JPH09295941A - 高リン血症予防および／または治療剤 - Google Patents
高リン血症予防および／または治療剤Info
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- JPH09295941A JPH09295941A JP9048884A JP4888497A JPH09295941A JP H09295941 A JPH09295941 A JP H09295941A JP 9048884 A JP9048884 A JP 9048884A JP 4888497 A JP4888497 A JP 4888497A JP H09295941 A JPH09295941 A JP H09295941A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高リン血症を処置するための新たな薬剤の提
供。 【解決手段】 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂か
らなる高リン血症予防および／または治療剤。
供。 【解決手段】 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂か
らなる高リン血症予防および／または治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は高リン血症予防およ
び／または治療剤に関し、更に詳しくは、薬学的に許容
し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とする高リン血症予
防および／または治療剤に関する。
び／または治療剤に関し、更に詳しくは、薬学的に許容
し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とする高リン血症予
防および／または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】腎機能
障害患者においては、尿中へのリン排泄障害が認められ
る。腎不全初期の段階においては、リンの恒常性を保つ
ために腎臓の代償機構が作用し、一時的にはＰＴＨ（副
甲状腺ホルモン）の増加によるリン再吸収の抑制によっ
てリン排泄の増加がみられる。しかしながら、腎病変の
悪化、腎機能の低下によって恒常性を保つことが不可能
になる。その結果、リン排泄の減少による高リン血症、
ＰＴＨの著増がおきてしまう。蓄積したリンは、直接作
用として血清カルシウム低下、ＰＴＨ産生・分泌促進、
異所性石灰化、ビタミンＤ活性化抑制による腎性骨異栄
養症を引き起こす。また間接作用としてＰＴＨ高値を介
して中枢・末梢神経障害、心筋障害、高脂血症、糖代謝
異常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能
異常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、
動脈硬化、免疫不全を示す。さらにはリンには尿毒症物
質としての側面も知られ、直接・間接的な腎不全合併症
に対する関与が知られている（腎と透析，３７，２：３
２１１９９４）。
障害患者においては、尿中へのリン排泄障害が認められ
る。腎不全初期の段階においては、リンの恒常性を保つ
ために腎臓の代償機構が作用し、一時的にはＰＴＨ（副
甲状腺ホルモン）の増加によるリン再吸収の抑制によっ
てリン排泄の増加がみられる。しかしながら、腎病変の
悪化、腎機能の低下によって恒常性を保つことが不可能
になる。その結果、リン排泄の減少による高リン血症、
ＰＴＨの著増がおきてしまう。蓄積したリンは、直接作
用として血清カルシウム低下、ＰＴＨ産生・分泌促進、
異所性石灰化、ビタミンＤ活性化抑制による腎性骨異栄
養症を引き起こす。また間接作用としてＰＴＨ高値を介
して中枢・末梢神経障害、心筋障害、高脂血症、糖代謝
異常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能
異常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、
動脈硬化、免疫不全を示す。さらにはリンには尿毒症物
質としての側面も知られ、直接・間接的な腎不全合併症
に対する関与が知られている（腎と透析，３７，２：３
２１１９９４）。
【０００３】さらに腎不全により透析療法に移行して
も、リンの恒常性が維持されない限り上記の病態、合併
症は持続する。そのため高リン血症の治療は、腎不全透
析、未透析患者にとって必要不可欠なものである。現在
高リン血症の治療には、１）食事療法、２）経口リン酸
吸着剤が用いられている。食事療法では低タンパク食が
用いられているが長期摂取は困難で、ある程度のタンパ
ク摂取は避けられないため血中リンの低下という効果は
必ずしもあがらない。
も、リンの恒常性が維持されない限り上記の病態、合併
症は持続する。そのため高リン血症の治療は、腎不全透
析、未透析患者にとって必要不可欠なものである。現在
高リン血症の治療には、１）食事療法、２）経口リン酸
吸着剤が用いられている。食事療法では低タンパク食が
用いられているが長期摂取は困難で、ある程度のタンパ
ク摂取は避けられないため血中リンの低下という効果は
必ずしもあがらない。
【０００４】経口リン酸吸着剤は現在以下の３種類が主
に用いられている。１）アルミニウム製剤（水酸化Ａ
ｌ）：本剤は、アルミニウムの吸収によるアルミニウム
脳症、アルミニウム骨症の副作用が問題となっている。
２）カルシウム製剤（炭酸Ｃａ、酢酸Ｃａ）：本剤は、
吸着能がアルミニウムに劣り、服用量も多く、またカル
シウム吸収による高Ｃａ血症を呈する問題点がある。
３）マグネシウム製剤（炭酸Ｍｇ）：本剤はカルシウム
製剤と同様に高マグネシウム血症を呈する問題点があ
る。
に用いられている。１）アルミニウム製剤（水酸化Ａ
