DE69434726T2

DE69434726T2 - Polymer zur therapeutischen Anwendung

Info

Publication number: DE69434726T2
Application number: DE69434726T
Authority: DE
Inventors: Stephen Randall Arlington Holmes-Farley; III Harry W. Lynnfield Mandeville; George McClelland Newton Whitesides
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 1993-08-11
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 2007-01-18
Anticipated expiration: 2014-08-11
Also published as: CA2310960C; CA2169356C; DK0716606T3; PT716606E; DE10299003I1; NL300080I1; KR100346766B1; AU689797B2; DE122009000081I1; ES2260154T3; DK1133989T3; HK1036753A1; EP0716606A1; CA2310960A1; ES2161780T3; DE69428122T2; NL300428I1; DE10299003I2; PT1133989E; JP3113283B2

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Verwendung in der Therapie, z.B. Phosphat-bindende Polymere für die orale Verabreichung.
Menschen mit unzureichender Nierenfunktion, Hypoparathyroidismus oder gewissen anderen medizinischen Bedingungen haben oftmals Hyperphosphatemie, was Serumphosphatlevel von oberhalb 6 mg/dL bedeutet. Hyperphosphatemie, insbesondere wenn über ausgedehnte Zeiträume vorhanden, führt zu ernsten Abnormalitäten im Calcium- und Phosphormetabilismus, oftmals manifestiert durch anormale Calcinierung in den Gelenken, Lungen und Augen.
Therapeutische Anstrengungen, um Serumphosphat zu reduzieren, beinhalten Dialyse, Reduktion durch Phosphatdiät und orale Verabreichung von unlöslichen Phosphatbindemitteln, um gastrointestinale Absorption zu reduzieren. Dialyse und reduzierte Phosphatdiät sind gewöhnlich unzureichend, um Hyperphosphatemie angemessen umzukehren, so dass die Verwendung von Phosphatbindern routinemäßig erforderlich ist, um diese Patienten zu behandeln. Phosphatbinder beinhalten Calcium- oder Aluminiumsalze oder organische Polymere, wie z.B. Ionenaustauscherharze.
Calciumsalze werden verbreitet verwendet, um intestinale Phosphate zu binden und Absorption zu verhindern. Das aufgenommene Calcium verbindet sich mit Phosphat, um unlösliche Calciumphosphatsalze wie z.B. Ca₃(PO₄)₂, CaHPO₄ oder Ca(H₂PO₄)₂ zu bilden. Unterschiedliche Arten von Calciumsalzen, einschließlich Calciumcarbonat, Acetat (so wie z.B. das pharmazeutische „PhosLo^®"), Citrat, Alginat und Ketosäuresalze wurden für die Phosphatbindung verwendet. Das Hauptproblem mit all diesen Therapeutika ist die Hypercalcemie, die oftmals aus der Absorption der hohen Mengen an aufgenommenem Calcium resultiert.
Hypercalcemie verursacht ernsthafte Nebenwirkungen, wie z.B. Herzrhythmusstörungen, Nierenfehlfunktion und Haut- und Eingeweidecalcifinierung. Häufige Beobachtung der Serumcalciumlevel ist während der Therapie mit Calcium-basierenden Phosphatbindern erforderlich.
Aluminium-basierende Phosphatbinder, wie z.B. das Aluminiumhydroxidgel „Amphojel^®", wurden ebenfalls zur Behandlung von Hyperphosphatemie verwendet. Diese Verbindungen komplexieren mit intestinalem Phosphat, um stark unlösliche Aluminiumphosphate zu bilden. Das gebundene Phosphat ist für die Absorption durch den Patienten unerreichbar. Verlängerte Anwendung von Aluminiumgelen führt zur Ansammlung von Aluminium und oftmals zu Aluminiumvergiftung, begleitet von solchen Symptomen wie Encephalopathie, Knochenerweichung und Myophatie.
Organische Polymere, die verwendet wurden, um Phosphat zu binden, sind typischerweise Ionenaustauschharze gewesen. Solche, die untersucht wurden, beinhalten Dowex^® Anionenaustauscherharze in Chloridform, wie z.B. XF 43311, XY 40013, XF 43254, XY 40011 und XY 40012. Diese Harze haben verschiedene Nachteile bei der Behandlung von Hyperphosphatemie, einschließlich schlechter Bindungseffektivität, Notwendigkeit der Verwendung von hohen Dosierungen für signifikante Reduktionen von absorbiertem Phosphat. Zusätzlich bindet das Ionenaustauscherharz auch Gallensalze.
Uremia Investigation, 8(2), 79–84 (1984–1985), McGary et al., offenbart, dass ein Polykation ein alternatives osmotisches Mittel und Phosphatbinder bei der Peritonealdialyse ist.
GB-1238597 offenbart ein Hypercholesteremie verringerndes Mittel.
WO 92/10522 offenbart quaternäre vernetzte Allyammoniumpolymere, Herstellung und Verwendung davon, um Serumcholesterin zu verringern.
EP 0 379 161 offenbart die Verwendung von Polyethyleniminen als therapeutische Mittel, die Gallensäure und pharmazeutische Zusammensetzungen davon absorbieren.
US 3,308,020 offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zur Bindung von Gallensäuren in vivo, einschließlich Hypercholesteremie.
US 3,332,841 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Übersäuerung.
GB-929,391 offenbart therapeutische Zusammensetzungen aus polymeren Aminen.
WO 94/27260 offenbart Zusammensetzungen und Verfahren für die Entfernung von Gallensäuresalzen.
Im Allgemeinen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, welche zumindest ein Polymer enthält, das nicht toxisch und einmal aufgenommen stabil ist. Die erfindungsgemäßen Polymere können mit einem Vernetzungsmittel vernetzt sein. Beispiele für bevorzugte Vernetzungsmittel beinhalten Epichlorhydrin, 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocyanat, Acryloylchlorid und Pyromellithsäuredianhydrid. Das Vernetzungsmittel liegt in einer Menge im Bereich von etwa 0,5% bis etwa 75 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 2% bis etwa 20 Gew.-% vor.
Mit „nicht-toxisch" ist gemeint, dass wenn in therapeutisch wirksamen Mengen aufgenommen, weder die Polymere noch eines der Ionen, die beim Ionenaustausch in den Körper freigesetzt werden, schädlich sind.
