JP5301273B2

JP5301273B2 - 錠剤

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Publication number: JP5301273B2
Application number: JP2008528882A
Authority: JP
Inventors: 徹也鈴木; 浩二徳冨; 達雄野村; 千佳大野; 哲郎吉成
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2006-08-09
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2027-08-09
Also published as: EP2050456A1; US20130034607A1; JPWO2008018556A1; US20090252794A1; WO2008018556A1; EP2050456A4

Description

本発明は新規な錠剤に関し、詳しくは、錠剤外観及び服用性が改善された錠剤に関する。

陰イオン交換樹脂を有効成分とする錠剤は１回の服用量が多いため、錠剤も大きくなり、服用性を考慮すると異形錠が好ましいとされている。しかし、異形錠の場合、円形錠と異なり打錠時、杵の一部に歪みが生じ杵が破損しやすい。従来行われている一定量の水分を含有させて打錠する方法（特許文献１及び特許文献２）では、さらに大きな打錠圧が必要であり、素錠の製造法としては不十分であった。

一方、陰イオン交換樹脂を有効成分とする錠剤のコーティングに関しては、コレスチラミン樹脂を用い無溶媒でポリエチレングリコールの中にステアリン酸を加熱溶融しコーティングする方法（特許文献２）が知られている。しかしこの方法でコーティングされた錠剤は、開放状態では保存安定性が悪く、室温下、数時間で錠剤が吸湿崩壊してしまい、包装を開封した後の安定性が極めて悪いという難点があった。さらに、コーティング膜の強度が弱く摩損度が大きいため、錠剤の包装工程や輸送中に破損が生じるという欠点もあった。

また、陰イオン交換樹脂に対しヒドロキシプロピルセルロースをコーティングする方法も知られている（特許文献３）。しかし、この方法でコーティングされた錠剤は、加湿下での安定性は向上したが、コーティング膜に使用しているヒドロキシプロピルセルロースが吸湿して粘性が増すため、錠剤同志が付着し流動性が損なわれるという欠点があった。

これらを改善するために、陰イオン交換樹脂を有効成分とし、一定量の水分および従来流動化剤として使用されている二酸化ケイ素を副成分として含ませることにより、さらに打錠成形性を向上させた素錠が製造された（特許文献４）。さらに、通常使用するものよりも高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングに使用することにより、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しない服用しやすい経口コレステロール低下剤も見出されている（特許文献４）。

上記のとおり、錠剤の大型化に対する種々の改良技術が見出されてきてはいるものの、効能追加等による投与量の変更により更に錠剤が大型化する場合もある。従って、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、流動性に優れた錠剤であって、かつ、服用性に優れた錠剤が望まれている。
特開平２−２８６６２１号公報特開平３−２３６３２６号公報特開平６−１５７３２５号公報特開平７−９７３３０号公報

本発明の課題は、陰イオン交換樹脂を有効成分とする新規な錠剤を提供することにあり、詳細には、錠剤外観及び服用性が改善された新規な錠剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂を有効成分とする錠剤のエッジ部分を解消してエッジ部分の透明感を持った錠剤とすることにより、錠剤外観及び服用性が著しく改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
（１）薬理学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とし、錠剤エッジ部分が解消された錠剤。
（２）薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する上記記載の錠剤。
（３）薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、セベラマー及びコレセベラムから選ばれる上記記載の錠剤。
（４）薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、エピクロロヒドリン誘導体とアミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換樹脂である上記記載の錠剤。
（５）薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミドである上記記載の錠剤。
（６）薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含む素錠にコーティングが施されている上記記載の錠剤。
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティングが施されている上記記載の錠剤。
（８）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティングが施されている上記記載の錠剤。
（９）素錠に流動化剤を含む上記記載の錠剤。
（１０）流動化剤が二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸である上記記載の錠剤。
（１１）コレスチミドを有効成分とし、軽質無水ケイ酸を含む素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティングを施した錠剤。
（１２）錠剤が1000mg錠である上記記載の錠剤。
（１３）図３に示すリン吸着挙動を示す上記記載の錠剤。
（１４）ｐHがｐH６.５からｐH８.０であり、リン酸塩の濃度が１０ｍｍｏｌ/Ｌから１００ｍｍｏｌ/Ｌのリン酸塩緩衝液からなる試験液を用いて、パドル法(回転数５０ｒｐｍ)により、コレスチミドを有効成分とする錠剤１錠のリン酸吸着を測定する試験方法。
（１５）試験液がｐＨ７の１０ｍｍｏｌ/Ｌリン酸塩緩衝液９００ｍｌからなるものである上記記載の試験方法。
（１６）競合イオンが存在しない状況下において実施する上記記載の試験方法。