ｌ）：本剤は、アルミニウムの吸収によるアルミニウム
脳症、アルミニウム骨症の副作用が問題となっている。
２）カルシウム製剤（炭酸Ｃａ、酢酸Ｃａ）：本剤は、
吸着能がアルミニウムに劣り、服用量も多く、またカル
シウム吸収による高Ｃａ血症を呈する問題点がある。
３）マグネシウム製剤（炭酸Ｍｇ）：本剤はカルシウム
製剤と同様に高マグネシウム血症を呈する問題点があ
る。
【０００５】現在行われている高リン血症の治療はいず
れの方法にも弊害が懸念され長期的使用が不可能であ
る。そのため現在までにより良い高リン血症治療剤は見
出されていない。一方、特開昭５６−１５００１７号、
同５７−２４３１０号、同５７−１４２９２０号、同６
０−２０９５２３号各号公報にはある種の陰イオン交換
樹脂がコレステロール低下作用を有することが記載され
ている。また、ブリストル・マイヤーズ社からは陰イオ
ン交換樹脂であるコレスチラミンレジンからなるコレス
テロール低下剤（商品名：クエストラン）、アップジョ
ン社からは陰イオン交換樹脂であるコレスチポール塩酸
塩からなるコレステロール低下剤（商品名：コレスチ
ド）が市販されている。しかし、これらの陰イオン交換
樹脂が、リン酸イオン吸着作用を有し、さらに血中のリ
ン濃度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有するこ
とに関する報告は、本発明者らの知るかぎりこれまでな
されていなかった。
れの方法にも弊害が懸念され長期的使用が不可能であ
る。そのため現在までにより良い高リン血症治療剤は見
出されていない。一方、特開昭５６−１５００１７号、
同５７−２４３１０号、同５７−１４２９２０号、同６
０−２０９５２３号各号公報にはある種の陰イオン交換
樹脂がコレステロール低下作用を有することが記載され
ている。また、ブリストル・マイヤーズ社からは陰イオ
ン交換樹脂であるコレスチラミンレジンからなるコレス
テロール低下剤（商品名：クエストラン）、アップジョ
ン社からは陰イオン交換樹脂であるコレスチポール塩酸
塩からなるコレステロール低下剤（商品名：コレスチ
ド）が市販されている。しかし、これらの陰イオン交換
樹脂が、リン酸イオン吸着作用を有し、さらに血中のリ
ン濃度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有するこ
とに関する報告は、本発明者らの知るかぎりこれまでな
されていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬学的に許容し得
る陰イオン交換樹脂が、リン酸吸着作用、血中のリン濃
度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有し、上記で
述べたような、現在高リン血症の予防および／または治
療剤として使用されているアルミニウム、カルシウム、
マグネシウム製剤に見られる吸収による弊害を克服し得
ることを見出し本発明を完成するに至った。
課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬学的に許容し得
る陰イオン交換樹脂が、リン酸吸着作用、血中のリン濃
度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有し、上記で
述べたような、現在高リン血症の予防および／または治
療剤として使用されているアルミニウム、カルシウム、
マグネシウム製剤に見られる吸収による弊害を克服し得
ることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち本発明は、薬学的に許容し得る陰
イオン交換樹脂からなることを特徴とする高リン血症予
防および／または治療剤を提供するものである。この発
明の好ましい態様によれば、陰イオン交換樹脂が２−メ
チルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレ
スチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上
記予防および／または治療剤、陰イオン交換樹脂が２−
メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およ
びコレスチラミンレジンから選ばれる上記予防および／
または治療剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体である上記予防およ
び／または治療剤、血中のリン濃度低下作用に基づく上
記予防および／または治療剤、尿中へのリン排泄低下作
用に基づく前記予防および／または治療剤、腎機能障害
に伴う高リン血症である上記予防および／または治療
剤、経口投与可能である上記予防および／または治療
剤、陰イオン交換樹脂がコレステロール低下作用を有す
ることを特徴とする上記予防および／または治療剤、薬
学的に許容し得る陰イオン交換樹脂からなることを特徴
とするリン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が２−メ
チルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレ
スチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上
記リン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が２−メチル
イミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレ
スチラミンレジンから選ばれる上記リン酸イオン吸着
剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピ
クロロヒドリン共重合体である上記リン酸イオン吸着剤