Mit "stabil" ist gemeint, dass wenn in therapeutisch wirksamen Mengen aufgenommen, die Polymere sich nicht auflösen oder auf eine andere Art und Weise zersetzen, um potenziell schädliche Nebenprodukte zu bilden und im wesentlichen intakt verbleiben, so dass sie gebundenes Phosphat aus dem Körper heraustransportieren können.
Mit „therapeutisch wirksamer Menge" ist gemeint eine Menge der Zusammensetzung, die, wenn einem Patienten verabreicht, verringertes Serumphosphat verursacht.
In einem Gesichtspunkt ist das Polymer, welches zur Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, charakterisiert durch eine Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist und jedes R unabhängig voneinander H oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive), Alkylamino- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Aryl- (z.B. Phenyl) Gruppe ist.
In einem zweiten Gesichtspunkt ist das Polymer, welches für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, charakterisiert durch eine Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist, jedes R unabhängig voneinander H ist oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Aryl- (z.B. Phenyl) Gruppe, und X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist.
Ein Beispiel für ein Copolymer gemäß dem zweiten Gesichtspunkt der Erfindung ist charakterisiert durch eine erste Wiederholungseinheit mit der Formel
wobei n eine ganze Zahl ist, jedes R unabhängig voneinander H ist oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive), Alkylamino- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Arylgruppe (z.B. Phenyl) ist und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist und weiterhin charakterisiert durch eine zweite Wiederholungseinheit mit der Formel
wobei n unabhängig voneinander eine ganze Zahl ist und jedes R unabhängig voneinander H ist oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive), Alkylamino- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Arylgruppe (z.B. Phenyl) ist.
In einem vierten Gesichtspunkt ist das Polymer, das für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, charakterisiert durch eine Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist und R H ist oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive), Alkylamino- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Arylgruppe (z.B. Phenyl).
Ein Beispiel eines Copolymeren gemäß dem zweiten erfindungsgemäßen Gesichtspunkt, das verwendet wird für die Herstellung eines Medikamentes, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, ist charakterisiert durch eine erste Wiederholungseinheit mit der Formel
wobei n eine ganze Zahl ist und R H ist oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive), Alkylamino- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Arylgruppe (z.B. Phenyl) ist und weiterhin durch eine zweite Wiederholungseinheit gekennzeichnet ist mit der Formel
wobei jedes n unabhängig voneinander eine ganze Zahl ist und R H ist oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive), Alkylamino- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Arylgruppe (z.B. Phenyl) ist.
In einem fünften Gesichtspunkt ist das Polymer, das verwendet wird um ein Medikament herzustellen, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, charakterisiert durch eine Wiederholungsgruppe mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist und jedes R₁ und R₂ unabhängig voneinander H ist oder eine niedere Alkyl- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive) und Alkylamino- (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder Arylgruppe (z.B. Phenyl) und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist.
In einem bevorzugten Polymer gemäß dem fünften Gesichtspunkt der Erfindung ist zumindest eine der R-Gruppen eine Wasserstoffgruppe.
In einem sechsten Gesichtspunkt ist das Polymer, das verwendet wird um ein Medikament herzustellen, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, gekennzeichnet durch eine Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist, jedes R₁ und R₂ unabhängig voneinander H ist, eine Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 20 Kohlenstoffatome, eine Alkylaminogruppe (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder eine Arylgruppe, enthaltend 1 bis 12 Atome (z.B. Phenyl).
In einem siebten Gesichtspunkt ist das Polymer, das für die Herstellung eines Medikaments verwendet wird, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, charakterisiert durch eine Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist, jedes R₁, R₂, und R₃ unabhängig voneinander H ist, eine Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 20 Kohlenstoffatome, einer Alkylaminogruppe (z.B. mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen inklusive, wie z.B. Ethylamino), oder eine Arylgruppe, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome (z.B. Phenyl) und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist.
In allen Gesichtspunkten können die negativ geladenen Gegenionen organische Ionen, anorganische Ionen oder Kombinationen daraus sein. Die anorganischen Ionen, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, beinhalten die Halogenide (insbesondere Chloride), Phosphat, Phosphit, Carbonat, Bicarbonat, Sulfat, Bisulfat, Hydroxyd, Nitrat, Persulfat, Sulfit und Sulfid. Geeignete organische Ionen beihalten Acetat, Ascorbat, Benzoat, Citrat, Dihydrogencitrat, Hydrogencitrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Taurocholat, Glycocholat und Cholat.
Die Erfindung stellt die Verwendung von Polymeren der Formeln 1–8 zur Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung für die Behandlung zur Verringerung des Serumlevels von Phosphat durch Binden von Phosphat im gastrointestinalen Trakt ohne gleichzeitige Erhöhung der Absorption von irgendeinem klinisch unerwünschten Material, insbesondere Calcium oder Aluminium, zur Verfügung.
Andere Merkmale und Vorteile werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Ansprüchen offensichtlich.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Bevorzugte Polymere, die zur Herstellung eines Medikamentes verwendet werden, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, haben die Strukturen, wie sie in der Zusammenfassung der Erfindung oben ausgeführt sind. Die Polymere sind vorzugsweise vernetzt, in manchen Fällen durch Zugabe eines Vernetzungsmittels zur Reaktionsmischung während der Polymerisation. Beispiele für geeignete Vernetzungsmittel sind Diacrylate und Dimethacrylate (z.B. Ethylenglycoldiacrylat, Propylenglycoldiacrylat, Butylenglycoldiacrylat, Ethylenglycoldimethacrylat, Propylenglycoldimethacrylat, Butylenglycoldimethacrylat, Polyethylenglycoldimethacrylat, Polyethylenglycoldiacrylat), Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid, Ethylenbisacrylamid, Epichlorhydrin, Toluoldiisocyanat, Ethylenbismethacrylamid, Ethylidenbisacrylamid, Divinylbenzol, Bisphenol A-dimethacrylat, Bisphenol A-diacrylat, 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Acryloylchlorid oder Pyromellithsäuredianhydrid. Die Menge an Vernetzungsmittel liegt typischerweise zwischen etwa 0,5 und etwa 75 Gew.-% und vorzugsweise zwischen etwa 1 und etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht des Vernetzungsmittels und Monomeren. In einer anderen Ausführungsform ist das Vernetzungsmittel zwischen etwa 2 und etwa 20 Gew.-% vorhanden.