本発明によれば、陰イオン交換樹脂を有効成分とする、錠剤外観及び服用性が改善された新規な錠剤製剤を提供することが可能である。

実施例１で得られた錠剤の形状の写真を示す図である。実施例２で得られた錠剤の形状の写真を示す図である。リン吸着試験の結果を示す図である。リン酸濃度及びコレスチミド(MCI-196)添加量の関係を示す図である。 10 mmol/Lリン酸塩緩衝液50 mL中におけるコレスチミド(MCI-196)添加量とリン酸吸着量の直線性を示す図である。 50 mmol/Lリン酸塩緩衝液50 mL中におけるコレスチミド(MCI-196)添加量とリン酸吸着量の直線性を示す図である。 100 mmol/Lリン酸塩緩衝液50 mL中におけるコレスチミド(MCI-196)添加量とリン酸吸着量の直線性を示す図である。塩化ナトリウム存在下での交換容量を示す図である。交換容量のｐＨ依存性を示す図である。

本発明において、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂とは、医薬品として投与可能な陰イオン交換樹脂であり、好ましくは胆汁酸吸着能を有する陰イオン交換樹脂が挙げられる。

その一例としては、コレスチミド（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）が最も好ましいものとして挙げられる。コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示され、エピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるアミン類の重合反応、すなわち、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の製造方法によって得られる。

なお、コレスチミドは、JANでは一般名colestimide (化学名：2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer)として登録されているが、INNでは一般名colestilan（化学名：2-methylimidazole polymer with 1-chloro-2,3-epoxypropane）として登録されている。

その他の好ましい陰イオン交換樹脂としては、前述のコレスチラミンレジンやコレスチポール（（クロロメチル）オキシランを付加したN-(２−アミノエチル)−N’−[２−[（２−アミノ−エチル）アミノ]エチル]−１，２−エタンジアミン重合体）等が挙げられ、これらはシグマ社から市販されている。なお、コレスチラミンレジンは４級アンモニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は下記式（ＩＩＩ）で表される。

また、セベラマーの基本構造は下記式で表され、米国特許第５４９６５４５号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。なお、塩は塩酸塩に限定されるものではない。

コレセベラムの基本構造は下記式で表され、米国特許第５６０７６６９号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。なお、塩は塩酸塩に限定されるものではなく、炭酸塩でもよい。

なお、その他、特表平９−５０４７８２号、９−５００３６８号、１０−５０１２６４号、１０−５０１８４２号、１１−５０７０９３号、１１−５１２０７４号及び５−５１２３３２号、並びに、特開平８−２０８７５０号、９−２０２７３２号、１０−１１４６６１号及び１１−２２８４４９号各号公報等に記載の陰イオン交換樹脂も、本発明の要旨を超えない限り、本発明において使用することができる。

エピクロロヒドリン誘導体とは、エピクロロヒドリンの他に、2-メチルエピクロロヒドリン、2-エチルエピクロロヒドリンなどが挙げられる。

アミン類とは、イミダゾール誘導体に代表されるアミン類が挙げられる。

本発明の錠剤は、上記で挙げた陰イオン交換樹脂に対し、１４〜２０重量％、好ましくは１５〜１９重量％の水を含むように水を加え混合する。このとき、水のほかにヒドロキシプロピルセルロース（以下ＨＰＣと称することもある）等の結合液を加えてもよい。さらに陰イオン交換樹脂に対し、必要に応じて流動化剤を添加する。添加される流動化剤の含量は、２重量％以下、好ましくは０．２〜１．０重量％である。なお、本発明において用いられる流動化剤としては、含水二酸化ケイ素や軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