が提供される。
イオン交換樹脂からなることを特徴とする高リン血症予
防および／または治療剤を提供するものである。この発
明の好ましい態様によれば、陰イオン交換樹脂が２−メ
チルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレ
スチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上
記予防および／または治療剤、陰イオン交換樹脂が２−
メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およ
びコレスチラミンレジンから選ばれる上記予防および／
または治療剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体である上記予防およ
び／または治療剤、血中のリン濃度低下作用に基づく上
記予防および／または治療剤、尿中へのリン排泄低下作
用に基づく前記予防および／または治療剤、腎機能障害
に伴う高リン血症である上記予防および／または治療
剤、経口投与可能である上記予防および／または治療
剤、陰イオン交換樹脂がコレステロール低下作用を有す
ることを特徴とする上記予防および／または治療剤、薬
学的に許容し得る陰イオン交換樹脂からなることを特徴
とするリン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が２−メ
チルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレ
スチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上
記リン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が２−メチル
イミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレ
スチラミンレジンから選ばれる上記リン酸イオン吸着
剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピ
クロロヒドリン共重合体である上記リン酸イオン吸着剤
が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の高リン血症予防および／
または治療剤の有効成分は、薬学的に許容され得る陰イ
オン交換樹脂であれば特に限定はされない。例えば、特
開昭５６−１５００１７号、同５７−２４３１０号、同
５７−１４２９２０号、同６０−２０９５２３号各号公
報に記載されているコレステロール低下作用を有する陰
イオン交換樹脂や、シグマ社から市販されているコレス
チラミンレジン、コレスチポール（（クロロメチル）オ
キシランを付加したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−
［２−［（２−アミノ−エチル）アミノ］エチル］−
１，２−エタンジアミン重合体）等が挙げられる。
または治療剤の有効成分は、薬学的に許容され得る陰イ
オン交換樹脂であれば特に限定はされない。例えば、特
開昭５６−１５００１７号、同５７−２４３１０号、同
５７−１４２９２０号、同６０−２０９５２３号各号公
報に記載されているコレステロール低下作用を有する陰
イオン交換樹脂や、シグマ社から市販されているコレス
チラミンレジン、コレスチポール（（クロロメチル）オ
キシランを付加したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−
［２−［（２−アミノ−エチル）アミノ］エチル］−
１，２−エタンジアミン重合体）等が挙げられる。
【０００９】本発明においては、特開昭６０−２０９５
２３号公報に記載の２−メチルイミダゾール−エピクロ
ロヒドリン共重合体およびコレスチラミンレジンが好ま
しいものとして挙げられる。２−メチルイミダゾール−
エピクロロヒドリン共重合体（以下これを「ＭＣＩ−１
９６」と称することがある）は、不規則に入り乱れた複
雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示
され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示
される。
２３号公報に記載の２−メチルイミダゾール−エピクロ
ロヒドリン共重合体およびコレスチラミンレジンが好ま
しいものとして挙げられる。２−メチルイミダゾール−
エピクロロヒドリン共重合体（以下これを「ＭＣＩ−１
９６」と称することがある）は、不規則に入り乱れた複
雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示
され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示
される。
【００１０】
【化１】
【００１１】また、コレスチラミンレジンは４級アンモ
ニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合
体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は
下記式（ＩＩＩ）で表される。
ニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合
体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は
下記式（ＩＩＩ）で表される。
【００１２】
【化２】
【００１３】本発明においては、２−メチルイミダゾー
ル−エピクロロヒドリン共重合体が特に好ましいものと
して挙げられる。本発明の高リン血症予防および／また
は治療剤としては、有効成分である上記化合物それ自体