In manchen Fällen werden die Polymere, die für die Herstellung eines Medikamentes verwendet werden, um Phosphat aus einem Patienten zu entfernen, nach der Polymerisation vernetzt. Ein Verfahren, um solche Vernetzung zu erhalten, beinhaltet die Reaktion des Polymeren mit difunktionalen Vernetzern, wie z.B. Epichlorhydrin, Succinyldichlorid, dem Diglycidylether aus Bisphenol A, Pyromellithsäuredianhydrid, Toluoldiisocyanat und Ethylendiamin. Ein typisches Beispiel ist die Reaktion von Polyethylenimin mit Epichlorhydrin. In diesem Beispiel wird das Epichlorhydrin (1 bis 100 Teile) zu einer Lösung zugegeben, die Polyethylenimin (100 Teile) enthält und erwärmt, um die Reaktion voranzutreiben. Andere Verfahren zum Erzeugen der Vernetzung bei bereits polymerisierten Materialien beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf, das Bestrahlen mit ionisierender Strahlung, Ultraviolettstrahlung, Elektronenstrahlen, Radikalen und Pyrolyse.
Beispiele
Kandidatenpolymere werden untersucht, indem sie in einer Phosphat-enthaltenden Lösung bei pH 7 3 Stunden gerührt werden. Die Lösung wird so ausgelegt, das sie die Bedingungen imitiert, die im Dünndarm vorliegen.
Der pH wird auf pH 7 eingestellt, einmal am Beginn des Tests und noch einmal am Ende des Tests, unter Verwendung entweder von wässriger NaOH oder HCl. Nach 3 Stunden wird das Polymer abfiltriert und die Restphosphatkonzentration in der Testlösung wird spektrophotometrisch bestimmt. Der Unterschied zwischen der Anfangsphosphatkonzentration und der Endkonzentration wird verwendet, um die Menge an Phosphat zu bestimmen, die an das Polymer gebunden hat. Dieses Ergebnis wird ausgedrückt in Milliäquivalenten je Gramm Ausgangspolymer (meq/g).
Die Tabelle unten zeigt die Ergebnisse, die für verschiedene Polymere erhalten wurden. Höhere Zahlen zeigen ein wirksameres Polymer.

* Die Werte gelten, wenn die Restlösungsphosphatgehalte ∼ 5 mM sind.

Die Tabelle unten zeigt Ergebnisse die erhalten wurden unter Verwendung von verschiedenen anderen Materialien, um Phosphat zu binden, die nicht Teil dieser Erfindung sind.

* Die Werte treffen zu, wenn die Restlösungsphosphatgehalte ∼ 5 mM sind.

Die Tabelle unten zeigt Ergebnisse die erhalten wurden für eine Vielzahl von Salzen, hergestellt aus Polyethylenimin und organischen und anorganischen Säuren.
Oxabsorb^® ist ein organisches Polymer, welches das Calcium so einschließt, dass das Calcium für die Bindung von solchen Ionen wie Phosphat erreichbar ist, aber nicht aus dem Polymeren freigesetzt werden kann und demzufolge nicht durch den Patienten absorbiert werden kann.
Es wird erwartet, dass die Menge an Phosphat, die von all diesen Materialien gebunden wird, sowohl Polymere als auch anorganische Gele, variiert, so wie die Phosphatkonzentration variiert. Die Grafik unten zeigt den Zusammenhang zwischen der Phosphatlösungskonzentration und der Menge an Phosphat, die an Poly-dimethylaminopropylacrylamid gebunden ist.
In einer alternativen Art des Tests wird das Polymer einer sauren Umgebung ausgesetzt, bevor es Phosphat ausgesetzt wird, so wie es in dem Magen eines Patienten vorkommen kann. Der Feststoff (0,1 g) wird in 40 ml 0,1 M NaCl suspendiert. Diese Mischung wird 10 min. gerührt und der pH mit 1 m HCl auf 3,0 eingestellt und die Mischung wird 30 min. gerührt. Die Mischung wird zentrifugiert, das Überstehende dekantiert und der Feststoff in 40 ml 0,1 M NaCl resuspendiert. Diese Mischung wird 10 min. gerührt, der pH wird mit 1 M HCl auf 3,0 eingestellt und die Mischung wir 30 min. gerührt. Die Mischung wird zentrifugiert, das Überstehende dekantiert und der Feststoff in den gewöhnlichen Phosphatuntersuchungen verwendet. Ergebnisse sind unten für eine Vielzahl von Polymeren und für getrocknetes Aluminiumhydroxydgel gezeigt. In den meisten Fällen sind die Werte für die Menge des gebundenen Phosphates in diesem Test höher als in der gewöhnlichen Untersuchung.
Ratten-Phosphordiät-Ausscheidungsmodell
6 bis 8 Wochen alte Sprague-Dawley-Ratten werden in metabolische Käfige gebracht und mit halbgereinigtem Nagetierfutterpulver, enthaltend 0,28 % anorganischen Phosphor, gefüttert. Die Diäten werden mit 11,7 % RenaStat^TM (d.h. Polyallylamin/epichlorhydrin) oder microkristalliner Cellulose ergänzt. Die Tiere dienen als ihre eigenen Kontrollen durch Empfang von Cellulose oder RenaStat^TM in zufälliger Abfolge. Die Ratten werden frei 3 Tage gefüttert, um sie an die Diät zu gewöhnen. Ausgeschiedene Fäkalien während der nächsten 48 Stunden werden gesammelt, lyophilisiert und zu Pulver vermahlen. Der anorganische Phosphatgehalt wird bestimmt gemäß dem Verfahren von Taussky und Shorr: Microdetermination of Inorganic P. Ein Gramm gepulverte Fäkalien werden verbrannt, um Kohlenstoff zu entfernen, dann in einem 600°C-Ofen verascht. Konzentrierte HCl wird dann zugegeben, um den Phosphor zu lösen. Der Phosphor wird mit Eisen(II)-Sulfat-Ammoniummolybdat-Reagenz bestimmt. Die Intensität der blauen Farbe bei 700 nm wird mit einem Perkin-Elmer-Spectrophotometer durch eine 1 cm Zelle hindurch bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Auftragung gezeigt. Die fäkale Phosphatkonzentration stieg bei allen Tieren an.
Wirkung von RenaStat^TM auf fäkale Phosphorausscheidung bei Ratten (11,7 % RenaStat, 0,28 % PI)
Urinäre Phosphatausscheidung bei teilweise nephrectomisierten Ratten
Sprague-Dawley-Ratten, etwa 8 Wochen alt werden 75% nephrectomisiert. Eine Niere wir chirurgisch entfernt, etwa 50% des renalen Arterienflusses zur kontralateralen Niere wird unterbunden. Die Tiere werden mit einem halbgereinigten Nagetierfutter, enthaltend 0,385% anorganischen Phosphor und entweder 10% RenaStat^TM oder Cellulose gefüttert. Urin wird gesammelt und an speziellen Tagen auf den Phosphatgehalt analysiert. Absorbiertes Diätphosphat wird in den Urin ausgeschieden, um das Serumphosphat aufrecht zu erhalten.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Auftragung gezeigt. Keines der Tiere wurde hyperphosphatemisch oder uremisch, was zeigt, dass die Restnierenfunktion adäquat warum die absorbierte Phosphatbeladung zu filtern. Die Tiere, welche RenaStat^TM erhielten, zeigten einen Trend zu reduzierter Phosphatausscheidung, was eine reduzierte Phosphatabsorption anzeigt.
Wirkung von RenaStat^TM auf urinäre Phosphatausscheidung in teilweise nephrectomisierten Ratten
Synthese
Polyallylaminhydrochlorid.
In einen 5 L wasserummantelten Reaktionskessel, ausgerüstet mit 1) einem Kondensator, oben mit einem Stickstoffgaseinlass versehen, und 2) einem Thermometer und 3) einem mechanischen Rührer wird konzentrierte Salzsäure (2590 ml) hinein gegeben. Die Säure wird unter Verwendung von zirkulierendem Wasser von 0°C in dem Mantel des Reaktionskessels auf 5°C gekühlt. Allylamin (2362 ml, 1798 g) wird tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei eine Temperatur von 5 bis 10°C aufrecht erhalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, werden 1338 ml Flüssigkeit durch Vakuumdestillation bei 60–70°C entfernt. Azobisamidinopropandihydrochlorid (36 g), suspendiert in 81 ml Wasser, wird zugegeben. Der Kessel wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 24 Stunden auf 50°C erwärmt. Azobisamidinopropandihydrochlorid (36 g), suspendiert in 81 ml Wasser, werden noch einmal zugegeben und das Heizen und Rühren für weitere 44 Stunden fortgeführt. Destilliertes Wasser (720 ml) wird zugegeben und die Lösung unter Rühren abkühlen lassen. Die Flüssigkeit wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methanol (30 l) zugegeben. Der Feststoff wird dann durch Filtration entfernt, in Methanol (30 l) resuspendiert, eine Stunde gerührt und durch Filtration gesammelt. Dieses Waschen mit Methanol wird noch einmal wiederholt und der Feststoff wird in einem Vakuumofen getrocknet, um 2691 g körnigen weißen Feststoff (Polyallylaminhydrochlorid) zu ergeben.
Polyallylamin/epichlorhydrin.
In einen 5 Gallonen-Eimer werden Polyallylaminhydrochlorid (2,5 kg) und 101 Wasser zugegeben. Die Mischung wird zum Auflösen gerührt und der pH wird mit festem NaOH auf 10 eingestellt. Die Lösung wird im Eimer auf Raumtemperatur abkühlen lassen und Epichlorhydrin (250 ml) wird alles auf einmal unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird behutsam gerührt, bis sie nach etwa 15 Minuten geliert. Das Gel wird 18 Stunden bei Raumtemperatur weiter härten lassen. Das Gel wird dann entfernt und mit Isopropanol (etwa 7,51) in einen Blender gegeben. Das Gel wird in den Blender mit etwa 500 ml Isopropanol ∼ 3 Minuten gemischt, um grobe Teilchen zu bilden und der Feststoff wird dann durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird dreimal durch Suspendieren in 9 Gallonen Wasser gewaschen, die Mischung 1 Stunde gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird einmal durch Suspendieren in Isopropanol (60 l) gewaschen, die Mischung 1 Stunde gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird in einem Vakuumofen 18 Stunden getrocknet, um 1,55 kg eines körnigen, brüchigen weißen Feststoffes zu ergeben.
Polyallylamin/butandioldiglycidylether.
In einen 5 Gallonen-Plastikeimer werden Polyallylaminhydrochlorid (500 g) und Wasser (2 l) zugegeben. Die Mischung wird bis zum Auflösen gerührt und der pH wird mit festem NaOH (142,3 g) auf 10 eingestellt. Die Lösung wird in dem Eimer auf Raumtemperatur abkühlen lassen und 1,4-Butandioldiglycidylether (130 ml) wird alles auf einmal unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird behutsam gerührt, bis sie nach 4 Minuten geliert. Das Gel wird 18 Stunden bei Raumtemperatur weiter aushärten lassen. Das Gel wird dann entfernt und in einem Vakuumofen bei 75°C 24 Stunden getrocknet. Der trockene Feststoff wird gemahlen und durch –30 mesh gesiebt und dann in 6 Gallonen Wasser suspendiert. Nach Rühren für 1 Stunde wird der Feststoff abfiltriert und der Waschprozess zwei weitere Male wiederholt. Der Feststoff wird zweimal in Isopropanol (3 Gallonen) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 24 Stunden getrocknet, um 580 g eines weißen Feststoffes zu ergeben.
Polyallylamin/ethandioldiglycidylether.
In einen 100 ml Becher werden Polyallylaminhydrochlorid (10 g) und Wasser (40 ml) zusammengegeben. Die Mischung wird bis zum Auflösen gerührt und der pH wird mit festem NaOH auf 10 eingestellt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur in dem Becher abkühlen lassen und 1,2-Ethandioldiglycidylether (2,0 ml) werden alles auf einmal unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur härten lassen. Das Gel wird dann entfernt und mit 500 ml Methanol vermischt. Der Feststoff wird abfiltriert und in Wasser (500 ml) suspendiert. Nach Rühren für 1 Stunde wird der Feststoff abfiltriert und der Waschprozess wiederholt. Der Feststoff wird zweimal in Isopropanol (400 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 24 Stunden getrocknet, um 8,7 g eines weißen Feststoffes zu ergeben.
Polyallylamin/dimethylsuccinat.
In einen 500 ml Rundkolben werden Polyallylaminhydrochlorid (10 g), Methanol (100 ml) und Triethylamin (10 ml) zusammengegeben. Die Mischung wird gerührt und Dimethylsuccinat (1 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird bis zum Rückfluss erhitzt und das Rühren nach 30 Minuten abgeschaltet. Nach 18 Stunden ist die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff wird abfiltriert und in Wasser (1 l) suspendiert. Nach Rühren für 1 Stunde wird der Feststoff abfiltriert und der Waschprozess zwei weitere Male wiederholt. Der Feststoff wird einmal in Isopropanol (800 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 24 Stunden getrocknet, um 5,9 g eines weißen Feststoffes zu ergeben.
Polyallyltrimethylammoniumchlorid.
In einen 500 ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Kondensator, oben mit einem Stickstoffeinlass versehen, werden Polyallylamin, vernetzt mit Epichlorhydrin (5,0 g), Methanol (300 ml), Methyljodid (20 ml) und Natriumcarbonat (50 g) zugegeben. Die Mischung wird dann abgekühlt und Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 2 l zugegeben. Konzentrierte Salzsäure wird zugegeben, bis kein weiteres Blubbern entsteht, und der verbleibende Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird zweimal mit 10 %iger wässriger NaCl (1 l) durch Rühren für 1 Stunde, gefolgt von Filtration, um den Feststoff wiederzugewinnen, gewaschen. Der Feststoff wird dann dreimal durch Suspendieren in Wasser (2 l), Rühren für 1 Stunde und Filtrieren, um den Feststoff wiederzugewinnen, gewaschen. Letztendlich wird der Feststoff wie oben in Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 18 Stunden getrocknet, um 7,7 g weißen körnigen Feststoff zu ergeben.
Polyethylenimin/acryloylchlorid.
In einen 5 1 Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem zusätzlichen Trichter, werden Polyethylenimin (510 g einer 50%igen wässrigen Lösung, äquivalent zu 255 g trocknem Polymer) und Isopropanol (2,5 l) gegeben. Acryloylchlorid (50 g) wird tropfenweise durch den Zugabetrichter über einen Zeitraum von 35 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 29°C gehalten wird. Die Lösung wird dann unter Rühren 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt und der Feststoff sofort abfiltriert. Der Feststoff wird dreimal gewaschen, indem er in Wasser (2 Gallonen) suspendiert, 1 Stunde gerührt und abfiltriert wird, um den Feststoff wiederzugewinnen. Der Feststoff wird einmal durch Suspendieren in Methanol (2 Gallonen), Rühren für 30 Minuten und Abfiltrieren, um den Feststoff wiederzugewinnen, gewaschen. Letztendlich wird der Feststoff wie oben in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 18 Stunden lang getrocknet, um 206 g hellorangen körnigen Feststoff zu ergeben.
Polydimethylaminopropylacrylamid.
Dimethylaminopropylacrylamid (10 g) und Methylenbisacrylamid (1,1 g) werden in 50 ml Wasser in einem 100 ml Dreihalskolben gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff 10 Minuten gerührt. Kaliumpersulfat (0,3 g) und Natriummetabisulfit (0,3 g) werden jeweils in 2–3 ml Wasser gelöst und dann vermischt. Nach einigen Sekunden wird diese Lösung zu der Monomerlösung immer noch unter Stickstoff zugegeben. Es bildet sich sofort ein Gel und es wird über Nacht absetzen lassen. Das Gel wird entfernt und mit 500 ml Isopropanol gemischt. Der Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit Aceton gewaschen. Das feste weiße Pulver wird abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 6,1 g zu ergeben.
Polymethacrylamidopropyltrimethylammoniumchlorid = Poly (MAPTAC).
3-(Methacryloylamino)-propyltrimethylammoniumchlorid (38 ml einer 50%igen wässrigen Lösung) und Methylenbismethacrylamid (2,2 g) werden in einem Becher bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (10 ml) wird zugegeben und die Lösung wird auf 40°C erwärmt, um das Bisacrylamid vollständig zu lösen. Kaliumpersulfat (0,4 g) wird zugegeben und die Lösung 2 Minuten gerührt. Kaliummetabisulfit (0,4 g) wird zugegeben und das Rühren wird fortgeführt. Nach 5 Minuten wird die Lösung unter eine Stickstoffatmosphäre gebracht. Nach 20 Minuten enthält die Lösung erheblichen Niederschlag und die Lösung wird über Nacht absitzen lassen. Die Lösung wird dreimal mit Isopropanol gewaschen und durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird dann in Wasser 500 (ml) suspendiert und mehrere Stunden gerührt, bevor er durch Zentrifugieren gesammelt wird. Der Feststoff wird wiederum mit Wasser gewaschen und durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird dann in einem Vakuumofen getrocknet, um 21,96 g zu ergeben.
Polyethylenimin „A". Polyethylenimin (50 g einer 50%igen wässrigen Lösung, Scientific Polymer Products) wird in Wasser (100 ml) gelöst. Epichlorhydrin (4,6 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden lang auf 55°C erwärmt, wonach sie geliert ist. Das Gel wird entfernt, mit Wasser (1 l) gemischt und der Feststoff abfiltriert. Er wird in Wasser (2 l) resuspendiert und 10 Minuten gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Waschen einmal mit Wasser und zweimal mit Isopropanol wiederholt und das erhaltene Gel wird in einem Vakuumofen getrocknet, um 26,3 g eines kautschukartigen Feststoffes zu ergeben.
Polyethylenimin „B" und Polyethylenimin „C" werden in gleicher Art und Weise gemacht, außer dass 9,2 bzw. 2,3 ml Epichlorhydrin verwendet werden.
Polymethylmethacrylat-co-divinylbenzol.
Methylmethacrylat (50 g) und Divinylbenzol (5 g) und Azobisisobutyronitril (1,0 g) werden in Isopropanol (500 ml) gelöst und 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bis zum Rückfluss erhitzt. Die feste weiße Fällung wird abfiltriert, einmal in Aceton gewaschen (gesammelt durch Zentrifugation), einmal in Wasser (gesammelt durch Filtration), und im Vakuumofen getrocknet, um 19,4 g zu ergeben.
Polydiethylentriaminmethacrylamid.
Polymethylmethacrylat-co-divinylbenzol (20 g) wird in Diethylentriamin (200 ml) suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, in Wasser (500 ml) resuspendiert, 30 Minuten gerührt, abfiltriert, in Wasser (500 ml) resuspendiert, 30 Minuten gerührt, abfiltriert, kurz in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 18,0 g zu ergeben.
