JPH09295941A - 高リン血症予防および/または治療剤 - Google Patents
高リン血症予防および/または治療剤Info
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- JPH09295941A JPH09295941A JP9048884A JP4888497A JPH09295941A JP H09295941 A JPH09295941 A JP H09295941A JP 9048884 A JP9048884 A JP 9048884A JP 4888497 A JP4888497 A JP 4888497A JP H09295941 A JPH09295941 A JP H09295941A
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Abstract
供。 【解決手段】 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂か
らなる高リン血症予防および/または治療剤。
Description
び/または治療剤に関し、更に詳しくは、薬学的に許容
し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とする高リン血症予
防および/または治療剤に関する。
障害患者においては、尿中へのリン排泄障害が認められ
る。腎不全初期の段階においては、リンの恒常性を保つ
ために腎臓の代償機構が作用し、一時的にはPTH(副
甲状腺ホルモン)の増加によるリン再吸収の抑制によっ
てリン排泄の増加がみられる。しかしながら、腎病変の
悪化、腎機能の低下によって恒常性を保つことが不可能
になる。その結果、リン排泄の減少による高リン血症、
PTHの著増がおきてしまう。蓄積したリンは、直接作
用として血清カルシウム低下、PTH産生・分泌促進、
異所性石灰化、ビタミンD活性化抑制による腎性骨異栄
養症を引き起こす。また間接作用としてPTH高値を介
して中枢・末梢神経障害、心筋障害、高脂血症、糖代謝
異常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能
異常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、
動脈硬化、免疫不全を示す。さらにはリンには尿毒症物
質としての側面も知られ、直接・間接的な腎不全合併症
に対する関与が知られている(腎と透析,37,2:3
211994)。
も、リンの恒常性が維持されない限り上記の病態、合併
症は持続する。そのため高リン血症の治療は、腎不全透
析、未透析患者にとって必要不可欠なものである。現在
高リン血症の治療には、1)食事療法、2)経口リン酸
吸着剤が用いられている。食事療法では低タンパク食が
用いられているが長期摂取は困難で、ある程度のタンパ
ク摂取は避けられないため血中リンの低下という効果は
必ずしもあがらない。
に用いられている。1)アルミニウム製剤(水酸化A
l):本剤は、アルミニウムの吸収によるアルミニウム
脳症、アルミニウム骨症の副作用が問題となっている。
2)カルシウム製剤(炭酸Ca、酢酸Ca):本剤は、
吸着能がアルミニウムに劣り、服用量も多く、またカル
シウム吸収による高Ca血症を呈する問題点がある。
3)マグネシウム製剤(炭酸Mg):本剤はカルシウム
製剤と同様に高マグネシウム血症を呈する問題点があ
る。
れの方法にも弊害が懸念され長期的使用が不可能であ
る。そのため現在までにより良い高リン血症治療剤は見
出されていない。一方、特開昭56−150017号、
同57−24310号、同57−142920号、同6
0−209523号各号公報にはある種の陰イオン交換
樹脂がコレステロール低下作用を有することが記載され
ている。また、ブリストル・マイヤーズ社からは陰イオ
ン交換樹脂であるコレスチラミンレジンからなるコレス
テロール低下剤(商品名:クエストラン)、アップジョ
ン社からは陰イオン交換樹脂であるコレスチポール塩酸
塩からなるコレステロール低下剤(商品名:コレスチ
ド)が市販されている。しかし、これらの陰イオン交換
樹脂が、リン酸イオン吸着作用を有し、さらに血中のリ
ン濃度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有するこ
とに関する報告は、本発明者らの知るかぎりこれまでな
されていなかった。
課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬学的に許容し得
る陰イオン交換樹脂が、リン酸吸着作用、血中のリン濃
度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有し、上記で
述べたような、現在高リン血症の予防および/または治
療剤として使用されているアルミニウム、カルシウム、
マグネシウム製剤に見られる吸収による弊害を克服し得
ることを見出し本発明を完成するに至った。
イオン交換樹脂からなることを特徴とする高リン血症予
防および/または治療剤を提供するものである。この発
明の好ましい態様によれば、陰イオン交換樹脂が2−メ
チルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレ
スチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上
記予防および/または治療剤、陰イオン交換樹脂が2−
メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およ
びコレスチラミンレジンから選ばれる上記予防および/