を用いてもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有
効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好まし
い。このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル
剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることが
でき、これらは経口的（舌下投与を含む）に投与され
る。
ル−エピクロロヒドリン共重合体が特に好ましいものと
して挙げられる。本発明の高リン血症予防および／また
は治療剤としては、有効成分である上記化合物それ自体
を用いてもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有
効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好まし
い。このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル
剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることが
でき、これらは経口的（舌下投与を含む）に投与され
る。
【００１４】経口用の医薬組成物は、混合、充填または
打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。
また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医
薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経
口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物
として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希
釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および
湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していても
よい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例
えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよ
い。
打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。
また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医
薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経
口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物
として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希
釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および
湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していても
よい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例
えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよ
い。
【００１５】好ましい充填剤としては、セルロース、マ
ンニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤
であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん
粉グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラ
ウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いるこ
とができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例え
ば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは
使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥
医薬組成物として提供される。
ンニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤
であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん
粉グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラ
ウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いるこ
とができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例え
ば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは
使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥
医薬組成物として提供される。
【００１６】このような液剤には、通常の添加剤、例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモン
ド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状
エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールの
ような（食用油も包含し得る）非水性媒体；ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しく
はプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存
剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤など
を配合することができる。
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモン
ド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状
エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールの
ような（食用油も包含し得る）非水性媒体；ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しく
はプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存
剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤など
を配合することができる。
【００１７】上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カ
プセル剤、細粒剤等の場合は、通常５〜９５％重量、好
ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含有する。本発
明の治療剤は腎機能障害の疾患に起因する高リン血症の
予防および／または治療に有用であり、それらの中で、
腎機能障害に伴う高リン血症の予防および／または治療
に特に有用である。本発明の予防および／または治療剤
の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤
度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の
性質等により適宜決定すればよい。一般的には、成人１
日あたりの投与量を、有効成分量として１〜６０ｇとし
て、１日あたり１回ないしは数回投与すればよい。
プセル剤、細粒剤等の場合は、通常５〜９５％重量、好
ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含有する。本発
明の治療剤は腎機能障害の疾患に起因する高リン血症の
予防および／または治療に有用であり、それらの中で、
腎機能障害に伴う高リン血症の予防および／または治療
に特に有用である。本発明の予防および／または治療剤
の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤
度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の
性質等により適宜決定すればよい。一般的には、成人１
日あたりの投与量を、有効成分量として１〜６０ｇとし
て、１日あたり１回ないしは数回投与すればよい。
【００１８】
【発明の効果】本発明の高リン血症予防および／または
治療剤は、血中のリン濃度及び尿中へのリン排泄を低下
させる。従って高リン血症がその病因と考えられる腎機
能障害、慢性腎不全、透析、低カルシウム血症、ＰＴＨ
過剰分泌、ビタミンＤ活性化抑制、異所性石灰化等に対
し、本発明の高リン血症予防および／または治療剤は予
防及び治療効果を有することが期待される。さらに高リ
ン血症によるＰＴＨ増加、ビタミンＤ低下を介する２次
性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、尿毒症、中枢
・末梢神経障害、貧血、心筋障害、高脂血症、糖代謝異
常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能異
常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、動
脈硬化、免疫不全等に対し、本発明の高リン血症予防お
よび／または治療剤は予防及び治療効果を有することが
期待される。
治療剤は、血中のリン濃度及び尿中へのリン排泄を低下
させる。従って高リン血症がその病因と考えられる腎機
能障害、慢性腎不全、透析、低カルシウム血症、ＰＴＨ
過剰分泌、ビタミンＤ活性化抑制、異所性石灰化等に対
し、本発明の高リン血症予防および／または治療剤は予
防及び治療効果を有することが期待される。さらに高リ
ン血症によるＰＴＨ増加、ビタミンＤ低下を介する２次
性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、尿毒症、中枢
・末梢神経障害、貧血、心筋障害、高脂血症、糖代謝異
常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能異
常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、動
脈硬化、免疫不全等に対し、本発明の高リン血症予防お
よび／または治療剤は予防及び治療効果を有することが
期待される。
【００１９】
【実施例】次に実施例をあげて本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、
ＭＣＩ−１９６は特開昭６０−２０９５２３号公報に記
載の方法に従って製造したものを、コレスチラミンレジ
ンはシグマ社より購入したものを使用した。また、実施
例１、２および３は、Ｈｅｌｅｎ Ｍ．Ｂｕｒｔｅｔ
ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．５
（１９８７）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖ
ｏｌ．３７， Ｎｏ．７，１９３６−１９３８（１９８
９）に記載の方法に従って、実施例４は、Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．６，９１０−９１７
（１９９５）およびＭｉｎｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔ
ｅ Ｍｅｔａｂ．，Ｖｏｌ．１７，１６０−１６５（１
９９１）に記載の方法に従って行った。
るが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、
ＭＣＩ−１９６は特開昭６０−２０９５２３号公報に記
載の方法に従って製造したものを、コレスチラミンレジ
ンはシグマ社より購入したものを使用した。また、実施
例１、２および３は、Ｈｅｌｅｎ Ｍ．Ｂｕｒｔｅｔ
ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．５
（１９８７）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖ
ｏｌ．３７， Ｎｏ．７，１９３６−１９３８（１９８
９）に記載の方法に従って、実施例４は、Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．６，９１０−９１７
（１９９５）およびＭｉｎｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔ
ｅ Ｍｅｔａｂ．，Ｖｏｌ．１７，１６０−１６５（１
９９１）に記載の方法に従って行った。
【００２０】実施例１ リン酸とイオン交換樹脂の結合
定数、結合容量の測定 ＮａＨ2ＰＯ4 ２、３、４ ｍＭの水溶液に、ＭＣＩ−
１９６、コレスチラミンレジンを１ｍｇ／ｍｌになるよ
うに加え、水酸化ナトリウムでｐＨを７．２に調節し、
３７℃で１時間攪拌した。フィルターで樹脂を除去し、
樹脂に結合しなかったリン酸を、無機リン測定試薬（Ｐ
ｉＳＥＴヤトロン）で測定した。
定数、結合容量の測定 ＮａＨ2ＰＯ4 ２、３、４ ｍＭの水溶液に、ＭＣＩ−
１９６、コレスチラミンレジンを１ｍｇ／ｍｌになるよ
うに加え、水酸化ナトリウムでｐＨを７．２に調節し、
３７℃で１時間攪拌した。フィルターで樹脂を除去し、
樹脂に結合しなかったリン酸を、無機リン測定試薬（Ｐ
ｉＳＥＴヤトロン）で測定した。
【００２１】測定したリン酸濃度をラングミュアの式 Ｃｅｑ／（ｘ／ｍ）＝Ｃｅｑ／ｋ２＋１／ｋ１ｋ２ （Ｃｅｑ；樹脂に結合していないリン酸濃度、ｘ；樹脂
に結合したリン酸量、ｍ；樹脂量、１／ｋ２；傾き、１
／ｋ１ｋ２；切片）にあてはめた結果を図１に示す。図
中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレスチラミン
レジンの結果を示す。直線の傾きおよび切片より結合定
数（ｋ１）および結合容量（ｋ２）を求めた結果を表１
に示す。
に結合したリン酸量、ｍ；樹脂量、１／ｋ２；傾き、１
／ｋ１ｋ２；切片）にあてはめた結果を図１に示す。図
中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレスチラミン
レジンの結果を示す。直線の傾きおよび切片より結合定
数（ｋ１）および結合容量（ｋ２）を求めた結果を表１
に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】表１から明らかなとおり、ＭＣＩ−１９
６、コレスチラミンレジンともに高い結合定数、結合容
量を示した。特に、ＭＣＩ−１９６はコレスチラミンレ
ジンに比べ結合定数、結合容量とも高い値を示した。
６、コレスチラミンレジンともに高い結合定数、結合容
量を示した。特に、ＭＣＩ−１９６はコレスチラミンレ
ジンに比べ結合定数、結合容量とも高い値を示した。
【００２４】実施例２ リン酸とイオン交換樹脂の結合
時間の測定 ７ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4 水溶液にＭＣＩ−１９６、コレ
スチラミンレジンを１ｍｇ／ｍｌになるように添加し、
３７℃で保温した。添加後５、１０、２０、１５０分後
に遠心し樹脂を沈殿させて、上清の樹脂に結合しなかっ
たリン酸を、実施例１と同様に測定した。結果を図２に
示す。図中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレス
チラミンレジンの結果を示す。リン酸の結合は、ＭＣＩ
−１９６、コレスチラミンレジンとも早い時間で平衡に
達した。特に、平衡に達する時間はＭＣＩ−１９６がコ
レスチラミンレジンに比較して早かった。
時間の測定 ７ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4 水溶液にＭＣＩ−１９６、コレ
スチラミンレジンを１ｍｇ／ｍｌになるように添加し、
３７℃で保温した。添加後５、１０、２０、１５０分後
に遠心し樹脂を沈殿させて、上清の樹脂に結合しなかっ
たリン酸を、実施例１と同様に測定した。結果を図２に
示す。図中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレス
チラミンレジンの結果を示す。リン酸の結合は、ＭＣＩ
−１９６、コレスチラミンレジンとも早い時間で平衡に
達した。特に、平衡に達する時間はＭＣＩ−１９６がコ
レスチラミンレジンに比較して早かった。
【００２５】実施例３ 他のイオンが存在する溶液中で
のリン酸とイオン交換樹脂の結合試験 腸液中でのイオン組成を考慮し、８０ｍＭ ＮａＣｌ、
３０ｍＭ Ｎａ2ＣＯ3、５ｍＭタウロコール酸、１０ｍ
