DE19748659A1 - Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen - Google Patents
Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische VerwendungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung Aminophosphoniumgruppen enthalten
der Copolymere und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Copolymere zeichnen sich dabei durch eine Gallensäure-Adsorberwirkung
aus.
Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergentien und haben eine
wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fett
resorption. Als Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der
Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestand
teile der Galle in den Darm abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung
entfalten. Der größte Teil (ca. 85-90%) der sezernierten Gallensäuren (ca.
16 g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im
terminalen Ileum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber
zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren werden
mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem
eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäu
ren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine
Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme
von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den Cholesterinspiegel
im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäure
rückresorption durch geeignete Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm
der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und infolgedessen der Serum
cholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterin
spiegel gilt in der Medizin als bedenklich, weil er zu Atherosklerose führt
und damit das Herzinfarktrisiko steigt.
Es gibt viele Therapieansätze zur Behandlung der sogenannten Hypercholeste
rinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen
Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert
werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünn
darm wünschenswert erscheint. Zur Bindung von Gallensäuren werden seit
geraumer Zeit nicht resorbierbare Polymere therapeutisch genutzt. Insbesonde
re werden hierzu unlösliche zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die
quaternisierte Stickstoffzentren enthalten. Polymere mit quaternisierten
Phosphorzentren sind ebenfalls beschrieben. Derartige Verbindungen wirken
ähnlich wie Anionenaustauscher. Sie binden einen Teil der im Darm vor
kommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen
und transportieren sie aus dem Darm ab.
In der US 5,427,777 sind beispielsweise verträgliche polymere Phosphonium
salze beschrieben, in denen quaternisierte Phosphorzentren in einer Polymer
matrix vorliegen. Die Phosphoratome sind an vier Alkylgruppen gebunden
und durch Gegenionen neutralisiert. Als Anwendung wird die Behandlung
von Hypercholesterinämie vorgeschlagen.
In der W-A 56/122 803 sind Anionenaustauscherharze auf der Basis von
Polyvinylchlorid beschrieben. Polyvinylchlorid wird mit Natriumazid und
sodann mit einem Phosphin umgesetzt, so daß im Produkt Phosphinimin
strukturen vorliegen.
Serum-Cholesterinspiegel senkende Copolymere von Diethylentriamin und 1-
Chlor-2,3-epoxypropan werden unter der Bezeichnung Colestipol vertrieben.
Das Chlorid eines quartäre Ammoniumgruppen enthaltenden Styrol-Divinyl
benzol-Copolymerisats, das als Anionenaustauscher zur Bindung von Gallen
säuren bei Gallenstauung und Hypercholesterinämie wirksam ist, wird unter
der Bezeichnung Cholestyramin vertrieben.
Die bekannten Verbindungen weisen Nachteile auf, die ihren Einsatz in der
Therapie erschweren. Sie müssen in einer hohen Dosierung von etwa 10 bis
30 g pro Tag angewendet werden aufgrund der geringen Bindungsrate bzw.
einer teilweisen Wiederfreisetzung der adsorbierten Gallensäuren im isotonen
Darmmedium. Zudem weisen sie häufig einen fischartigen Geruch und einen
sandartigen unangenehmen Geschmack verbunden mit einer sandigen Kon
sistenz auf. Teilweise müssen mehr als 50 Gew.-% des eingesetzten Arznei
mittels an geschmacks- und geruchsverbessernden Additiven zugesetzt werden.
Hierdurch wird wiederum die Tagesdosis des Adsorbermedikaments erhöht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Polymeren,
die gegenüber den bekannten Mitteln verbesserte Eigenschaften bei der
Behandlung von Hypercholesterinämie aufweisen und die Nachteile der
bekannten Präparate vermeiden.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verwendung von Copoly
meren aus den monomeren Grundbausteinen A1, A2 und A3, deren Menge
insgesamt 100 Gew.-% ergibt
- a1: 5 bis 97 Gew.-% monofunktionellen Grundbausteinen A1 der all
gemeinen Formel (II)
in der
R1 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C2- 12- Alkenyl, C4-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, C7-13-Aralkyl, oder R1 und R2, R3 und R4, R5 und R6 unabhängig voneinander zusammen C3-7-Alkylen, das durch -O-, -NH-, oder -N(C1-4-Alkyl)- unterbrochen sein kann,