または治療剤、陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体である上記予防およ
び/または治療剤、血中のリン濃度低下作用に基づく上
記予防および/または治療剤、尿中へのリン排泄低下作
用に基づく前記予防および/または治療剤、腎機能障害
に伴う高リン血症である上記予防および/または治療
剤、経口投与可能である上記予防および/または治療
剤、陰イオン交換樹脂がコレステロール低下作用を有す
ることを特徴とする上記予防および/または治療剤、薬
学的に許容し得る陰イオン交換樹脂からなることを特徴
とするリン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が2−メ
チルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレ
スチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上
記リン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が2−メチル
イミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレ
スチラミンレジンから選ばれる上記リン酸イオン吸着
剤、陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダゾール−エピ
クロロヒドリン共重合体である上記リン酸イオン吸着剤
が提供される。
または治療剤の有効成分は、薬学的に許容され得る陰イ
オン交換樹脂であれば特に限定はされない。例えば、特
開昭56−150017号、同57−24310号、同
57−142920号、同60−209523号各号公
報に記載されているコレステロール低下作用を有する陰
イオン交換樹脂や、シグマ社から市販されているコレス
チラミンレジン、コレスチポール((クロロメチル)オ
キシランを付加したN−(2−アミノエチル)−N’−
[2−[(2−アミノ−エチル)アミノ]エチル]−
1,2−エタンジアミン重合体)等が挙げられる。
23号公報に記載の2−メチルイミダゾール−エピクロ
ロヒドリン共重合体およびコレスチラミンレジンが好ま
しいものとして挙げられる。2−メチルイミダゾール−
エピクロロヒドリン共重合体(以下これを「MCI−1
96」と称することがある)は、不規則に入り乱れた複
雑な立体構造を有するが、下記式(I)の基本構造で示
され、また、その構造は部分的には下記式(II)で示
される。
ニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合
体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は
下記式(III)で表される。
ル−エピクロロヒドリン共重合体が特に好ましいものと
して挙げられる。本発明の高リン血症予防および/また
は治療剤としては、有効成分である上記化合物それ自体
を用いてもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有
効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好まし
い。このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル
剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることが
でき、これらは経口的(舌下投与を含む)に投与され
る。
打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。
また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医
薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経
口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物
として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希
釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および
湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していても
よい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例
えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよ
い。
ンニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤
であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん
粉グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラ
ウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いるこ
とができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例え
ば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは
使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥
医薬組成物として提供される。