Ｍオレイン酸、１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4を溶解させた水
溶液にＭＣＩ−１９６、コレスチラミンレジンを１、
３、１０、３０、１００ｍｇ／ｍｌ添加し、３７℃で１
時間攪拌した後フィルターで樹脂を除去し、上清のリン
酸濃度を上述の方法により測定した。結果を図３に示
す。図中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレスチ
ラミンレジンの結果を示す。両樹脂とも樹脂の濃度を増
やすことによりリン酸の結合量は上昇した。特に、ＭＣ
Ｉ−１９６はコレスチラミンレジンに比べて高いリン酸
の結合値を示した。
のリン酸とイオン交換樹脂の結合試験 腸液中でのイオン組成を考慮し、８０ｍＭ ＮａＣｌ、
３０ｍＭ Ｎａ2ＣＯ3、５ｍＭタウロコール酸、１０ｍ
Ｍオレイン酸、１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4を溶解させた水
溶液にＭＣＩ−１９６、コレスチラミンレジンを１、
３、１０、３０、１００ｍｇ／ｍｌ添加し、３７℃で１
時間攪拌した後フィルターで樹脂を除去し、上清のリン
酸濃度を上述の方法により測定した。結果を図３に示
す。図中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレスチ
ラミンレジンの結果を示す。両樹脂とも樹脂の濃度を増
やすことによりリン酸の結合量は上昇した。特に、ＭＣ
Ｉ−１９６はコレスチラミンレジンに比べて高いリン酸
の結合値を示した。
【００２６】実施例４ イオン交換樹脂の正常ラットに
おける血中及び尿中リン濃度への影響 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット６週齢に、ＭＣＩ−１９６ま
たはコレスチラミンを混餌投与した。ラット用粉体飼料
はオリエンタル酵母社製ＭＦを用いた。ＭＣＩ−１９６
の投与量は餌１５ｇ中に０．１２５、０．５ｇ含有とし
た。投与前、１４日後に尾静脈より採血し、血中のリン
濃度を無機リン測定試薬（ＰｉＳＥＴヤトロン）で測定
した。高用量群は、１４日後に尾静脈採血後絶食下に２
２時間採尿し、尿中のリン濃度を無機リン測定試薬（Ｐ
ｉＳＥＴ ヤトロン）で測定した。各群のラットは各々
９匹を実験に供した。結果を図４及び図５に示す。両樹
脂投与群とも用量依存的に血中リンの低下および尿中リ
ン排泄の低下が認められた。特に、ＭＣＩ−１９６では
尿中へのリン排泄の有意な低下が観察され、コレスチラ
ミンレジンより強力な低下作用が認められた。
おける血中及び尿中リン濃度への影響 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット６週齢に、ＭＣＩ−１９６ま
たはコレスチラミンを混餌投与した。ラット用粉体飼料
はオリエンタル酵母社製ＭＦを用いた。ＭＣＩ−１９６
の投与量は餌１５ｇ中に０．１２５、０．５ｇ含有とし
た。投与前、１４日後に尾静脈より採血し、血中のリン
濃度を無機リン測定試薬（ＰｉＳＥＴヤトロン）で測定
した。高用量群は、１４日後に尾静脈採血後絶食下に２
２時間採尿し、尿中のリン濃度を無機リン測定試薬（Ｐ
ｉＳＥＴ ヤトロン）で測定した。各群のラットは各々
９匹を実験に供した。結果を図４及び図５に示す。両樹
脂投与群とも用量依存的に血中リンの低下および尿中リ
ン排泄の低下が認められた。特に、ＭＣＩ−１９６では
尿中へのリン排泄の有意な低下が観察され、コレスチラ
ミンレジンより強力な低下作用が認められた。
【００２７】実施例５ イオン交換樹脂の５／６腎摘ラ
ットにおける尿中リン濃度および腎機能に対する影響 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット９週齢の左腎を２／３切除
し、１週間後に右腎を全摘して５／６腎摘ラットを作製
した。１週間後、ＭＣＩ−１９６の混餌投与を開始し
た。対照群のラットには、正常飼料を与えた。ラット用
粉体飼料はオリエンタル酵母社製ＭＦを用いた。ＭＣＩ
−１９６の投与量は餌１５ｇ中に０．３ｇ含有（２％）
とした。５／６腎摘ラットの作製前および作製１２週間
後に、２４時間採尿を実施し、尿中リン濃度を無機リン
測定試薬（ＰｉＳＥＴ、ヤトロン）で測定した。また、
尿中蛋白濃度を蛋白質測定試薬（プロテインアッセイキ
ット、バイオ・ラッド）で測定した。各群のラットは、
各々９匹を実験に供した。結果を、図６および図７に示
す。５／６腎摘ラット作製１２週間日、血中リン濃度の
上昇は認められなかった。正常食群では、尿中リン排泄
量の上昇が認められたが、ＭＣＩ−１９６投与群では、
尿中リン排泄量の変化は認められなかった。また、正常
食群では、尿中蛋白排泄量が著明に増加し、腎機能の悪
化を示したが、ＭＣＩ−１９６投与群では、尿中蛋白排
泄量の増加が有意に抑制され、腎機能改善効果が認めら
れた。
ットにおける尿中リン濃度および腎機能に対する影響 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット９週齢の左腎を２／３切除
し、１週間後に右腎を全摘して５／６腎摘ラットを作製
した。１週間後、ＭＣＩ−１９６の混餌投与を開始し
た。対照群のラットには、正常飼料を与えた。ラット用
粉体飼料はオリエンタル酵母社製ＭＦを用いた。ＭＣＩ
−１９６の投与量は餌１５ｇ中に０．３ｇ含有（２％）
とした。５／６腎摘ラットの作製前および作製１２週間
後に、２４時間採尿を実施し、尿中リン濃度を無機リン
測定試薬（ＰｉＳＥＴ、ヤトロン）で測定した。また、
尿中蛋白濃度を蛋白質測定試薬（プロテインアッセイキ
ット、バイオ・ラッド）で測定した。各群のラットは、
各々９匹を実験に供した。結果を、図６および図７に示
す。５／６腎摘ラット作製１２週間日、血中リン濃度の
上昇は認められなかった。正常食群では、尿中リン排泄