Z NH, N(C1-20-Alkyl), CH2 oder CH(C1-20-Alkyl),
X geradkettiges oder verzweigtes C1-30-Alkylen, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene vorzugsweise Fluor ersetzt sein können, das durch 1 bis 3 nicht unmittelbar benachbarte Reste -O-, -S-, -COO-, -O-CO-, -NH-, -NR7-, -NH-CO-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-, -N⁺+R7R8- B⁻, -P⁺R7R8R9R9a- B⁻ mit R7 bis R9a unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, -C∼C-, oder -CH=CH-, Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, unter brochen sein kann,
B⁻ das Anion einer Säure,
-Y- eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NR7-, -CO-NH-, -NR7-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-, -NR7- mit R7 C1-6-Alkyl oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substitu iert sein können, und
R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten, - a2: 3 bis 95 Gew.-% difunktionellen Grundbausteinen A2 der allgemei
nen Formel (VII)
H2C=CR11-E-G-E-CR11=CH2 (VII)
in der
R11 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
E eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NR7-, -CO-NH-, -NR7-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-, -NR7- mit R7 C1-6Alkyl, oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substitu iert sein können, und
G geradkettiges oder verzweigtes C1-30-Alkylen, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene vorzugsweise Fluor ersetzt sein können, das durch 1 bis 3 nicht unmittelbar benachbarte Reste -O-, -S-, -COO-, -O-CO-, -NH-, -NR7-, -NH-CO-, -NR7-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-, -N⁺R7R8- B⁻, -P⁺R7R8R9R9a- B⁻ mit R7 bis R9R9a unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, -C∼C-, oder -CH=CH-, Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und - a3: 0 bis 97 Gew.-% von einem oder mehreren copolymerisier baren Grundbausteinen A3, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Art des Copolymers ist dabei in weiten Grenzen unkritisch. Das Copo
lymer sollte physiologisch verträglich sein und im Magen oder Dünndarm
während der normalen Verweilzeit nicht wesentlich verändert oder abgebaut
werden. Zudem sollte das Copolymer vorzugsweise wasserunlöslich oder
schwer löslich sein, da dann sichergestellt ist, daß es in vollem Umfang
wieder ausgeschieden wird.
Als weitere copolymerisierbare Grundbausteine A3 kommen Vinylverbindun
gen wie Vinylacetate, Vinylchlorid, N,N-Dialkyl-vinylamine, Vinylphosphon
säuren, Vinylsulfonsäuren, Acrylate, Methacrylate, Acrylamide, Methacrylami
de oder Styrol bzw. substituierte Styrole wie auch Acrylnitril, Methacrylni
tril, Maleinsäureanhydrid, Vinylformamid, Vinylpyrrolidon, Vinylimidazol,
Vinylpyridin, Allylammoniumverbindungen, Vinylphosphinsäuren, Diallylam
moniumverbindungen N,N-Diallylvirylamine und andere derartige Monomere
oder Gemische davon in Betracht. Zudem können die Grundbausteine A3
auch zwei oder mehr funktionelle Gruppen aufweisen, so daß sie vernetzen
de Eigenschaften bei der Polimerisation zeigen. Bevorzugte vinylische Grund
bausteine A3 sind Acrylate, Methacrylate, Styrol, substituierte Styrole,
Acrylnitril, Methacrylnitril und Gemische davon. Auf die Mitverwendung der
Grundbausteine A3 kann erfindungsgemäß jedoch auch verzichtet werden.
Das Molekulargewicht (Mn) der erfindungsgemäßen Copolymere beträgt
vorzugsweise 1.000 bis 1.000.000.
Die Colymerisation folgt dabei nach üblichen Methoden, wie sie beispiels
weise in Houben-Weyl beschrieben sind. Sie kann thermisch, durch Radikal
starter, kationisch oder anionisch eingeleitet werden. Vorzugsweise wird die
Copolymerisation radikalisch durchgeführt. Als Lösungsmittel können dabei
die für Polymerisationen üblichen Lösungsmittel eingesetzt werden. Auch
Wasser kann als Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn die Ausgangsstoffe
wasserlöslich sind. Bei der radikalischen Polymerisation empfehlen sich
Azoinitiatioren wie 2,2-Azobis(2-(2-imidazolin-2-yl)propan)dihydrochlorid, die
bei der Spaltung wasserlösliche ungiftige Bruchstücke liefern.
Die Copolymerisation selbst erfolgt bei Raumtemperatur oder bei erhöhten
Temperaturen. Zum reibungslosen Ablauf der Polymerisation sollte diese
unter Schutzgas durchgeführt werden.
Unter Copolymer kann man auch ein gepfropftes Copolymer verstehen.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Polymere kann durch Filtration oder im
Falle von wasserlöslichen Produkten durch Ultrafiltration erfolgen. Die
Trocknung erfolgt durch geeignete Verfahren wie Gefriertrocknung.
Zur Herstellung der polymerisierbaren Monomere eignen sich eine Vielzahl
von Reaktionen. So lassen sich Imino-tris-dialkylaminophosphorane mit Alkyl
halogeniden zu Tetrakrisdialkylaminophosphoniumsalzen alkylieren, siehe R.
Schwesinger, J. Willaredt, H. Schlemper, M. Keller, P. Schmidt, H. Fritz,
Chem. Ber. 1994, 127, 2435-2454. Beispielsweise kann man Alkylierungs
mittel mit einer olefinischen Gruppe wie Vinylbenzylchloride oder Allylhalo
genide mit Tris(dialkylamino)iminophosphoranen umsetzen:
Die Alkylierungsreaktion kann auch mit Di- oder Polyhalogenalkanen vor
genommen werden, wobei nur ein Halogenatom zur Reaktion gebracht wird
und eines oder mehrere der verbleibenden Halogenatome mit einem ge
eigneten olefinischen Partner verknüpft werden. Eine derartige Umsetzung
kann beispielsweise wie folgt erfolgen:
Es ist auch möglich, schon bei der Herstellung der Tris(dialkylami
no)phosphorane aus Phosphorpentachlorid und Aminen eine oder mehrere
polymerisierbare Gruppen einzuführen. Dabei kann durch Umsetzung von
Phosphorpentachlorid und Dialkylaminen zunächst ein Trisdialkylamino
phosphordichlorid hergestellt werden. Dieses kann sodann durch Umsetzung
mit einem primären Amin, das im Rest eine polymerisierbare Einheit ent
hält, zu den Tris(dialkylamino)iminophosphoranen umgesetzt werden.
Setzt man anstelle von Phosphorpentachlorid Phosphorigsäuretrisdialkylamide
ein, so kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gelangen,
in denen Z eine Methylengruppe oder CH(C1-20-Alkyl) ist. Eine beispielhafte
Umsetzung ist:
Nachstehend werden geeignete Umsetzungen anhand der Reste der allgemei
nen Formel (I) erläutert. Die Synthese kann dabei von Monomervorläufern
der allgemeinen Formel (III)
ausgehen, in der R1 bis R6, Z und B⁻ die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und B eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Tosylat, Mesylat, Triflat
oder ein anderes geeignetes Pertluoralkylsulfonat, vorzugsweise
Halogen, insbesondere Chlor oder Brom ist. Diese Monomervorläufer sind
herstellbar, insbesondere wenn Z N(C1-20-Alkyl) bedeutet, durch Umsetzung
von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel B-(C1-30-Alkylen)-B, wobei R¹ bis
R6 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV) sind, wie vorstehend beschrieben, durch Umset
zung von Phosphorpentachlorid mit den Aminen R1R2NH, R3R4NH bzw.
R5R6NH und anschließende Umsetzung mit H2N(C1-20-Alkyl) zugänglich.
Aus den Monomervorläufern der allgemeinen Formel (III) können die
Grundbausteine der allgemeinen Formel (II)
in der R1 bis R6, Z, X und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
-Y- eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-, -NR7- mit R7 C1-6-Alkyl oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, und
R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten.
-Y- eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-, -NR7- mit R7 C1-6-Alkyl oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, und
R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten.
Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (W) mit Verbindungen
der allgemeinen Formel (V)
B-X-Y-CR10=CH₂ (V)
umgesetzt, wobei R1 bis R6, R10, X, Y, B die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Vorzugsweise weisen die Monomere der allgemeinen Formel (11) dabei
folgende Merkmale bzw. folgende Bedeutungen für die Reste auf:
- - R1 bis R6 sind unabhängig voneinander C1-6-Alkylreste;
- - Z ist N(C1-20-Alkyl) oder NH;
- - X ist C1-20-Alkylen, das durch 1 bis 3 der Reste -NH-, -N⁺R7R8-B mit R7 und R8 unabhängig voneinander C1-4-Alkyl unterbrochen ist;
- - B⁻ ist Halogenid.
Vorzugsweise weisen die Monomere der allgemeinen Formel (II) alle der
vorstehenden Merkmale auf.
Die vorstehend angegebenen Alkyl- und Alkenylreste können linear oder
verzweigt sein. Vorzugsweise handelt es sich um lineare Alkyl- und Alken
ylreste.
Besonders bevorzugt sind R1 bis R6 die gleichen C1-6-Alkylreste, insbesonde
re Methyl- oder Ethylreste. Z ist vorzugsweise ein N(C1-6-Alkyl) oder
N(C10-15-Alkyl), besonders bevorzugt ein N(C1-2-Alkyl) oder N(C11-14-Alkyl).
X ist vorzugsweise ein C1-20-Alkylenrest, der durch eine Phenylengruppe
oder einen Rest-N⁺R7R8- B⁻ mit R7 und R8 unabhängig voneinander C1-4-
Alkyl, besonders bevorzugt C1-2-Alkyl, unterbrochen ist.
Ein ebenfalls besonders bevorzugter Rest X ist (C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-
Alkylen) B⁻ mit R7 = R8 = Methyl oder Ethyl. C1-20-Alkylen ist dabei
vorzugsweise C4-16-, insbesondere C4-12-Alkylen. C1-10-Alkylen ist dabei
vorzugsweise C1-5-Alkylen, besonders bevorzugt C1-3-Alkylen.
B ist vorzugsweise Chlor oder Brom, B Bromid oder Chlorid.
Y in der allgemeinen Formel (II) ist vorzugsweise O-CO oder NH-CO. R10
ist dabei vorzugsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl. Es handelt
sich somit bei den Grundbausteinen der allgemeinen Formel (II) besonders
bevorzugt um Methacrylamide.
Monomere der allgemeinen Formel (II), in der Z N(C1-20-Alkyl) und X
(C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8 -(C1-10-Alkylen) B⁻ ist, werden vorzugsweise durch
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wie sie vor
stehend angegeben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel B-(C1-20-
Alkylen)-B und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der allgemei
nen Formel (VI)
R8R7N-(C1-10-Alkylen)-Y-CR10=CH₂ (VI)
wobei R1 bis R610, Y und B die angegebene Bedeutung haben, hergestellt.
Die difunktionellen Grundbausteine A2 der allgemeinen Formel (VII)
H2C=CR11-E-G-E -CR11=CH2 (VII)
mit den vorstehend angegebenen Bedeutungen der Reste können nach bekann
ten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in WO 96/22761
beschrieben sind.
Für Verbindungen der Grundbausteine A2, in denen G C1-40-Alkylen ist, das
durch 2 nicht unmittelbar benachbarte Reste -N⁺R7R8- B⁻ unterbrochen ist,
kann die Herstellung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel R8R7N-Alkylen-E-CR11=CH2 mit Verbindungen der allgemeinen
Formel B-Alkylen-B erfolgen, wobei B ein Halogenatom, insbesondere Brom
oder Chlor ist.
Wenn G (C1-10-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) 2B⁻
ist, so kann die Herstellung aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
R8R7N-(C1-10-Alkylen)-E-CR11=CH2 mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel B-(C1-20-Alkylen)-B erfolgen. B ist dabei Halogen, vorzugsweise
Chlor oder Brom.
Die Menge der Grundbausteine A1 beträgt vorzugsweise 30 bis 97 Gew.-%,
besonders bevorzugt 40 bis 95 Gew.-%. Die Menge der Grundbausteine A2
beträgt vorzugsweise 3 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 60
Gew.-%. Die Menge der Grundbausteine A3 beträgt vorzugsweise 0 bis 50
Gew.-%, besonders bevorzugt 0 bis 40 Gew.-%.
Vorzugsweise weisen die Grundbausteine A2 eines oder mehrere der folgen
den Merkmale auf:
- - R11 ist Methyl;
- - CR11-E ist CR11-CO-NH oder CR11-COO-;
- - G ist C1-40-Alkylen, das durch 2 nicht unmittelbar benachbarte Reste -N⁺R7R8- B⁻ unterbrochen ist.
Besonders bevorzugt sind in den Grundbausteinen A1 und A2 R10 und R11
Methyl,
X ist (C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) B⁻,
G ist (C1-10-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) 2B⁻,
Y ist NH-CO oder O-CO und
CR11-E ist CR11-CO-NH oder CR11-COO-.
X ist (C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) B⁻,
G ist (C1-10-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) 2B⁻,
Y ist NH-CO oder O-CO und
CR11-E ist CR11-CO-NH oder CR11-COO-.
Dabei ist C1-20-Alkylen besonders bevorzugt lineares C10-15-Alkylen, ins
besondere lineares C12-Alkylen. C1-10-Alkylen ist vorzugsweise lineares C2-5-
Alkylen, insbesondere lineares C3-Alkylen. R7 und R8 bedeuten insbesondere
Methyl.
Das bedeutet, daß Grundbaustein A2 bis auf die Aminophosphoniumgruppen
aus den gleichen Struktureinheiten wie Grundbaustein A1 aufgebaut ist.
Besonders bevorzugt werden in den erfindungsgemäßen Copolymeren nur
Grundbausteine A1 und A2 eingesetzt.
Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Polymere aus Tetrakrisdialkylami
nophosphoniumgruppen ein ausgezeichnetes Bindeverhallen gegenüber Gallen
säuren aufweisen. Dieses Bindevermögen macht die Polymere zur Herstellung
von Arzneimitteln einsetzbar, die zur Behandlung der Hypercholesterinämie
dienen.
Die Copolymere werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammen
setzungen eingesetzt. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten
neben den vorstehenden Polymeren in der Regel übliche Trägerstoffe,
Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe. Bei diesen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und
Zusatzstoffen handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche Stoffe.
Insbesondere werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behand
lung von Hypercholesterinämie und allgemeiner zur Beeinflussung des entero
hepatischen Kreislaufes der Gallensäuren eingesetzt. Weitere Einsatzgebiete
der pharmazeutischen Zusammensetzung sind die Beeinflussung der Lipidre
sorption, die Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels, die Hemmung der
Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt und die Prävention arte
riosklerotischer Erscheinungen.
Insbesondere werden die Copolymere zur Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können zudem
weitere Lipidsenker enthalten. Sie können in verschiedenen Dosierungsformen
verabreicht werden, vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder
Flüssigkeiten bzw. Aufschlämmungen.
Die Messung der Adsorptionsaktivität der erfindungsgemäßen Polymere in
bezug auf Gallensäure kann in einem in vitro Modell vorgenommen werden.
Dazu wird die Substanz in einer wäßrigen Salzlösung, die den Verhältnissen
im Dünndarm nahekommt, mit Glyko- und Taurocholsäure für eine bestimm
te Zeit gerührt oder geschüttelt, und nach Filtration oder Zentrifugation
werden die in der Lösung verbliebenen Mengen an Gallensäuren mittels
HPLC bestimmt.
Durch Rühren des Filtrationsrückstandes mit wäßriger Salzlösung und Bestim
mung der freigesetzten Gallensäuren in der Salzlösung mittels HPLC wird
die Festigkeit der Adsorption bestimmt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
6,6 g (32,6 mMol) Tris(diethylamino)ethyliminophosphoran und 32,8 g (100
mMol) Dibromdodecan werden in 10 ml Acetonitril gelöst. Es wird 6
Stunden bei 50-60°C und dann 9 Stunden bei 80°C gerührt. Das Acetoni
tril wird abdestilliert und der Rückstand mit Hexan verrührt. Der unlösliche
Rückstand wird mit 20 ml DMF und 6,8 g (40 mMol) N-(3-N,N-Dimethy
laminopropyl)methacrylamid versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei 60 -
70°C wird das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird 2mal
mit Ether und 6mal mit Essigsäureethylester verrürt. Nach Trocknen im
Vakuum werden 10 g Sirup erhalten. Nach einer Säulenchromatographie
erhält man 6 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3) δ = 8,1 (m, 1H, NH), 5,4 und 5,8 (2s, 2H, olefin. H), 3,0-3.6 (3 m, 6H, CH2-N). 3,2 (s, 6H, N-CH3, 3,2 (m, 16H, N-CH2), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,2-2.1 (4m, 43H, aliphat. CH2) ppm
31P-NMR (CDCl3) δ = 45 ppm (bs)
1H-NMR (CDCl3) δ = 8,1 (m, 1H, NH), 5,4 und 5,8 (2s, 2H, olefin. H), 3,0-3.6 (3 m, 6H, CH2-N). 3,2 (s, 6H, N-CH3, 3,2 (m, 16H, N-CH2), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,2-2.1 (4m, 43H, aliphat. CH2) ppm
31P-NMR (CDCl3) δ = 45 ppm (bs)
6 g (7,6 mMol) des wie vorstehend hergestellten Acrylamids und 1,5 g (2,3
mMol) 1,1 2-Di(N,N-dimethyl-N-3-methacrylamidopropyl)dodecan-dibromid
werden in 30 ml Wasser unter N2 gelöst und bei 50-60°C gerührt. 200 mg
2,2'-Azobis(2(2-imidazolin-2-yl)propan)d-drochlorid werden in Portionen
zugegeben. Nach 1 Stunde wird mit dem Ultraturrax dispergiert, und weitere
100 mg Radikalstarter werden zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren werden
100 ml NaCl-Lösung zugegeben. Anschließend wird mit Wasser ultrafiltriert,
bis der Ansatz chloridfrei ist. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,1 g Produkt.
Ausbeute: 5,1 g Produkt.
70 g (210 mMol) Dibromdodecan und 13,3 g (70 mMol) Tris(dimethylami
no)methyliminophosphoran werden in 70 ml Acetonitril gelöst und auf 50°C
geheizt. Nach 6 Stunden Rührzeit wird abgekühlt und der Niederschlag
abgesaugt, das Filtrat eingeengt und in 150 ml Wasser gelöst. Es wird 3mal
mit Hexan extrahiert. Das Hexan wird verworfen. Die wäßrige Phase wird
5mal mit Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanphase über Natriumsul
fat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 35 g
1H-NMR (DMSO D6) δ = 3,4 (t, 2H, CH2-Br), 3,0 (m, 2H, N-CH2), 3,8-3,9 (2d, 21H, N-CH3), 1,2-1,8 (4m, 20H, aliphat, CH2) ppm.
Ausbeute: 35 g
1H-NMR (DMSO D6) δ = 3,4 (t, 2H, CH2-Br), 3,0 (m, 2H, N-CH2), 3,8-3,9 (2d, 21H, N-CH3), 1,2-1,8 (4m, 20H, aliphat, CH2) ppm.
2,0 g (3,8 mMol) des Produktes werden in 20 ml DMF gelöst. Nach Zugabe
von 0,65 g (3,8 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird
auf 80°C geheizt. Nach 8 Stunden Rührzeit werden nochmals 0,65 g (3,8
mMol) Amid zugegeben. Es wird 4 Stunden bei 100°C und 4 Stunden bei
120°C gerührt. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destilla
tionsrückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 200 ml
Aceton langsam eingerührt. Weitere 500 ml Hexan werden zugegeben. Nach
30 Minuten Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert und verworfen,
der Rückstand in 20 ml Dichlormethan gelöst und nochmals gefällt. Der
Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und 10mal mit Dichlormethan
extrahiert. Das Dichlormethan wird verworfen. Die wäßrige Phase wird
durch Chromatographle über eine XAD-16-Säule (Rohm & Haas) gereinigt.
Zum Eluieren benutzt man zunächst Wasser, dem man steigende Mengen
Isopropanol zusetzt.
Ausbeute: 1,0 g
1H-NMR (D2O) δ = 5,5 und 5,8 (2s, 2H, Olefin H), 2,9-3,4 (3m, 8H, N- CH2), 3,1 (s, 6H, N-CH3), 2,7-2,8 (2d, 21H, N-CH3), 1,9 (s, 3H, CH3, 1,3-2,1 (4m, 22H, aliphat. CH2) ppm.
Ausbeute: 1,0 g
1H-NMR (D2O) δ = 5,5 und 5,8 (2s, 2H, Olefin H), 2,9-3,4 (3m, 8H, N- CH2), 3,1 (s, 6H, N-CH3), 2,7-2,8 (2d, 21H, N-CH3), 1,9 (s, 3H, CH3, 1,3-2,1 (4m, 22H, aliphat. CH2) ppm.
Die Polymerisation erfolgt analog Beispiel 1, wobei die Mengenverhältnisse
Phosphoniumverbindung/Bimethacrylat variiert werden.
17,3 g Phosphorpentachlorid werden in 80 ml Dichlormethan suspendiert.
Bei -30°C werden 22,5 g Dimethylamin (flüssig) vorsichtig zugetropft. Nach
2 Stunden ist die Zugabe beendet und die Mischung wieder dünnflüssig.
Nach 30 Minuten Nachrührzeit läßt man auf Raumtemperatur kommen. Nach
I Stunde werden 46,3 g Dodecylamin innerhalb von 30 Minuten zugetropft.
Die Temperatur steigt auf 40°C an. Nach 1 Stunde werden 57 g 50%ige
Natronlauge zugetropft. Nach dem Abkühlen wird die Methylenchloridphase
abgetrennt. Die Lösung wird 2mal mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem
Einengen erhält man 74 g Rohprodukt. Der Rückstand wird in 50 ml
40%ige Natronlauge gegeben und 3mal mit Diethylether extrahiert. Die
organische Phase wird getrocknet, eingeengt und bei 0,1 mm destilliert. Bei
ca. 148-170°C erhält man 17,6 g farbloses Produkt.
14,6 g werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt. Dann werden bei -60°C 44,3
g Dibromdodecan in Portionen zugegeben. Dann läßt man auf Raumtempera
tur kommen. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur gießt man in 1 l Hexan
und decantiert vom Rückstand. Der Rückstand wird mehrfach mit Hexan
digeriert und getrocknet.
25 g Ausbeute.
25 g Ausbeute.
Der gesamte Rückstand wird in 80 ml DMF gelöst und mit 6,5 g N-(3(Di
methylamino)propyl)methacrylamid 8 Stunden bei 70°C gerührt. Danach wird
das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst
und in 1 l Hexan eingerührt. Das ausgefällte Produkt wird über eine XAD-
16-Säule (Rohm & Haas) gereinigt. Eluent: Wasser, das allmählich mit
Isopropanol bis zum Verhältnis 7 : 3 verdünnt wird. Die Produktfraktionen
werden eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 25,5 g Öl.
1H NMR: (CDCl3 δ = 8,2 (t, 1H, NH), 5,4 und 6,0 (2s, 2H, olefin. H), 3,3 (s, 6H, CH3-N) 3,0, 3,5 und 3,7 (3m, 10H, CH2-N), 2,8 (2d, 18H, CH3-N), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,2-2,3 (5m, 42H, aliphat. CH2), 0,9 (t, 3H, CH3) ppm.
Ausbeute: 25,5 g Öl.
1H NMR: (CDCl3 δ = 8,2 (t, 1H, NH), 5,4 und 6,0 (2s, 2H, olefin. H), 3,3 (s, 6H, CH3-N) 3,0, 3,5 und 3,7 (3m, 10H, CH2-N), 2,8 (2d, 18H, CH3-N), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,2-2,3 (5m, 42H, aliphat. CH2), 0,9 (t, 3H, CH3) ppm.
Die Polymerisation erfolgt analog Beispiel 1, wobei die Mengenverhältnisse
Phosphoniumverbindung/Bismethacrylat variiert werden.
NaCl | 160 g |
KCl | 4 g |
Na2HPO4, 2H2O | 28 g |
KH2PO4 | 4 g |
AL=L<auf 1 l H2 | |
O |
Die Stammlösung wird 1 : 20 mit Wasser verdünnt und die
Gallensäuresalze werden hinzugefügt.
Gallensäuresalze: 8 mmol/l
Gallensäuresalze: 8 mmol/l
Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so
daß man eine Konzentration von 5 mg Polymer/ml Standard hat.
(10 mg/2ml)
Die Lösungen werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach werden die Lösungen filtriert (0,2 µm)
Vergleich: Colestyramin
Der pH-Wert vom Filtrat wird überprüft.
(10 mg/2ml)
Die Lösungen werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach werden die Lösungen filtriert (0,2 µm)
Vergleich: Colestyramin
Der pH-Wert vom Filtrat wird überprüft.
Säule:
RP 18 Licrospher 5 µm (250 × 4 mm)
Eluent: 900 ml Acetonitril
1100 ml H20
Eluent: 900 ml Acetonitril
1100 ml H20
6,8 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
Durchfluß: 1 ml/min
Dedektion: 210 nm
Injektionvolume: 5 µl
Retentionszeit: GCA 4 min
TCA 5 min
Standard und Proben werden 3 mal eingespritzt.
Durchfluß: 1 ml/min
Dedektion: 210 nm
Injektionvolume: 5 µl
Retentionszeit: GCA 4 min
TCA 5 min
Standard und Proben werden 3 mal eingespritzt.
a:Standardlösung: wie bei der Adsorptionsbestimmung
b: Salzlösung: Standardlösung ohne Gallensäuren
b: Salzlösung: Standardlösung ohne Gallensäuren
Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so
daß man eine Konzentration von 5 mg Probe/ml Standardlösung hat.
(50 mg/10 ml).
Diese Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird sie filtriert über Membranfiltration (0,45 µm).
A: Filtrat: Adsorptionsbestimmung
B: Filterkuchen
Filter mit Filterkuchen in ein Glasgefaß geben.
Gleiche Volumina Salzlösung wie Standardlösung zugeben.
2 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
Danach filtrieren über Membranfiltration.
a: Filtrat: Desorptionsbestimmung
b: Filterkuchen:Vorgang wiederholen wie B.
(50 mg/10 ml).
Diese Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird sie filtriert über Membranfiltration (0,45 µm).
A: Filtrat: Adsorptionsbestimmung
B: Filterkuchen
Filter mit Filterkuchen in ein Glasgefaß geben.
Gleiche Volumina Salzlösung wie Standardlösung zugeben.
2 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
Danach filtrieren über Membranfiltration.
a: Filtrat: Desorptionsbestimmung
b: Filterkuchen:Vorgang wiederholen wie B.
Manche Polymerproben lassen sich schwer filtrieren oder kleben an der
Wand. In diesem Fall wird die Lösung bei 4500 U/min zentrifugiert
anstatt filtriert.
GCA und TCA Nachweis über HPLC Messung
(siehe Adsorptionsbestimmung).
Bei diesen Messungen ergaben sich folgende Werte:
Claims (14)
1. Verwendung von Copolymeren aus den monomeren Grundbausteinen A1,
A2 und A3, deren Menge insgesamt 100 Gew.-% ergibt
- a1: 5 bis 97 Gew.-% monofunktionellen Grundbausteinen A1 der all
gemeinen Formel (II)
in der
R1 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C4-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, C7-13- Aralkyl, oder R1 und R2, R3 und R4, R5 und R6 unabhängig voneinander zusammen C3-7-Alkylen, das durch -O-, -NH- oder -N(C1-4-Alkyl)- unterbrochen sein kann,
Z NH, N(C1-20-Alkyl), CH2 oder CH(C1-20-Alkyl),
X geradkettiges oder verzweigtes C1-30-Alkylen, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sein können, das durch 1 bis 3 nicht unmittelbar benachbarte Reste -O-,-S-, -COO-, -O-CO-, -NH-, NR7, -NH-CO-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-, -N⁺R7R8- B⁻, -P⁺R7R8R9R9a- B⁻ mit R7 bis R9a unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, -C∼C- oder -CH=CH-, Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, unterbrochen sein kann,
B⁻ das Anion einer Säure,
-Y- eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NR7-, -CO-NH-, -NR7-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-, -NR7- mit R7 C1-6-Alkyl oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können,
R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten, - a2: 3 bis 95 Gew.-% difunktionellen Grundbausteinen A2 der allgemei
nen Formel (VII)
H2C=CR11-E-G-E-CR11=CH2 (VII)
in der
R11 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
E eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NR7-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-, -NR7 mit R7 C1-6-Alkyl, oder Phenylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können,
G geradkettiges oder verzweigtes C1-30-Alkylen, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sein können, das durch 1 bis 3 nicht unmit telbar benachbarte Reste -O-, -S-, -COO-, -O-CO-, -NH-, -NR7-, -NH-CO-, -NR7-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-, -N⁺R7R8- B⁻, -P⁺R7R8R9R9a- B⁻ mit R7 bis R9a unabhängig von einander C1-6-Alkyl, -C∼C- oder -CH=CH-, Pheny len, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, unterbrochen sein kann, bedeuten, und - a3: 0 bis 92 Gew.-% von einem oder mehreren copolymerisierbaren Grundbausteinen A3 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusam mensetzungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Copoly
mer eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:
- - R1 bis R6 sind unabhängig voneinander C1-6-Alkylreste;
- - Z ist N(C1-20-Alkyl) oder NH;
- - X ist C1-20-Alkylen, das durch 1 bis 3 der Reste -NH-, -N⁺R7R8- B⁻ mit R7 und R8 unabhängig voneinander C1-4-Alkyl unterbrochen ist;
- - B⁻ ist Halogenid;
- - das Polymer ist unter physiologischen Bedingungen schwer oder nicht wasserlöslich.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß im
Copolymer Grundbaustein A2 eines oder mehrere der folgenden Merk
male aufweist:
- - R11 ist Methyl;
- - CR11-E ist CR11-CO-NH oder CR11-COO-;
- - G ist C1-40-Alkylen, das durch 2 nicht unmittelbar benachbarte Reste -N⁺R7R8- B⁻ unterbrochen ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeich
net, daß im Copolymer Grundbaustein A1 eines oder mehrere der
folgenden Merkmale aufweist:
- - X ist (C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) B⁻ mit R7 = R8 = Methyl oder Ethyl;
- - Y ist NH-CO oder O-CO;
- - R10 ist Methyl.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeich
net, daß im Copolymer R10 und R11 Methyl
X (C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) B⁻,
G (C1-10-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) 2B⁻,
Y NH-CO und oder O-CO;
CR11-E CR11-CO-NH oder CR11-COO- bedeuten.
X (C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) B⁻,
G (C1-10-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-20-Alkylen)-N⁺R7R8-(C1-10-Alkylen) 2B⁻,
Y NH-CO und oder O-CO;
CR11-E CR11-CO-NH oder CR11-COO- bedeuten.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß im Copoly
mer C1-20-Alkylen lineares C4-12-Alkylen und C1-10-Alkylen lineares
C3-Alkylen ist und R7 und R8 Methyl bedeuten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Copolymere, wie sie in
einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind, neben üblichen Träger
stoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Copolymer, wie es
in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, durch radikalische,
anionische oder kationische Polymerisation der Grundbausteine A1, A2
und gegebenenfalls A3 hergestellt wird und das Copolymer mit den
Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen konfektioniert wird.
9. Verwendung von Copolymeren, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis
6 definiert sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun
gen zur Entfernung von Gallensäuren aus dem enterohepatischen Kreis
lauf.
10. Verwendung von Copolymeren, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis
6 definiert sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun
gen zur Verminderung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen
Trakt.
11. Verwendung von Copolymeren, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis
6 definiert sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun
gen zur Behandlung von Hypercholesterinämie.
12. Verwendung von Copolymeren, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis
6 definiert sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun
gen zur Verminderung der Lipidresorption.
13. Verwendung von Copolymeren, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis
6 definiert sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun
gen zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.
14. Verwendung von Copolymeren, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis
6 definiert sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun
gen zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1997148659 DE19748659A1 (de) | 1997-11-04 | 1997-11-04 | Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen |
AU14866/99A AU1486699A (en) | 1997-11-04 | 1998-10-28 | Cross-linked copolymers containing aminophosphonium groups for medical applications |
PCT/EP1998/006820 WO1999022745A1 (de) | 1997-11-04 | 1998-10-28 | Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte copolymere für medizinische verwendungen |
ZA9810035A ZA9810035B (en) | 1997-11-04 | 1998-11-03 | Crosslinked copolymers containing aminophosphonium groups for medical uses |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1997148659 DE19748659A1 (de) | 1997-11-04 | 1997-11-04 | Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19748659A1 true DE19748659A1 (de) | 1999-05-06 |
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ID=7847561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1997148659 Withdrawn DE19748659A1 (de) | 1997-11-04 | 1997-11-04 | Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen |
Country Status (4)
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---|---|
AU (1) | AU1486699A (de) |
DE (1) | DE19748659A1 (de) |
WO (1) | WO1999022745A1 (de) |
ZA (1) | ZA9810035B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017038328A1 (ja) * | 2015-08-31 | 2017-03-09 | 富士フイルム株式会社 | イオン交換ポリマー、硬化性組成物、硬化物、部材、及び、装置 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004046223A2 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Genzyme Corporation | Polyionene polymers with hydrolyzable linkages |
US9577279B2 (en) | 2010-12-05 | 2017-02-21 | Cornell University | Ionomers and methods of making same and uses thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH683996A5 (fr) * | 1992-03-05 | 1994-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
CA2063499C (en) * | 1992-03-19 | 1996-06-18 | Leon Edward St. Pierre | Ingestible polymeric phosphonium salts for the lowering of blood cholesterol |
CH690264A5 (fr) * | 1995-06-30 | 2000-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. |
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- 1997-11-04 DE DE1997148659 patent/DE19748659A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-28 WO PCT/EP1998/006820 patent/WO1999022745A1/de active Application Filing
- 1998-10-28 AU AU14866/99A patent/AU1486699A/en not_active Abandoned
- 1998-11-03 ZA ZA9810035A patent/ZA9810035B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017038328A1 (ja) * | 2015-08-31 | 2017-03-09 | 富士フイルム株式会社 | イオン交換ポリマー、硬化性組成物、硬化物、部材、及び、装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1999022745A1 (de) | 1999-05-14 |
ZA9810035B (en) | 1999-05-04 |
WO1999022745A8 (de) | 1999-08-12 |
AU1486699A (en) | 1999-05-24 |
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