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂肪のような沈殿防止剤;レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤;アーモン
ド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状
エステル;プロピレングリコール、エチルアルコールの
ような(食用油も包含し得る)非水性媒体;p−ヒドロ
キシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しく
はプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存
剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤など
を配合することができる。
プセル剤、細粒剤等の場合は、通常5〜95%重量、好
ましくは25〜90%重量の有効成分を含有する。本発
明の治療剤は腎機能障害の疾患に起因する高リン血症の
予防および/または治療に有用であり、それらの中で、
腎機能障害に伴う高リン血症の予防および/または治療
に特に有用である。本発明の予防および/または治療剤
の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤
度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の
性質等により適宜決定すればよい。一般的には、成人1
日あたりの投与量を、有効成分量として1〜60gとし
て、1日あたり1回ないしは数回投与すればよい。
治療剤は、血中のリン濃度及び尿中へのリン排泄を低下
させる。従って高リン血症がその病因と考えられる腎機
能障害、慢性腎不全、透析、低カルシウム血症、PTH
過剰分泌、ビタミンD活性化抑制、異所性石灰化等に対
し、本発明の高リン血症予防および/または治療剤は予
防及び治療効果を有することが期待される。さらに高リ
ン血症によるPTH増加、ビタミンD低下を介する2次
性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、尿毒症、中枢
・末梢神経障害、貧血、心筋障害、高脂血症、糖代謝異
常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能異
常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、動
脈硬化、免疫不全等に対し、本発明の高リン血症予防お
よび/または治療剤は予防及び治療効果を有することが
期待される。
るが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、
MCI−196は特開昭60−209523号公報に記
載の方法に従って製造したものを、コレスチラミンレジ
ンはシグマ社より購入したものを使用した。また、実施
例1、2および3は、Helen M.Burtet
al.,Journal of Pharmaceut
ical Science,Vol.76,No.5
(1987)、Chem.Pharm.Bull.,V
ol.37, No.7,1936−1938(198
9)に記載の方法に従って、実施例4は、Americ
an Journal of Kidney Dise
ases,Vol.25,No.6,910−917
(1995)およびMiner Electrolyt
e Metab.,Vol.17,160−165(1
991)に記載の方法に従って行った。
定数、結合容量の測定 NaH2PO4 2、3、4 mMの水溶液に、MCI−
196、コレスチラミンレジンを1mg/mlになるよ
うに加え、水酸化ナトリウムでpHを7.2に調節し、
37℃で1時間攪拌した。フィルターで樹脂を除去し、
樹脂に結合しなかったリン酸を、無機リン測定試薬(P
iSETヤトロン)で測定した。
に結合したリン酸量、m;樹脂量、1/k2;傾き、1
/k1k2;切片)にあてはめた結果を図1に示す。図
中、●はMCI−196の結果を、○はコレスチラミン
レジンの結果を示す。直線の傾きおよび切片より結合定
数(k1)および結合容量(k2)を求めた結果を表1
に示す。
6、コレスチラミンレジンともに高い結合定数、結合容
量を示した。特に、MCI−196はコレスチラミンレ
ジンに比べ結合定数、結合容量とも高い値を示した。
時間の測定 7mM NaH2PO4 水溶液にMCI−196、コレ
スチラミンレジンを1mg/mlになるように添加し、
37℃で保温した。添加後5、10、20、150分後
に遠心し樹脂を沈殿させて、上清の樹脂に結合しなかっ
たリン酸を、実施例1と同様に測定した。結果を図2に
示す。図中、●はMCI−196の結果を、○はコレス
チラミンレジンの結果を示す。リン酸の結合は、MCI
−196、コレスチラミンレジンとも早い時間で平衡に
達した。特に、平衡に達する時間はMCI−196がコ
レスチラミンレジンに比較して早かった。
のリン酸とイオン交換樹脂の結合試験 腸液中でのイオン組成を考慮し、80mM NaCl、
30mM Na2CO3、5mMタウロコール酸、10m
Mオレイン酸、10mM NaH2PO4を溶解させた水
溶液にMCI−196、コレスチラミンレジンを1、
3、10、30、100mg/ml添加し、37℃で1
時間攪拌した後フィルターで樹脂を除去し、上清のリン
酸濃度を上述の方法により測定した。結果を図3に示
す。図中、●はMCI−196の結果を、○はコレスチ
ラミンレジンの結果を示す。両樹脂とも樹脂の濃度を増
やすことによりリン酸の結合量は上昇した。特に、MC
I−196はコレスチラミンレジンに比べて高いリン酸
の結合値を示した。
