【請求項１０】 相当するアミノホスホネート（Ｉ）
    （式中、２つの基Ａ又はＺの少なくとも１つはＨであ
    る。）をアシル化剤(VII）と 【化８】 第３級アミンの存在下で、溶媒例えば石油エーテル、ベ
    ンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン中で
    アシル化することによる、請求項１記載の式（Ｉ）のＮ
    −アシル化アミノホスホネートの製造方法。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｈ、Ａはα−置
    換ベンジル基例えば１−フェニルエチル、１−フェニル
    シクロペンチル、ベンジルオキシカルボニル基であ
    る。）の相当するアミノホスホネートを、触媒として活
    性炭に担持させたパラジウム又は水酸化パラジウム（I
    I）、また溶媒としてエタノール又は氷酢酸を用いて接
    触水素化することによる、請求項１記載の（Ｉ）（Ａ＝
    Ｚ＝Ｈ）のアミノホスホネートの製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の式（Ｉ）の少なくとも
    １種のアミノホスホネートの治療的に有効な量を製薬的
    に受容できる担体と結合させてなる製薬組成物。
  13. 【請求項１３】 血漿コレステロールと血液過酸化物を
    減少させることにより動脈硬化症を治療するための、請
    求項１２記載の製薬組成物。
JP5069078A 1992-03-05 1993-03-05 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 Pending JPH0649083A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH00-704-92-2 1992-03-05
CH704/92A CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1992-03-05 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0649083A true JPH0649083A (ja) 1994-02-22

Family

ID=4193232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5069078A Pending JPH0649083A (ja) 1992-03-05 1993-03-05 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5424303A (ja)
EP (1) EP0559079B1 (ja)
JP (1) JPH0649083A (ja)
KR (1) KR930019685A (ja)
AT (1) ATE156829T1 (ja)
AU (1) AU662957B2 (ja)
CA (1) CA2091031A1 (ja)
CH (1) CH683996A5 (ja)
DE (1) DE69312984T2 (ja)
DK (1) DK0559079T3 (ja)
ES (1) ES2108772T3 (ja)
FI (1) FI930974A (ja)
GR (1) GR3025268T3 (ja)
NO (1) NO303783B1 (ja)
NZ (1) NZ247056A (ja)
SG (1) SG43831A1 (ja)
ZA (1) ZA931473B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007051100A (ja) * 2005-08-18 2007-03-01 Kureha Corp ホスホン酸誘導体及びその酸付加塩、並びにそれを用いた農園芸用病害防除剤
US8739919B2 (en) 2006-05-29 2014-06-03 Jtekt Corporation Motor and electric power steering system

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
DE19502209A1 (de) * 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
GB9626615D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
JP3418322B2 (ja) 1997-08-28 2003-06-23 日本電信電話株式会社 使用状態表示機能付きｉｃカードおよびｉｃカードシステム
DE19748659A1 (de) * 1997-11-04 1999-05-06 Hoechst Ag Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen
JP2002524463A (ja) 1998-09-09 2002-08-06 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規な芳香族インヒビター
JP2003512426A (ja) 1999-10-27 2003-04-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
AU9479201A (en) 2000-09-27 2002-04-08 Ilex Oncology Res S A Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
GB0025849D0 (en) 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2005063665A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Abraxis Bioscience, Inc Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use
CN101003548B (zh) * 2006-12-12 2010-09-08 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 松香基二萜改性α-氨基磷酸酯、制备方法及抗肿瘤应用
WO2013173206A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-21 University Of Kansas Phosphonate derivatives for treatment of alzheimer's disease
CN104987350B (zh) * 2015-01-29 2017-12-05 贵州大学 一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α‑氨基膦酸酯化合物及制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1200679B (de) * 1964-04-25 1965-09-09 Agfa Ag Lichtempfindliches Material mit eingelagerter Entwicklersubstanz
GB1298199A (en) * 1969-02-13 1972-11-29 Curwen & Newberry Ltd Improvements in or relating to boilers or fluid heaters
US4144224A (en) * 1976-11-26 1979-03-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphonate stabilizers
CH675422A5 (ja) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007051100A (ja) * 2005-08-18 2007-03-01 Kureha Corp ホスホン酸誘導体及びその酸付加塩、並びにそれを用いた農園芸用病害防除剤
US8739919B2 (en) 2006-05-29 2014-06-03 Jtekt Corporation Motor and electric power steering system

Also Published As

Publication number Publication date
SG43831A1 (en) 1997-11-14
ATE156829T1 (de) 1997-08-15
CA2091031A1 (en) 1993-09-06
KR930019685A (ko) 1993-10-18
NZ247056A (en) 1995-08-28
NO930768L (no) 1993-09-06
ES2108772T3 (es) 1998-01-01
FI930974A (fi) 1993-09-06
DE69312984T2 (de) 1998-03-12
NO303783B1 (no) 1998-08-31
EP0559079B1 (en) 1997-08-13
DE69312984D1 (de) 1997-09-18
DK0559079T3 (da) 1998-03-30
GR3025268T3 (en) 1998-02-27
CH683996A5 (fr) 1994-06-30
US5424303A (en) 1995-06-13
ZA931473B (en) 1993-09-23
FI930974A0 (fi) 1993-03-04
NO930768D0 (no) 1993-03-03
AU3394793A (en) 1993-09-09
EP0559079A1 (en) 1993-09-08
AU662957B2 (en) 1995-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0649083A (ja) 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
JP3526575B2 (ja) ホスホン酸誘導体
AU705206B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5128331A (en) Method for lowering plasma lipid levels or blood pressure
MXPA98000189A (en) Compounds and pharmaceutical compositions that contains them
JPS63150292A (ja) 芳香族置換アザシクロアルキルアルカンジホスホン酸
KR20000069609A (ko) 약제학적 아미노포스폰산 유도체
US5162310A (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
WO1998028312A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
JPH05239075A (ja) 含リンイソプレノイド誘導体
JPH02279689A (ja) Ｎ―置換アミノアルカンジホスホン酸及びその製造方法並びにそれを含有する医薬
JP4032193B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
IE65571B1 (en) Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives
US5204334A (en) Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
JP2868914B2 (ja) α−アミノ酸誘導体
US20050124581A1 (en) Alpha-substituted heteroarylalkyl phosphonate derivatives
US20020111488A1 (en) Beta-substitued beta-aminoethyl phosphonate derivatives
JP2005517711A (ja) α−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体
WO2004026242A2 (en) Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation
CZ219699A3 (cs) Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové