DE69818058T2

DE69818058T2 - Verwendung von polyallylamin-polymeren zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von hypercholesterolemia

Info

Publication number: DE69818058T2
Application number: DE69818058T
Authority: DE
Inventors: Randall Stephen HOLMES-FARLEY; Harry W. MANDEVILLE; K. Steven BURKE; I. Dennis GOLDBERG
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2018-06-16
Also published as: MXPA99011826A; WO1998057652A1; EP0996454B1; TW526063B; HK1029920A1; IL133434A; KR20010013943A; DE69818058D1; CA2294036C; AU735260C; JP4420143B2; US6423754B1; NZ501719A; KR100567751B1; EP0996454A1; CN1263468A; JP2002516613A; CN1211091C; US20030086898A1; ATE249228T1

Description

AUSGANGSPUNKT DER ERFINDUNG
Die Reabsorption von Gallensäuren aus dem Darm hält Lipoprotein-Cholesterin im Blutstrom. Umgekehrt können Blutcholesterinkonzentrationen durch Reduzieren der Reabsorption von Gallensäuren verringert werden.
Ein Verfahren zum Reduzieren der Menge an Gallensäuren, die reabsorbiert wird, und somit zum Reduzieren von Serumcholesterin ist die orale Verabreichung von Verbindungen, die die Gallensäuren absondern und selbst nicht absorbiert werden können. Die abgesonderten Gallensäuren werden folglich ausgeschieden.
Verbindungen, die zur Gallensäure-Absonderung vorgeschlagen wurden, schließen verschiedene Ionenaustauscher-Polymere ein. Ein solches Polymer ist Cholestyramin, ein Copolymer aus Divinylbenzo/Styrol und Trimethylammoniummethylstyrol. Es wurde lange Zeit erkannt, dass dieses Polymer ungenießbar, kiesig und verstopfend ist. Kürzlich wurden verschiedene Polymere vorgeschlagen, die durch hydrophobe Substituenten und quartäre Ammonium-Radikale gekennzeichnet sind, die am Amin-Polymergrundgerüst substituiert sind (Ahlers et al. US-Patent Nr. 5 428 112 und 5 430 110 und McTaggert et al. US-Patent Nr. 5 462 730).
Es besteht nach wie vor ein Bedarf, überlegenere Gallensäure-Absonderungsmittel zu entdecken.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die unerwartete Erkenntnis, dass eine neue Klasse von Ionenaustauscherharzen verbesserte Gallensalz-Absonderungseigenschaften aufweist, die reduzierte Dosierungen zur Folge haben, was die Patiententoleranz und Compliance verbessert, wodurch die Genießbarkeit der Zusammensetzung verbessert wird, und die relativ leicht herzustellen sind. Die Polymere, die in der Erfindung verwendet werden, umfassen nicht absorbierbare und vernetzte Polyamine wie hierin definiert. Die Eigenschaften des Polymers, das die vorliegende Erfindung entstehen ließ, wurden während klinischer Versuche des Polymers für dessen Verwendung bei der Bindung von Phosphat bei Patienten, die unter einer Hyperphosphatämie leiden, entdeckt. Die Polyamine der Erfindung sind durch eine oder mehrere monomere Einheiten der folgenden Formel gekennzeichnet:
und Salze hiervon, wobei n eine positive ganze Zahl ist und x 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist. Das Polymer kann durch die im wesentlichen Abwesenheit eines oder mehrerer alkylierter Amino-Monomere und/oder der im wesentlichen Abwesenheit einer oder mehrerer Trialkylammoniumalkyl-Gruppen charakterisiert werden. Das Polymer ist mittels eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt.
Die Erfindung stellt eine wirksame Behandlung zur Entfernung von Gallensalzen aus einem Patienten bereit (und dadurch eine Reduzierung des Cholesterinspiegels des Patienten), insbesondere bei Patienten mit einer Serum LDL-Konzentration von zumindest ungefähr 130 mg/dl. Die Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der hierin zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Hypercholesterinämie oder für die Gallensäure-Absonderung beschriebenen Polymere bereit.
Weitere Merkmale und Vorteile werden aus der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Ansprüchen erkennbar werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
Die Figur präsentiert die Wirkung von vernetztem Polyallylamin auf LDL-Cholesterin bzgl. Basislinien- bzw. Grundlinien LDL-Cholesterin.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie oben beschrieben umfassen die in der Erfindung verwendeten Polymere vernetzte Polyamine, die durch die obige Formel charakterisiert sind. Bevorzugte Polymere sind Polyallylamin oder Polyvinylamin. Es ist wichtig, dass die Polymere durch die im wesentlichen Abwesenheit substituierter oder unsubstituierter Alkyl-Substituenten an der Amino-Gruppe des Monomers charakterisiert sein können, wie sie beispielsweise in der Alkylierung eines Amin-Polymers gewonnen werden. D. h., das Polymer kann dadurch gekennzeichnet sein, dass das Polymer im wesentlichen frei von alkylierten Amin-Monomeren ist.
Das Polymer kann ein Homopolymer oder Copolymer aus einem oder mehreren Aminenthaltenden Monomeren oder nicht Amin-enthaltenden Monomeren sein. Wenn Copolymere mit dem Monomer der obigen Formel hergestellt werden, sind die Comonomere vorzugsweise inert, nicht-toxisch und/oder besitzen Gallensäure-absondernde Eigenschaften. Beispiele für geeignete nicht-Amin enthaltende Monomere schließen Vinylalkohol, Acrylsäure, Acrylamid und Vinylformamid ein. Beispiele für Amin-enthaltende Monomere schließen vorzugsweise Monomere mit der Formel 1, oben, ein. Die Monomere sind vorzugsweise aliphatisch. Am meisten bevorzugt ist das Polymer ein Homopolymer wie beispielsweise Homopolyallylamin oder Homopolyvinylamin.
Das Polymer wird durch Vernetzen wasserunlöslich gemacht. Das Vernetzungsmittel kann durch funktionelle Gruppen gekennzeichnet sein, die mit der Amino-Gruppe des Monomers reagieren. Alternativ kann die vernetzende Gruppe durch zwei oder mehrere Vinyl-Gruppen charakterisiert sein, die mit dem Amin-Monomer eine freie Radikal-Polymerisation durchmachen.
Beispiele für geeignete Vernetzungsmittel schließen Acryloylchlorid, Epichlorhydrin, Butandioldiglycidylether, Ethandioldiglycidylether und Dimethylsuccinat ein.
Ein bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Epichlorhydrin wegen dessen guter Verfügbarkeit und geringen Kosten. Epichlorhydrin ist ebenfalls wegen seines geringen Molekulargewichts und seiner hydrophilen Natur von Vorteil, die die Wasserquellbarkeit des Polyamin-Gels aufrecht erhält.
Der Vernetzungsgrad macht die Polymere unlöslich und im wesentlichen gegenüber einer Absorption und einem Abbau gegenüber beständig, wodurch die Wirkung des Polymers auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt wird. Somit sind die Zusammensetzungen in ihrer Wirksamkeit nicht-systemisch und führen im Patienten zu reduzierten Nebenwirkungen bzw. unerwünschten Wirkungen. Typischerweise liegt das Vernetzungsmittel in einer Menge von ungefähr 0,5–25% (besonders bevorzugt ungefähr 2,5–20% und am meisten bevorzugt 1–10%) pro Gewicht vor, auf Grundlage des Gesamtgewichtes des Monomers plus des Vernetzungsmittels.
Typischerweise ist die Menge an Vernetzungsmittel, die mit dem Amin-Polymer umgesetzt wird ausreichend, um zwischen 0,5 und 20% der Amine zu verursachen. In einer bevorzugten Ausführungsform reagieren zwischen 0,5 und 20% der Amino-Gruppen mit dem Vernetzungsmittel.
Bevorzugte Polymere der Erfindung sind im allgemeinen in der Technik bekannt. Holmes-Farley et al. (US-Patent Nr. 5 496 545) beschreiben die Verwendung aliphatischer Amin-Polymere in der Behandlung der Hyperphosphatämie. Diese Polymere wurden ebenfalls zur Verwendung in der Behandlung einer Eisen-Überbelastung vorgeschlagen (Mandeville, et al., US-Patent 5 487 888).
Nicht vernetztes und vernetztes Polyallylamin und Polyvinylamin sind im allgemeinen in der Technik bekannt und/oder sind im Handel erhältlich. Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin und Polyvinylamin und vernetzter Derivate hiervon sind in den obigen US-Patenten, Harada et al. (US-Patent Nr. 4 605 701 und 4 528 347) beschrieben, die ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin und vernetztem Polyallylamin beschreiben.
Wie oben beschrieben kann das Polymer in Form eines Salzes verabreicht werden. Der Begriff „Salz" bedeutet, dass die Stickstoff-Gruppe in der Wiederholungseinheit protoniert ist, so dass ein positiv geladenes Stickstoffatom erzeugt wird, das mit einem negativ geladenen Gegenion verbunden ist.
Die kationischen Gegenionen können zur Minimierung von abträglichen Wirkungen auf den Patienten ausgewählt werden, wie unten besonders ausgeführt wird. Beispiele geeigneter Gegenionen schließen Cl^-, Br^-, CH₃OSO₃ ^-, HSO₄ ^2-, SO₄ ^2-, HCO₃ ^-, CO₃ ^-, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Butyrat, Ascorbat, Citrat, Maleat, Folat, ein Aminosäurederivat, ein Nucleotid, ein Lipid oder ein Phospholipid ein. Die Gegenionen können gleich oder voneinander verschieden sein. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt zwei unterschiedliche Typen von Gegenionen enthalten; die beide durch die zu entfernenden Gallensalze ausgetauscht werden.
Die Polymere gemäß der Erfindung können oral einem Patienten in einer Dosis von ungefähr 1 mg/kg/Tag bis ungefähr 1 g/kg/Tag verabreicht werden, vorzugsweise zwischen ungefähr 5 mg/kg/Tag bis ungefähr 200 mg/kg/Tag (wie beispielsweise zwischen ungefähr 10 mg/kg/Tag bis ungefähr 200 mg/kg/Tag); die bevorzugte Dosierung hängt vom individuellen Patienten ab (beispielsweise dem Gewicht des Patienten und dem Ausmaß der erforderlichen Gallensalz-Entfernung). Das Polymer kann entweder in hydratisierter oder dehydratisierter Form verabreicht werden und kann mit Geschmacksstoffen versehen sein oder einem Nahrungsmittel oder einem Getränk zugesetzt werden, falls es erwünscht ist, die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen. Zusätzliche Inhaltsstoffe wie beispielsweise andere Gallensäureabtrennende Mittel, Arzneistoffe zur Behandlung der Hypercholesterinämie, der Atheriosklerose oder anderer verwandter Indikationen oder inerter Inhaltsstoffe wie beispielsweise künstlicher Farbstoffe, können ebenfalls zugesetzt werden.
Beispiele für geeignete Formen einer Verabreichung schließen Tabletten, Kapseln und Pulver ein (beispielsweise zum Aufstreuen auf Nahrungsmittel oder zum Einmischen in Wasser oder Saft). Die Tablette, Kapsel oder das Pulver können mit einer Substanz beschichtet werden, die zum Schutz der Zusammensetzung vor einer Zerstörung im Ösophagus in der Lage ist, jedoch die Desintegration der Zusammensetzung im Magen und ein Vermischen mit Nahrung erlaubt, so dass sie in den Dünndarm des Patienten eindringen kann. Das Polymer kann alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz verabreicht werden, beispielsweise Magnesiumkarbonat, Lactose oder einem Phospholipid, mit dem das Polymer eine Mizelle bilden kann.
Die Erfindung kann zur Behandlung von Patienten verwendet werden, vorzugsweise von Menschen mit einer Hypercholesterinämie, insbesondere Patienten mit einer Serum-LDL-Konzentration, die ungefähr 130 mg/dl überschreitet.
Die Erfindung wird numnehr spezieller durch die Beispiele beschrieben werden.
BEISPIELE
A. Polymer-Zubereitung
1. Herstellung von Poly(vinylamin)
Der erste Schritt schloß die Herstellung von Ethylidenbisacetamid ein. Acetamid (118 g), Acetaldehyd (44,06 g), Kupferacetat (0,2 g) und Wasser (300 ml) wurden in einem 1 l Dreihalskolben angeordnet, der mit einem Kondensator, einem Thermometer ausgestattet war und wurde mechanisch gerührt. Konzentrierte HCl (34 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren für 24 Stunden auf 45–50°C erhitzt. Das Wasser wurde darauf im Vakuum entfernt, und ließ einen dicken Schlamm zurück, der nach Abkühlen auf 5°C Kristalle bildete. Aceton (200 ml) wurde zugesetzt und für einige Minuten gerührt, wonach der Feststoff abfiltriert und verworfen wurde. Das Aceton wurde auf 0°C abgekühlt und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in 500 ml Aceton gespült und 18 Stunden lang luftgetrocknet, um 31,5 g Ethylidenbisacetamid zu ergeben.
Der nächste Schritt schloß die Herstellung von Vinylacetamid aus Ethylenbisacetamid ein. Ethylidenbisacetamid (31,05 g), Calciumcarbonat (2 g) und Celite 541 (2 g) wurden in einem 500 ml Dreihalskolben angeordnet, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührgerät und einem Destillieraufsatz auf einer Vigroux-Säule ausgestattet war. Das Gemisch wurde bei 24 mm Hg durch Erhitzen des Gefäßes auf 180–225°C vakuumdestilliert. Nur eine einzige Fraktion wurde gesammelt (10,8 g), die einen großen Anteil an Acetamid zusätzlich zum Produkt enthielt (bestimmt durch NMR). Dieses feste Produkt wurde in Isopropanol (30 ml) gelöst, um die rohe Vinylacetamid-Lösung zu bilden, die zur Polymerisation verwendet wurde.
Eine rohe Vinylacetamid-Lösung (15 ml), Divinylbenzol (1 g technische Güte, 55% reine, gemischte Isomere) und AIBN (0,3 g) wurden vermischt und unter Rückflußkühlung unter einer Stickstoffatmosphäre für 90 Minuten erhitzt, wodurch ein festes Präzipitat gebildet wurde. Die Lösung wurde abgekühlt, Isopropanol (50 ml) wurde zugesetzt und der Feststoff wurde durch Zentrifugation gesammelt. Der Feststoff wurde zweimal in Isopropanol, einmal in Wasser gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,8 g Poly(vinylacetamid) zu ergeben, das zur Herstellung von Poly(vinylamin) verwendet wurde.
Poly(vinylacetamid) (0,79 g) wurde in einem 100 ml Einhalskolben angeordnet, der Wasser (25 ml) und konzentrierte HCl (25 ml) enthielt. Das Gemisch wurde für 5 Tage unter Rückflußkühlung erhitzt, wonach der Feststoff abfiltriert, einmal in Wasser, zweimal in Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet wurde, so dass sich 0,77 g des Produktes ergaben. Eine Infrarotspektroskopie zeigte, dass eine signifikante Menge des Amids (1.656 cm^–1) zurückblieb und dass nicht viel Amin (1.606 cm^–1) gebildet wurde. Das Produkt dieser Umsetzung (ungefähr 0,84 g) wurde in NaOH (46 g) und Wasser (46 g) suspendiert und bis zum Sieden erhitzt (ungefähr 140°C). Aufgrund einer Schaumbildung wurde die Temperatur reduziert und für 2 Stunden bei ungefähr 100°C gehalten. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Nach einmaligem Spülen in Wasser wurde der Feststoff in Wasser suspendiert (500 ml) und mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Der Feststoff wurde wiederum abfiltriert, mit Wasser, darauf mit Isopropanol gespült und in einem Vakuumofen getrocknet, so dass sich 0,51 g des Produktes ergaben. Eine Infrarotsprektroskopie zeigte, dass sich signifikant Amin gebildet hatte.
2. Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid
Einem 2 Liter Wassermantel-Reaktionskessel, der mit (1) einem Kondensator, der oben mit einem Stickstoffeinlaß ausgestattet war, (2) einem Thermometer und (3) einem mechanischen Rührgerät ausgestattet war, wurde konzentrierte Salzsäure (360 ml) zugesetzt. Die Säure wurde auf 5°C unter Verwendung von im Mantel des Reaktionskessels zirkulierendem Wasser (Wassertemperatur = 0°C) gekühlt. Allylamin (328,5 ml, 250 g) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt, während die Reaktionstemperatur bei 5–10°C gehalten wurde. Nachdem der Zusatz abgeschlossen war wurde das Gemisch entfernt, in einem 3 Liter Einhalskolben angeordnet und 206 g Flüssigkeit wurden durch Rotationsvakuum verdampft und bei 60°C entfernt. Wasser (20 ml) wurde darauf zugesetzt und die Flüssigkeit wurde an den Reaktionskessel zurückgeführt. Azobis(amidinpropan)dihydrochlorid (0,5 g), suspendiert in 100 ml Wasser wurden darauf zugesetzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren für 24 Stunden auf 50°C erhitzt. Zusätzliches Azobis(amidinopropan)dihydrochlorid (5 ml), suspendiert in 11 ml Wasser wurden darauf zugesetzt, wonach das Erhitzen und Rühren für zusätzliche 44 Stunden fortgeführt wurde.
Am Ende dieser Zeitspanne wurde destilliertes Wasser (100 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das flüssige Gemisch unter Rühren abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde darauf entfernt und in einem 2 Liter Trenntrichter angeordnet, wonach er tropfenweise einer Rührlösung von Methanol (4 l) zugesetzt wurde, was die Bildung eines Feststoffes verursachte. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, in Methanol (4 l) resuspendiert, für 1 Stunde gerührt und durch Filtration gesammelt. Die Methanolspülung wurde darauf einmal mehr wiederholt und der in einem Vakuumofen getrocknete Feststoff lieferte 215,1 g Poly(allylamin)hydrochlorid als körnigen weißen Feststoff.
3. Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid vernetzt mit Epichlorhydrin
Einem 5 Gallonen-Gefäß wurde Poly(allylamin)hydrochlorid, wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt (1 kg) und Wasser (4 l) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid zu lösen und der pH wurde durch Zusetzen von festem NaOH (284 g) eingestellt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach Epichlorhydrin- Vernetzungsmittel (50 ml) auf einmal unter Rühren zugesetzt wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde sanft gerührt, bis es geliert war (ungefähr 35 Minuten). Die Vernetzungsreaktion lies man für zusätzliche 18 Stunden bei Raumtemperatur fortschreiten, wonach das Polymergel entfernt und in Portionen in einem Mischer mit insgesamt 101 Wasser angeordnet wurde. Jeder Anteil wurde sorgfältig für ungefähr 3 Minuten vermischt, um grobe Teilchen zu bilden, die dann für 1 Stunde gerührt und durch Filtration gesammelt wurden. Der Feststoff wurde drei Mal durch Suspendieren in Wasser gespült (10 l, 15 l, 20 l) unter Rühren jeder Lösung für 1 Stunde und unter Sammeln des Feststoffes jedes Mal durch Filtration. Der sich ergebende Feststoff wurde darauf einmal durch Suspendieren mit Isopropanol (17 l) gespült, unter Rühren des Gemisches für 1 Stunde und darauf wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, wonach der Feststoff in einem Vakuumofen bei 50°C für 18 Stunden getrocknet wurde, um ungefähr 677 g des vernetzten Polymers als körnigen, brüchigen weißen Feststoff zu erzielen.
4. Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid, vernetzt mit Butandioldiglycidylether
Einem 5 Gallonen-Gefäß wurde Poly(allylamin)hydrochlorid, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde (500 g) und Wasser (2 l) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid zu lösen und der pH wurde durch Zusetzen von festem NaOH (134,6 g) auf 10 eingestellt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur in dem Gefäß abgekühlt, wonach 1,4-Butandioldiglycidylether-Vernetzungsmittel (65 ml) auf einmal unter Rühren zugesetzt wurden. Das sich ergebende Gemisch wurde sanft gerührt, bis es geliert war (ungefähr 6 Minuten). Man lies die Vernetzungsreaktion für zusätzliche 18 Stunden bei Raumtemperatur fortfahren, wonach das Polymergel entfernt und in einem Vakuumofen für 24 Stunden bei 75°C angeordnet wurde. Der trockene Feststoff wurde darauf gemahlen und auf –30 Mesh gesiebt, wonach er in 6 Gallonen Wasser suspendiert und für 1 Stunde gerührt wurde. Der Feststoff wurde darauf abfiltriert und der Spülprozeß zweimal mehr wiederholt. Der sich ergebende Feststoff wurde darauf für 48 Stunden luftgetrocknet, gefolgt von Trocknen in einem Vakuumofen bei 50°C für 24 Stunden, so dass sich ungefähr 415 g des vernetzten Polymers als weißer Feststoff ergaben.
5. Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid, vernetzt mit Ethandioldiglycidylether
Einem 100 ml Becherglas wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestelltes Poly(allylamin)hydrochlorid (10 g) und Wasser (40 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid zu lösen und der pH wurde durch Zusetzen von festem NaOH auf 10 eingestellt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur im Becherglas abgekühlt, wonach 1,2-Ethandioldiglycidylether-Vernetzungsmittel (2,0 ml) auf einmal unter Rühren zugesetzt wurden. Das sich ergebende Gemisch wurde sanft gerührt, bis es geliert war (ungefähr 4 Minuten). Die Vernetzungsreaktion lies man für zusätzliche 18 Stunden bei Raumtemperatur fortschreiten, wonach das Polymergel entfernt und in 500 ml Methanol vermischt wurde. Der Feststoff wurde dann abfiltriert und in Wasser suspendiert (500 ml). Nach Rühren für 1 Stunde wurde der Feststoff abfiltriert und das Spülverfahren wiederholt. Der sich ergebende Feststoff wurde zweimal in Isopropanol (400 ml) gespült und darauf in einem Vakuumofen bei 50°C für 24 Stunden getrocknet, um 8,7 g des vernetzten Polymers als weißen Feststoff zu erzielen.
6. Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid, vernetzt mit Dimethylsuccinat
Einem 500 ml Rundbodenkolben wurde Poly(allylamin)hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben (10 g), Methanol (100 ml) und Triethylamin (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und Dimethylsuccinat-Vernetzungsmittel (1 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückflußkühlung erhitzt und das Rühren nach 30 Minuten unterbrochen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und in 400 ml Isopropanol eingemischt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert und in Wasser (1 l) suspendiert. Nach Rühren für 1 Stunde wurde der Feststoff abfiltriert und das Spül-Verfahren zwei zusätzliche Male wiederholt. Der Feststoff wurde dann einmal in Isopropanol (800 ml) gespült und in einem Vakuumofen bei 50°C für 24 Stunden getrocknet, um 5,9 g des vernetzten Polymers als weißen Feststoff zu ergeben.
Eine wäßrige Lösung von Poly(allylamin)hydrochlorid (550 lb (pound = Pfund) einer 50,7% wäßrigen Lösung) wurde mit Wasser (751 lb) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (171 lb einer 50% wässrigen Lösung) neutralisiert. Die Lösung wurde auf ungefähr 25°C abgekühlt und Acetonitril (1.340 lb) und Epichlorhydrin (26,2 lb) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde kräftig für 21 Stunden gerührt. Während dieser Zeit veränderte sich der Inhalt des Reaktors von zwei flüssigen Phasen zu einer Aufschlemmung von Teilchen in einer Flüssigkeit. Das feste Gelprodukt wurde durch Filtration isoliert. Das Gel wurde in einem Auswaschprozeß mit Wasser (136.708 lb) gewaschen. Das Gel wurde durch Filtration isoliert und mit Isopropanol gespült. Das Gel wurde mit Isopropanol (1.269 lb) aufgeschlemmt und durch Filtration isoliert. Das Isopropanol/Wasser-Feuchtgel wurde in einem Vakuumtrockner bei 60°C getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde vermahlen, so dass es durch ein 50 Mesh-Sieb passte, um ein für eine pharmakologische Anwendung geeignetes Produkt zu ergeben (166 lb, 73%).
7. Wirkung auf die Serumcholesterinkonzentrationen bei Menschen
Hämodialysepatienten mit stabilen Dosen von Kalzium- und/oder aluminiumbasierten Phosphat-Bindemitteln traten in eine einwöchige Screening-Periode ein. Die Phosphat-Bindemittel wurden abgesetzt.
Solche Patienten, die eine Hyperphosphatämie (Serum PO₄ > 6,0 mg/dl) während der Auswaschperiode entwickelten waren für die Arzneistoff-Behandlung teilnahmeberechtigt. Eine RenaGel^®-Bindemittel (Epichlorhydrin vernetztes Polyallylamin, GelTex Pharmaceuticals, Inc. Waltham, MA) Startdosis basierte auf dem Ausmaß der Hyperphosphatämie. Die Startdosen betrugen entweder zwei, drei oder vier 465 mg Kapseln dreimal pro Tag mit den Mahlzeiten. Am Ende jeder von drei aufeinanderfolgenden zweiwöchigen Zeitspannen wurde die Dosis von RenaGel^®-Bindemittel um eine Kapsel pro Mahlzeit erhöht, wie es notwendig war, um ein Serumphosphor zwischen 2,5 und 5,5 mg/dl (jeweils eingeschlossen) zu erreichen. Wenn das Serumphosphor auf weniger als 2,5 mg/dl abfiel wurde die Dosis an RenaGel^®-Bindemittel um eine auf drei Kapseln pro Tag gesenkt, um den Serumphosphor auf über 2,5 mg/dl anzuheben. Wenn das Serumkalzium während der Studie unter normal abfiel (definiert durch den Normalbereich des Zentrallabors) wurde die Serumkalziumkonzentration durch Zusatz einer abendlichen Kalzium-Ergänzung von bis zu 1.000 mg elementarem Kalzium als Carbonatsalz auf nüchternen Magen zur Schlafenszeit auf den normalen Bereich zurückgebracht oder die Dialysat-Kalziumkonzentration wurde erhöht. TUMS EX^® 750 mg Tabletten, die 300 mg elementares Kalzium enthielten, wurden bereitgestellt. Weitere Marken von Kalziumkarbonat oder Kalziumacetat wurden verwendet, wenn der Patient eine andere Formulierung bevorzugte.
Am Ende der Behandlungsperiode wurden alle verbleibenden RenaGel^®-Kapseln wiedergewonnen und der Patient erhielt für zwei Wochen keinen Phosphatbinder. Nach dieser zweiten Auswaschperiode unterbrachen die Patienten alle abendlichen Kalziumergänzungen und kehrten zu ihren ursprünglichen Phosphat-Bindemitteln zurück.
Wöchentlich während dieser Zeitspanne, an Montagen (MWF Patienten) und Dienstagen (TTS Patienten) wurde den Patienten für Laborstudien knapp vor der Dialyse Blut entnommen. Jeweils Mittwochs (MWF Patienten) und Donnerstags (TTS Patienten) der selben Wochen erfragte der Forscher, ob der Patient irgendwelche nachteiligen Ereignisse erfuhr oder Medikationsveränderungen aufwies, die auf nachteilige Ereignisse hinweisen könnten und überblickte die Ergebnisse der Labortests.
Diäteinnahmen von Phosphor wurden an ausgewählten Tagen in den ersten Auswasch-, Behandlungs- und zweiten Auswaschperioden durch 24 Stunden-Ennnerungsmethoden durch Ernährungsspezialisten vom University of Massachusetts Medical Center bestimmt.
Ungefähr 216 Hämodialyse-Patienten mit stabilen Dosen an Phosphat-Bindemitteln wurden in die Studie mit eingeschlossen. Die Patienten mussten gut kontrolliertes Serumphosphor aufweisen und durften keine klinisch signifikanten instabilen medizinischen Zustände aufweisen. Nur solche Patienten, die während der ersten Auswaschperiode hyperphosphatämisch waren (Serum PO₄ < 6,0 mg/dl) (ungefähr 180 Patienten) erhielten eine Behandlung.
Das Polymer wurde als Kapseln zugeführt, die 500 mg Polymer enthielten. Jeder Patient begann bei einer von drei Polymerdosen: (i) 2 Kapseln (0,93 g) dreimal pro Tag mit den Mahlzeiten; (ii) 3 Kapseln (1,4 g) dreimal pro Tag; und (iii) 4 Kapseln (1,86 g) dreimal pro Tag mit den Mahlzeiten.
8. Wirkung bei gesunden jungen und alten, männlichen und weiblichen Freiwilligen
Acht junge (19–40 Jahre alt) und acht alte (65 Jahre alt und älter) gesunde freiwillige Männer und Frauen erhielten 2,325 g RenaGel^®-Bindemittel (Epichlorhydrin-vernetztes Polyallylamin) dreimal pro Tag mit den Mahlzeiten für 32 Tage. Alle Arzneistoffdosen wurden mit Mahlzeiten verabreicht, die in einem klinischen Forschungszentrum während der gesamten 32-tägigen Studie serviert wurden. Am Tag 0 wurde eine 10 ml Blutprobe vor der Morgenmahlzeit entnommen und bezüglich der Plasmacholesterinspiegel analysiert. Am Tag 32 wurde eine zweite 10 ml Blutprobe vor der Morgenmahlzeit entnommen. Die Patienten wurden aus der Studie nach der Morgenmahlzeit am Tag 32 entlassen. Die Plasmatriglyceride und HDL wurden gemessen und das LDL-Cholesterin wurde durch die Friedewald-Formel berechnet.
Die Figur präsentiert die Wirkung des Polymers auf das LDL-Cholesterin bzgl. Basislinien-LDL-Cholesterin. Je höher das Basislinien-Cholesterin bei diesen normalen Freiwilligen, desto größer die Abnahme des LDL-Cholesterins. Das LDS-Cholesterin nahm im Mittel um 42 mg/dl für die gesamte 16 Patienten-Kohorte ab. Fünf Patienten in der Studie wiesen einen Basislinien-LDL-Cholesterin von weniger als 100 mg/dl auf. Die Abnahme des LDL-Cholesterins bei den 11 Patienten mit Basislinien-LDL-Cholesterin > als 120 mg/dl betrug 52,5 mg/dl.

Claims

Verwendung eines Polymers zur Herstellung eines Medikamentes zur Entfernung der Salze der Gallensäure aus einem Patienten mit einem Serum-LDL-Spiegel von zumindest ungefähr 130 mg/dL; wobei das Polymer ein vernetztes Polymer ist, das durch eine Wiederholungseinheit mit der Formel:
und Salzen hiervon gekennzeichnet ist, wobei n eine positive ganze Zahl und x null oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist, wobei das Polymer im Wesentlichen frei von alkylierten Aminmonomeren ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Polymer mittels eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt ist, wobei das Mittel in einer Menge von 0,5–25 Gew.-% (beispielsweise von 2,5–20 Gew.-%) auf Grundlage des kombinierten Gewichtes des Monomers und des Vernetzungsmittels vorliegt.
Verwendung eines Polymers zur Herstellung eines Medikamentes zur Entfernung von Salzen der Gallensäure aus einem Patienten mit einem Serum-LDL-Spiegel von zumindest ungefähr 130 mg/dL; wobei das Polymer vernetztes Homopolyallylamin ist.
Verwendung eines Polymers zur Herstellung eines Medikamentes zur Entfernung von Salzen der Gallensäure aus einem Patienten mit einem Serum-LDL-Spiegel von zumindest ungefähr 130 mg/dL; wobei das Polymer vernetztes Homopolyvinylamin ist.
Verwendung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei das Polymer mittels eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt ist, wobei das Mittel in einer Menge von 1–25 Gew.-% (beispielsweise von 2,5–20 Gew.-%) auf Grundlage des kombinierten Gewichtes des Monomers und des Veretzungsmittels vorliegt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Polymer ein Homopolymer ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei x 1 ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei x 0 ist.
Verwendung eines Polymers, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Hypercholesterinämie.