上記のようにして必要に応じて流動化剤を加え混合した後、スピードミルで整粒する。これに、硬化油等の滑沢剤を加え、混合後打錠する。ここで、上記の水分が２０％を越えると錠剤がスポンジ状になり好ましくない。また、流動化剤を添加する場合、流動化剤の量が２％を越えると打錠成形性が低下する。

こうして製造された陰イオン交換樹脂を含む素錠に、好ましくは、１０〜３０ｃＳｔ（センチストークス：日本薬局方に２％水溶液の２０℃における粘度と定義されている）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ヒドロキシプロピルセルロースをＨＰＭＣと称することもあり、特に、前記粘度を有するＨＰＭＣを高粘度のＨＰＭＣと称することもある）を含むコーティング液を、適当なコーティング装置を用いてコーティングを行う。さらに、このとき、ＨＰＭＣに加え、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはグリセリン脂肪酸エステルをコーティング液に添加することが、本発明の好ましい態様として挙げられる。コーティング液にこれらを添加することにより、後述する実施例で示すように、エッジ部分が解消された錠剤を得ることが可能である。なお、エッジ部分の解消においてより効果的なコーティング剤の組み合わせとしては、ＨＰＭＣとグリセリン脂肪酸エステルである。

本発明においては、コーティング液の溶媒として水の使用が可能である。水溶媒のコーティングでは陰イオン交換樹脂に対し、水分が１４％未満の素錠では、コーティング中に素錠が膨潤してスポンジ状になり、コーティング膜の破損が生じる。従って、水溶媒を使用したコーティングを行うためには、上記のように素錠は１４％以上の水分を含む必要がある。

また、本発明においては、コーティング液中に目的に応じ酸化チタン、タルク、低置換度ＨＰＣ、エチルセルロース、色素等の固形成分を加えることも可能である。このとき、これらの固形成分の量を、ＨＰＭＣに対し５０重量％以下にするとコーティング膜の強度を高めることができる。固形成分の量が５０％を越えると、湿度に対するコーティング錠の安定性が著しく低下する。

コーティング液には、上記の高粘度のＨＰＭＣやプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはグリセリン脂肪酸エステル以外に、低粘度のＨＰＭＣ、さらに、ｐＨ非依存性であり、かつ、水溶性であるＨＰＣ、メチルセルロース等のセルロース類やポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル）等を単独あるいは適宜組み合わせて使用することも可能である。

さらに、錠剤の崩壊時間の調整や防湿効果を上げるため、これらの水溶性のセルロース類に、水不溶性であるエチルセルロースや少量のワックスを加えてもよい。

ＨＰＣや低粘度のＨＰＭＣ等を高粘度のＨＰＭＣと組み合わせて使用する場合、それらを混合すると、コーティング膜の安定性が大きく低下する。従って、この場合は、まずＨＰＣや低粘度のＨＰＭＣ等からなるコーティング液を素錠にアンダーコーティングし、その上に、高粘度のＨＰＭＣやプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはグリセリン脂肪酸エステルから成るコーティング液をオーバーコーティングすることにより、加湿下でも安定な錠剤を得ることができる。

コーティング量は、高粘度のＨＰＭＣやプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはグリセリン脂肪酸エステルから成るコーティング液単独の場合、陰イオン交換樹脂を含む素錠に対し、１〜５重量％が好ましい。このようにして得られた本発明の錠剤はコーティング層の厚さが約３０μｍ〜約１６０μｍ、好ましくは約６０〜約１２０μｍである。なお、二重にコーティングする場合は、アンダーコーティングが１〜４重量％、オーバーコーティングが０．５〜２重量％が好ましい。

上記で得られた本発明の錠剤は、錠剤のエッジ部が透明感を持つため、錠剤のエッジ部分が解消された製剤となる。従って、服用量が多く製剤全体の重量が大きくなった場合でも、製剤外観及び飲みやすさの改善がなされた、優れた錠剤である。また、本発明の錠剤は、高用量への剤型変更に対応可能であり、かかる剤型変更後のリン吸着能に優れた製剤である。

本発明の錠剤としては、特に限定されるものではないが、好ましくは1000mg錠剤が挙げられる。

本発明の製剤は、高コレステロール血症や高リン血症の予防または治療のために使用することができる。

本発明の製剤の投与量は、使用する有効成分、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、コレスチミドを例にすると、成人１日あたりの投与量を、有効成分量として１〜６０ｇとして、１日あたり１回ないしは数回投与すればよい。

本発明においてリン酸吸着試験を実施する際のｐHとしては、ｐH６.５からｐH８.０が挙げられるがこれに限定されるものではない。また、ｐＨ６.７からｐH７.９が好ましく、ｐＨ７がもっとも好ましい。

本発明においてリン酸吸着試験を実施する際のリン酸塩緩衝液の濃度としては、１０ｍｍｏｌ/Ｌから１００ｍｍｏｌ/Ｌからなる試験液が挙げられるが、好ましくは１０ｍｍｏｌ/Ｌが挙げられる。

本発明においてリン酸吸着試験を実施する際には、競合イオンが存在しない状況下において実施することが好ましく、競合イオンとしては、各種陰イオンが挙げられる。具体的には、塩化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン等が挙げられる。
本発明において錠剤１錠としては、1000mg錠剤1錠が挙げられる。

本発明においてリン酸塩緩衝液とは、好ましくはリン酸二水素ナトリウム(NaH₂PO₄)とリン酸水素二ナトリウム(Na₂HPO₄)を１：１の比率で混合した溶液をいうが、この組成に限定されるものではない。

本発明においてパドル法とは、第１５改正日本薬局方＜６．０１＞やU.S. ファーマコピア３０＜７１１＞に記載されている方法が挙げられる。

本発明において試験液中のリン濃度の測定方法は、液体クロマトグラフィーが挙げられる。

以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。なお、以下で使用したコレスチミド(以下、「MCI-196」ということもある)は特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の方法に準じて製造したものである。

（実施例１）
攪拌混合造粒機（パウレック社製FM-VG-25）にコレスチミド５３１３ｇ（水分５．９％）、ヒドロキシプロピルセルロース２２５ｇ、軽質無水ケイ酸20gを加え混合する。これに、精製水541gを添加し、造粒する。取り出し後、整粒機（岡田精工社製ND-10）で整粒する。整粒末1000gに硬化ヒマシ油3.4gを加え、混合後打錠して素錠を得る。素錠の大きさは、長径２０．２±０．１ｍｍ、短径１０．７±０．１ｍｍおよび錠厚８．４±０．１５ｍｍであった。

得られた素錠は、１錠当たりコレスチミド１０００ｍｇを含有するものであった。該素錠に対し、ハイコーターＨＣＴ−３０（フロイント産業社製）を用いて、給気温度70℃、高速時スプレー速度6g／分の条件で、コーティングを行い、本発明の錠剤を製造した。コーティング液は、下記に示した組成で、HPMCを水に溶解後、グリセリン脂肪酸エステル及びポリソルベート80を加え良く混合し、８０メッシュ篩を通したのち、コーティングに供した。

得られたコーティング錠のエッジ部分の解消の評価を行うために、目視確認を行ったところ、エッジ部分が解消され、エッジ部分が透明感を持った錠剤であった（図１参照）。

（実施例２）
実施例１と同様にして得られた素錠に対し、ハイコーターHCT-LABO（フロイント産業社製）を用いて、給気温度60℃、高速時スプレー速度6g／分の条件で、コーティングを行い、本発明の錠剤を製造した。コーティング液は、下記に示した組成で、HPMCを水に溶解後、プロピレングリコール、タルクを加え良く混合し、８０メッシュ篩を通したのち、コーティングに供した。