おける血中及び尿中リン濃度への影響 Wistar系雄性ラット6週齢に、MCI−196ま
たはコレスチラミンを混餌投与した。ラット用粉体飼料
はオリエンタル酵母社製MFを用いた。MCI−196
の投与量は餌15g中に0.125、0.5g含有とし
た。投与前、14日後に尾静脈より採血し、血中のリン
濃度を無機リン測定試薬(PiSETヤトロン)で測定
した。高用量群は、14日後に尾静脈採血後絶食下に2
2時間採尿し、尿中のリン濃度を無機リン測定試薬(P
iSET ヤトロン)で測定した。各群のラットは各々
9匹を実験に供した。結果を図4及び図5に示す。両樹
脂投与群とも用量依存的に血中リンの低下および尿中リ
ン排泄の低下が認められた。特に、MCI−196では
尿中へのリン排泄の有意な低下が観察され、コレスチラ
ミンレジンより強力な低下作用が認められた。
ットにおける尿中リン濃度および腎機能に対する影響 Wister系雄性ラット9週齢の左腎を2/3切除
し、1週間後に右腎を全摘して5/6腎摘ラットを作製
した。1週間後、MCI−196の混餌投与を開始し
た。対照群のラットには、正常飼料を与えた。ラット用
粉体飼料はオリエンタル酵母社製MFを用いた。MCI
−196の投与量は餌15g中に0.3g含有(2%)
とした。5/6腎摘ラットの作製前および作製12週間
後に、24時間採尿を実施し、尿中リン濃度を無機リン
測定試薬(PiSET、ヤトロン)で測定した。また、
尿中蛋白濃度を蛋白質測定試薬(プロテインアッセイキ
ット、バイオ・ラッド)で測定した。各群のラットは、
各々9匹を実験に供した。結果を、図6および図7に示
す。5/6腎摘ラット作製12週間日、血中リン濃度の
上昇は認められなかった。正常食群では、尿中リン排泄
量の上昇が認められたが、MCI−196投与群では、
尿中リン排泄量の変化は認められなかった。また、正常
食群では、尿中蛋白排泄量が著明に増加し、腎機能の悪
化を示したが、MCI−196投与群では、尿中蛋白排
泄量の増加が有意に抑制され、腎機能改善効果が認めら
れた。
樹脂の結合定数・結合容量(ラングミュアーの式)を表
す図面である。
樹脂の結合の時間変化を表す図面である。
イオン交換樹脂とリン酸の結合を示す図面である。
リン濃度を示す図面である。
リン排泄量を示す図面であり、図中、*及び**はコン
トロールとの有意差(それぞれp<0.05及びp<
0.01)を示す。
リン排泄量を表す図面であり、図中、**はコントロー
ルとの有意差(p<0.01)を示す。
蛋白排泄量を示す図面であり、図中、*はコントロール
との有意差(p<0.05)を示す。
Claims (13)
- 【請求項1】 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂か
らなることを特徴とする高リン血症予防および/または
治療剤。 - 【請求項2】 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体、コレスチラミンレ
ジンおよびコレスチポールから選ばれることを特徴とす
る請求項1記載の高リン血症予防および/または治療
剤。 - 【請求項3】 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレスチラミ
ンレジンから選ばれることを特徴とする請求項1記載の
高リン血症予防および/または治療剤。 - 【請求項4】 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体であることを特徴と
する請求項1記載の高リン血症予防および/または治療
剤。 - 【請求項5】 血中のリン濃度低下作用に基づく請求項
1〜4のいずれかに記載の高リン血症予防および/また
は治療剤。 - 【請求項6】 尿中へのリン排泄低下作用に基づく請求
項1〜5のいずれかに記載の高リン血症予防および/ま
たは治療剤。 - 【請求項7】 腎機能障害に伴う高リン血症であること
を特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の高リン血
症予防および/または治療剤。 - 【請求項8】 経口投与可能であることを特徴とする請
求項1〜7のいずれかに記載の高リン血症予防および/
または治療剤。 - 【請求項9】 陰イオン交換樹脂がコレステロール低下
作用を有することを特徴とする請求項1〜8のいずれか
に記載の高リン血症予防および/または治療剤。 - 【請求項10】 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂
からなることを特徴とするリン酸イオン吸着剤。 - 【請求項11】 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダ
ゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレスチラミン
レジンおよびコレスチポールから選ばれることを特徴と
する請求項10記載のリン酸イオン吸着剤。 - 【請求項12】 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダ
ゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレスチラ
ミンレジンから選ばれることを特徴とする請求項10記
載のリン酸イオン吸着剤。 - 【請求項13】 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダ
ゾール−エピクロロヒドリン共重合体であることを特徴
とする請求項10記載のリン酸イオン吸着剤。
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