Polypentaethylenhexaminmethacrylamid,
Polytetraethylenpentaminmethacrylamid und
Polytriethylentetraaminmethacrylamid werden in gleicher Art und Weise wie
Polydiethylentriaminmethacrylamid hergestellt aus Pentaethylenhexamin, Tetraethylenpentamin bzw. Triethylentetramin.
Polymethylmethacrylat/PE1. Polymethylmethacrylat-co-divinylbenzol (1,0 g) wird zu einer Mischung, enthaltend Hexanol (150 ml) und Polyethylenimin (15 g in 15 g Wasser) zugegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff 4 Tage zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (300 ml) suspendiert, 1 Stunde gerührt und abfiltriert. Das Waschen wird einmal mit Isopropanol wiederholt und der Feststoff wird in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,71 g zu ergeben.
Polyaminoethylmethacrylamid.
Polymethylmethacrylat-co-divinylbenzol (20 g) wird in Ethylendiamin (200 ml) suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre 3 Tage zum Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird durch Zentrifugieren gesammelt, durch Resuspendieren in Wasser (500 ml) gewaschen, 30 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird zwei weitere Male in Wasser gewaschen, einmal in Isopropanol und in einem Vakuumofen getrocknet, um 17,3 g zu ergeben.
Polydiethylaminopropylmethacrylamid.
Polymethylmethacrylat-co-divinylbenzol (20 g) werden in Diethylaminopropylamin (200 ml) suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, in Wasser (500 ml) resuspendiert, abfiltriert, in Wasser (500 ml) resuspendiert, durch Filtration gesammelt, kurz in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 8,2 g zu ergeben.
NHS-acrylat. N-Hydroxysuccinimid (NHS, 157,5 g) wird in Chloroform (2300 ml) in einem 5 1 Kolben gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und Acryloylchlorid (132 g) wird tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur < 2°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Lösung 1,5 Stunden gerührt, mit Wasser (1100 ml) in einem Scheidetrichter gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und eine kleine Menge Ethylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben. Diese Mischung wird in Hexan (200 ml) unter Rühren eingegossen. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt, wobei mehr Ethylacetat (400 ml) zugegeben wird. Das unlösliche NHS wird abfiltriert, Hexan (1 l) wird zugegeben, die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt, Ethylacetat (400 ml) wird zugegeben und die Lösung auf < 10°C abkühlen lassen. Der Feststoff wird dann abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 125,9 g zu ergeben. Eine zweite Menge von 80 g wird anschließend durch weiteres Abkühlen gesammelt.
Poly-NHS-acrylat. NHS-acrylat (28,5 g), Methylenbisacrylamid (1,5 g) und Tetrahydrofuran (500 ml) werden in einem 1 l Kolben vermischt und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50°C erwärmt. Azobisisobutyronitril (0,2 g) wird zugegeben, die Lösung für 1 Stunde gerührt, filtriert, um den Überschuss an N-Hydroxysuccinimid zu entfernen, und 4,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50°C erwärmt. Die Lösung wird dann gekühlt und der Feststoff wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 16,1 g zu ergeben.
Polyguanidinobutylacrylamid. Poly-NHS-acrylat (1,5 g) wird in Wasser (25 ml), enthaltend Agmatin (1,5 g) und das mit festem NaOH auf pH 9 eingestellt wurde, suspendiert. Die Lösung wird 4 Tage gerührt, wonach der pH auf 6,3 gefallen ist. Wasser wird bis zu einer Gesamtmenge von 500 ml zugegeben, die Lösung wird 30 Minuten gerührt und der Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird zweimal mit Wasser gewaschen, zweimal mit Isopropanol und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,45 g zu ergeben.
Polymethacryloylchlorid. Methacryloylchlorid (20 ml), Divinylbenzol (4 ml mit 80%iger Reinheit), AIBN (0,4 g) und THF (150 ml) werden bei 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird gekühlt und der Feststoff wird abfiltriert, mit THF gewaschen, dann mit Aceton und in einem Vakuumofen getrocknet, um 8,1 g zu ergeben.
Polyguanidinobutylmethacrylamid.
Polymethacryloylchlorid (0,5 g), Agmatinsulfat (1,0 g), Triethylamin (2,5 ml) und Aceton (50 ml) werden zusammen 4 Tage gerührt. Wasser (100 ml) wird zugegeben und die Mischung 6 Stunden gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und durch Resuspendieren in Wasser (500 ml) gewaschen, 30 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert. Das Waschen wird zweimal mit Wasser wiederholt, einmal mit Methanol und der Feststoff wird in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,41 g zu ergeben.
Polyguanidinoacrylamid. Dem Verfahren für Polyguanidinobutylacrylamid wird gefolgt, wobei Aminoguanidinbicarbonat (5,0 g) das Agmatin ersetzt, was 0,75 g ergibt.
Poly (PEH/EPI) Epichlorhydrin (21,5 g) wird tropfenweise zu einer Lösung, enthaltend Pentaethylenhexamin (20 g) und Wasser (100 ml), zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 65°C gehalten wird. Die Lösung wird gerührt, bis sie geliert und das Erwärmen wird 4 Stunden (bei 65°C) fortgesetzt. Nach Absitzen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gel entfernt und mit Wasser (1 l) vermischt. Der Feststoff wird abfiltriert, Wasser zugegeben (1 l) und das Vermischen und Filtrieren wird wiederholt. Das Gel wird in Isopropanol suspendiert und der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet, um 28,2 g zu ergeben.
Ethylidenbisacetamid. Acetamid (118 g), Acetaldehyd (44,06 g) Kupferacetat (0,2 g) und Wasser (300 ml) werden in einen 1 l-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Kondensator, Thermometer und mechanischem Rührer, eingebracht. Konzentrierte HCl (34 ml) wird zugegeben und die Mischung wird unter Rühren 24 Stunden auf 45–50°C erwärmt. Das Wasser wird dann im Vakuum entfernt, was einen dicken Schlamm hinterlässt, der beim Abkühlen auf 5°C Kristalle bildet. Aceton (200 ml) wird zugegeben und für ein paar Minuten gerührt, wonach der Feststoff abfiltriert und weggeworfen wird. Das Aceton wird auf 0°C gekühlt und der Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird mit 500 ml Aceton gewaschen und 18 Stunden luftgetrocknet, um 31,5 g zu ergeben.