得られたコーティング錠のエッジ部分の解消の評価を行なうために、目視確認を行ったところ、エッジ部分が解消され、エッジ部分が透明感を持った錠剤であった（図２参照）。

（実施例３）
以下の試験条件で錠500mg（三菱ウェルファーマ株式会社より販売されているコレバイン（登録商標）錠500mgを使用）と錠1000mg（実施例１で得られた錠剤を使用）のリン吸着を評価した結果、リン吸着挙動に差は認められなかった（図３参照）。すなわち、本発明によれば、既に市販されている500mg錠と同様のリン吸着作用を保持しつつ、外観及び服用性を向上させた錠剤を提供することが可能である。

試験条件
試験液：10mmol/Ｌリン酸塩緩衝液 900mL pH=7
リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムを１：１の比率で混合した溶液でリン酸濃度を10mmol/Ｌとしたもの
試験方法：第１５改正日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）、50rpm、37℃
液体クロマトグラフィーの試験条件
検出器：電気伝導度検出器
分離カラム：Ion Pac AS11 （4×250ｍｍ）
ガードカラム：Ion Pac AG11 （4×50ｍｍ）
カラム温度：30℃
移動相：25mmol/Ｌ水酸化カリウム液流量：毎分1.0ｍL

（実施例４）
１) リン酸濃度及びコレスチミド添加量の決定
リン酸濃度10〜100mmol/Lにおいて、リン酸１mmolに対するコレスチミド添加量が２００ｍｇを超えた場合、リン酸吸着量は直線性から外れることが確認できた。結果を図４に示す。

そこで、リン酸吸着測定試験を実施する際の至適リン酸濃度および至適コレスチミド添加量を明らかにするために、10mmol/Ｌリン酸緩衝液、50mmol/Ｌリン酸緩衝液、100mmol/Ｌリン酸緩衝液をそれぞれ用いて検討を行った。結果を図５から図７に示す。

これらの結果より、吸着試験を実施する際のリン酸１mmolに対するコレスチミド至適添加量は４０〜１２０ｍｇであり、また、至適リン酸濃度は、10mmol/Ｌであることが明らかとなった。

２) 塩化ナトリウム存在下での交換容量に関する検討
図８に示す通り、試験液中に塩化ナトリウムのような競合イオンが混在する場合、交換容量が低下することが確認できた。
この結果より、吸着試験を実施する際には、試験液中に塩化ナトリウムのような競合イオンが混在しない状況下において実施することが必要であることが明らかとなった。

３) 交換容量のｐＨ依存性に関する検討
競合イオンの混入していないリン酸濃度10 mmol/Lの試験液を用いて、交換容量のｐＨ依存性を確認した。
結果を図９に示す。
この結果より、吸着試験を実施する際には、ｐＨ７付近で実施することが好ましいことが明らかとなった。

本発明によれば、陰イオン交換樹脂を有効成分とする、錠剤外観及び服用性が改善された新規な錠剤製剤を提供することが可能である。
また、本発明のリン酸吸着を測定する試験方法によれば、同等の品質を有する製剤を安定的に供給することができる。さらに、同等の品質を有する製剤を安定的に供給することにより、当該製剤による安定した治療効果を期待することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００６−２１６４４７（出願日：２００６年８月９日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

コレスチミドを有効成分とし、軽質無水ケイ酸又は二酸化ケイ素を含む素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティングを施した錠剤。
素錠に軽質無水ケイ酸を含む請求項１に記載の錠剤。
コーティング層の厚さが３０μｍ〜１６０μｍである請求項１又は２に記載の錠剤。
コーティング層の厚さが６０μｍ〜１２０μｍである請求項３に記載の錠剤。
素錠に対し１〜５重量％のコーティング剤によりコーティングを施した請求項１から４のいずれかに記載の製剤。
錠剤が1000mg錠である請求項１から５のいずれかに記載の錠剤。
図３に示すリン吸着挙動を示す請求項１から６のいずれかに記載の錠剤。