Vinylacetamid. Ethylidenbisacetamid (31,05 g), Calciumcarbonat (2 g) und Celit 541 (2 g) werden in einen 500 ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Thermometer, einem mechanischem Rührer und einem Destillationskopf oben auf einer Vigreuxkolonne, eingebracht. Die Mischung wird bei 35 mm Hg durch Erwärmen des Topfes auf 180–225°C vakuumdestilliert. Lediglich eine einzige Fraktion wird gesammelt (10,8 g), die einen großen Anteil an Acetamid zusätzlich zu dem Produkt enthält (bestimmt durch NMR). Dieses feste Produkt wird in Isopropanol (30 ml) gelöst, um die Rohlösung zu bilden, die für die Polymerisation verwendet wird.
Polyvinylacetamid. Rohe Vinylacetamidlösung (15 ml), Divinylbenzol (1g, technische Reinheit, 55% rein, gemischte Isomere) und AIBN (0,3 g) werden vermischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt, wobei sie einen festen Niederschlag bilden. Die Lösung wird gekühlt, Isopropanol (50 ml) zugegeben und der Feststoff wird durch Zentrifugieren gesammelt. Der Feststoff wird zweimal mit Isopropanol gewaschen, einmal mit Wasser und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,8 g zu ergeben.
Polyvinylamin. Polyvinylacetamid (0,79 g) wird in einen 100 ml-Einhalskolben mit 25 ml Wasser und 25 ml konzentrierter HCl gegeben. Die Mischung wird 5 Tage zum Rückfluss erhitzt, der Feststoff abfiltriert, einmal mit Wasser und zweimal mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,77 g zu ergeben. Das Produkt aus dieser Reaktion (0,84 g) wird in NaOH (46 g) und Wasser (46 g) suspendiert und bis zum Sieden erwärmt (∼ 140°C). Aufgrund von Schaumbildung wird die Temperatur reduziert und zwei Stunden bei ∼ 100°C gehalten. Wasser (100 ml) wird zugegeben und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Nach einmaligem Waschen mit Wasser wird der Feststoff in Wasser suspendiert (500 ml) und auf pH 5 mit Essigsäure eingestellt. Der Feststoff wird wiederum abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann mit Isopropanol und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,51 g zu ergeben.
Polytrimethylammoniummethylstyrolchlorid ist das Copolymer von Trimethylammoniummethylstyrolchlorid und Divinylbenzol.
Poly (DET/EPI) ist das Polymer, das sich durch Reaktion von Diethylentriamin und Epichlorhydrin bildet.
Polyethyleniminsalze. Polyethylenimin (25 g, gelöst in 25 g Wasser) wird in Wasser (100 ml) gelöst und mit Toluol(1 l) vermischt. Epichlorhydrin (2,3 ml) wird zugegeben und die Mischung wird unter energischem mechanischen Rühren 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, in Methanol (2 l) resuspendiert, eine Stunde gerührt und durch Zentrifugieren gesammelt. Der Feststoff wird in Wasser (2 l) suspendiert, eine Stunde gerührt, abfiltriert, in Wasser (4 l) suspendiert, eine Stunde gerührt und wiederum abfiltriert. Der Feststoff wird in Aceton (4 l) suspendiert und 15 Minuten gerührt, die Flüssigkeit wird abgegossen, Aceton (2 l) wird zugegeben, die Mischung wird 15 Minuten gerührt, das Aceton wird wiederum abgegossen und der Feststoff wird in einem Vakuumofen getrocknet, um das Intermediat „D" zu bilden.
Polyethyleniminsulfat A. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (1,1 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminsulfat B. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (0,57 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminsulfat C. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (0,28 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminsulfat D. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (0,11 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethylenimintartrat A. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Weinsäure (1,72 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethylenimintartrat B. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Weinsäure (0,86 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethylenimintartrat C. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Weinsäure (0,43 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminascorbat A. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Ascorbinsäure (4,05 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminascorbat B. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Ascorbinsäure (2,02 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminascorbat C. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Ascorbinsäure (1,01 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethylenimincitrat A. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Zitronensäure (1,47 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethylenimincitrat B. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Zitronensäure (0,74 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethylenimincitrat C. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Zitronensäure (0,37 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminsuccinat A. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Succinsäure (1,36 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminsuccinat B. Intermediat „D" (1,0 g) wird in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und teilweise mit Succinsäure (0,68 g) neutralisiert. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet.
Polyethyleniminchlorid. Polyethylenimin (100 g in 100 g Wasser) werden in Wasser (weitere 640 ml) gelöst und der pH wird mit konzentrierter HCl auf 10 eingestellt. Isopropanol (1,6 l) wird zugegeben gefolgt von Epichlorhydrin (19,2 ml). Die Mischung wird unter Stickstoff 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit Methanol (300 ml) im Trichter gewaschen. Der Feststoff wird durch Resuspendieren in Methanol (4 l), 30 Minuten rühren und abfiltrieren des Feststoffes gewaschen. Das Waschen wird zweimal mit Methanol wiederholt, gefolgt von Resuspension in Wasser (1 Gallone). Der pH wird mit konzentrierter HCl auf 1,0 eingestellt, der Feststoff wird abfiltriert, in Wasser (1 Gallone) resuspendiert, der pH mit konzentrierter HCl auf 1,0 eingestellt, die Mischung 30 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert. Die Methanolwaschung wird wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet, um 112,4 g zu ergeben.
Polydimethylethyleniminchlorid. Polyethyleniminchlorid (5,0 g) wird in Methanol (300 ml) suspendiert und Natriumcarbonat (50 g) werden zugegeben. Methyljodid (20 ml) wird zugegeben und die Mischung 3 Tage zum Rückfluss erhitzt. Wasser wird zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 500 ml zu erhalten, die Mischung 15 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird in Wasser (500 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt und filtriert. Der Feststoff wird in Wasser (1 l) suspendiert, der pH mit konzentrierter HCl auf 7,0 eingestellt und die Mischung 10 Minuten gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, in Isopropanol (1 l) resuspendiert, 30 Minuten gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 6,33 g zu erhalten.
Verwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für die Herstellung des Medikamentes für die Behandlung von Patienten mit Hyperphosphatemie verwendet. Erhöhtes Serumphosphat ist allgemein bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Hypoparathyroidismus, Pseudohypoparathyroidismus, akuter unbehandelter Akrenvergrößerung, Übermedikation mit Phosphatsalzen, sowie akuter Gewebezerstörung, die während Rhabdomyolyse und Behandlung von bösartigen Tumoren auftritt, vorhanden.
Die Bezeichnung „Patient", so wie hier verwendet, wird benutzt, um jeden Säugetierpatienten zu bezeichnen, bei dem Phosphatbinder verabreicht werden können. Patienten, die speziell für die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verfahren gedacht sind, beinhalten Menschen, sowie auch nichtmenschliche Primaten, Schafe, Pferde, Vieh, Ziegen, Schweine, Hunde, Katzen, Hasen, Meerschweinchen, Hamster, Wüstenrennmäuse, Ratten und Mäuse.
Die Zusammensetzungen, die bei der Herstellung eines Medikamentes verwendet werden, werden oral in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung ist die Menge, die ein Ergebnis erzeugt oder einen Einfluss auf die bestimmte zu behandelnde Bedingung ausübt. So wie hier verwendet bedeutet eine therapeutisch wirksame Menge eines Phosphatbinders eine Menge die wirksam dabei ist, die Serumphosphatgehalte des Patienten, dem es verabreicht wird, zu verringern.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch bekannte Verfahren hergestellt unter Verwendung von wohlbekannten und leicht erhältlichen Bestandteilen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann der polymere Phosphatbinder alleine vorliegen, mit einem Träger vermischt sein, verdünnt sein durch einen Träger oder in einem Träger eingeschlossen sein, der in Form einer Kapsel, Säckchen, Papier oder anderem Behälter vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für das Polymer dient. Demzufolge können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Portionspackungen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), weichen oder harten Gelatinekapseln, steril verpackten Pulvern und ähnlichem vorhanden sein. Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel beinhalten Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Methycellulose, Methylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, sowie Talk.

Claims

Zusammensetzung zur therapeutischen Verwendung, die, einmal aufgenommen nicht toxisch und stabil ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Polymeren mit einer Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymeren davon, wobei n eine ganze Zahl ist und jedes R unabhängig H oder Alkylamino ist; (b) einem Polymer mit einer Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei jedes n eine ganze Zahl ist, jedes R, unabhängig, H oder Alkylamino ist und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist; (c) einem Copolymer mit einer ersten Wiederholungseinheit mit der Formel (2) und einer zweiten Wiederholungseinheit der Formel (1).
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mit einem Vernetzungsmittel vernetzt ist, wobei das Vernetzungsmittel in der Zusammensetzung zwischen etwa 0,5 Gew.-% und etwa 75 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin, 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocynat, Acryloylchlorid oder Pyromllitsäuredianhydrid umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mit einem Vernetzungsmittel vernetzt ist, wobei das Vernetzungsmittel in der Zusammensetzung zwischen etwa 2 % und etwa 20 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, soweit dieser von Anspruch 1 (a) oder davon abhängigen Ansprüchen abhängt, dadurch gekennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in einem Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus einem Patienten mittels Ionenaustausch aufweisend die orale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung an den Patienten.
Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Entfernung von Phosphat aus einem Patienten mittels Ionenaustausch umfassend die orale Verabreichung der Zusammensetzung, die nicht toxisch und, einmal eingenommen, stabil ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Polymeren mit einer Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymeren davon, wobei n eine ganze Zahl und jedes R, unabhängig, H oder niederes Alkyl, Alkylamino oder Arylgruppe ist; (b) Einem Polymer mit einer Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymeren davon, wobei jedes n eine ganze Zahl ist, jedes R, unabhängig, H oder ein niederes Alkyl, Alkylamino oder Arylgruppe ist, und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist; (c) einem Copolymer mit einer ersten Wiederholungseinheit mit der Formel (2) und einer zweiten Wiederholungseinheit mit der Formel (1); (d) einem Polymer mit einer Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist, jedes R, unabhängig, H oder ein niederes Alkyl, Alkylamino oder eine Arylgruppe ist; (e) einem Copolymer mit einer ersten Wiederholungseinheit der Formel (4) und einer zweiten Wiederholungseinheit der Formel
worin jedes n, unabhängig, eine ganze Zahl und R ein niederes Alkyl, Alkylamono oder Arylgruppe ist; (f) einem Polymer mit einer Wiederholungseinheit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist, und jedes R₁ und R₂, unabhängig, H oder ein niederes Alkyl, Alkylamino oder Arylgruppe ist, jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gregenion ist; (g) einem Polymer mit einer Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, wobei n eine ganze Zahl ist, jedes R₁ und R₂, unabhängig H, eine Alkylgruppe enthaltend 1 bis 20 Kohlenstoffatome, eine Aminoalkylgruppe, oder eine Arylgruppe enthaltend 1 bis 12 Atome ist, und (h) einem Polymer mit einer Wiederholungseinheit mit der Formel
oder einem Copolymer davon, worin n eine ganze Zahl ist, jedes R₁, R₂ und R₃, unabhängig H, eine Alkylgruppe enthalten 1 bis 20 Kohlenstoffatome, eine Aminoalyklgruppe, oder eine Arylgruppe enthaltend 1 bis 12 Atome ist, jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist.
Verwendung nach Anspruch 7: (a) ausgenommen Anspruch 7 (e), dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mit einem Vernetzungsmittel vernetzt ist, wobei das Vernetzungsmittel in der Zusammensetzung von etwa 0,5 bis etwa 75 Gew.-% vorhanden ist; (b) Verwendung nach Anspruch 7 (e), dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mit einem Vernetzungsmittel vernetzt ist, wobei das Vernetzungsmittel in der Zusammensetzung zwischen etwa 1% bis etwa 75 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 8: (a) soweit abhängig von Anspruch 7 (a) (b) (c) oder (e), dadurch gekennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin, 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocyanat, Acryloylchlorid oder Pyromellithsäuredianhydrid umfasst; oder (b) soweit er von Anspruch 1 (d), (f), (g) oder (h) abhängt, dadurch gekennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocyanat, Acryloylchlorid oder Pyromellithsäuredianhydrid umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mit einem Vernetzungsmittel vernetzt ist, wobei das Vernetzungsmittel in der Zusammensetzung zwischen etwa 2 % und etwa 20 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 7 (f) oder davon abhängigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der R-Gruppen eine Wasserstoffgruppe ist.