量の上昇が認められたが、ＭＣＩ−１９６投与群では、
尿中リン排泄量の変化は認められなかった。また、正常
食群では、尿中蛋白排泄量が著明に増加し、腎機能の悪
化を示したが、ＭＣＩ−１９６投与群では、尿中蛋白排
泄量の増加が有意に抑制され、腎機能改善効果が認めら
れた。
【図１】本発明の実施例１におけるリン酸とイオン交換
樹脂の結合定数・結合容量（ラングミュアーの式）を表
す図面である。
樹脂の結合定数・結合容量（ラングミュアーの式）を表
す図面である。
【図２】本発明の実施例２におけるリン酸とイオン交換
樹脂の結合の時間変化を表す図面である。
樹脂の結合の時間変化を表す図面である。
【図３】本発明の実施例３における他イオン存在下での
イオン交換樹脂とリン酸の結合を示す図面である。
イオン交換樹脂とリン酸の結合を示す図面である。
【図４】本発明の実施例４における薬物処理後の血中の
リン濃度を示す図面である。
リン濃度を示す図面である。
【図５】本発明の実施例４における薬物処理後の尿中の
リン排泄量を示す図面であり、図中、＊及び＊＊はコン
トロールとの有意差（それぞれｐ＜０．０５及びｐ＜
０．０１）を示す。
リン排泄量を示す図面であり、図中、＊及び＊＊はコン
トロールとの有意差（それぞれｐ＜０．０５及びｐ＜
０．０１）を示す。
【図６】本発明の実施例５における薬物処理前後の尿中
リン排泄量を表す図面であり、図中、＊＊はコントロー
ルとの有意差（ｐ＜０．０１）を示す。
リン排泄量を表す図面であり、図中、＊＊はコントロー
ルとの有意差（ｐ＜０．０１）を示す。
【図７】本発明の実施例５における薬物処理前後の尿中
蛋白排泄量を示す図面であり、図中、＊はコントロール
との有意差（ｐ＜０．０５）を示す。
蛋白排泄量を示す図面であり、図中、＊はコントロール
との有意差（ｐ＜０．０５）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 別所 秀樹 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 井上 芳巳 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内
Claims (13)
- 【請求項１】 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂か
らなることを特徴とする高リン血症予防および／または
治療剤。 - 【請求項２】 陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体、コレスチラミンレ
ジンおよびコレスチポールから選ばれることを特徴とす
る請求項１記載の高リン血症予防および／または治療
剤。 - 【請求項３】 陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレスチラミ
ンレジンから選ばれることを特徴とする請求項１記載の
高リン血症予防および／または治療剤。 - 【請求項４】 陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾ
ール−エピクロロヒドリン共重合体であることを特徴と
する請求項１記載の高リン血症予防および／または治療
剤。 - 【請求項５】 血中のリン濃度低下作用に基づく請求項
１〜４のいずれかに記載の高リン血症予防および／また
は治療剤。 - 【請求項６】 尿中へのリン排泄低下作用に基づく請求
項１〜５のいずれかに記載の高リン血症予防および／ま
たは治療剤。 - 【請求項７】 腎機能障害に伴う高リン血症であること
を特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の高リン血
症予防および／または治療剤。 - 【請求項８】 経口投与可能であることを特徴とする請
求項１〜７のいずれかに記載の高リン血症予防および／
または治療剤。 - 【請求項９】 陰イオン交換樹脂がコレステロール低下
作用を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか
に記載の高リン血症予防および／または治療剤。 - 【請求項１０】 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂
からなることを特徴とするリン酸イオン吸着剤。 - 【請求項１１】 陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダ
ゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレスチラミン
レジンおよびコレスチポールから選ばれることを特徴と
する請求項１０記載のリン酸イオン吸着剤。 - 【請求項１２】 陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダ
ゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレスチラ
ミンレジンから選ばれることを特徴とする請求項１０記
載のリン酸イオン吸着剤。 - 【請求項１３】 陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダ
ゾール−エピクロロヒドリン共重合体であることを特徴
とする請求項１０記載のリン酸イオン吸着剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04888497A JP4156684B2 (ja) | 1996-03-05 | 1997-03-04 | 高リン血症予防および／または治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-47765 | 1996-03-05 | ||
| JP4776596 | 1996-03-05 | ||
| JP04888497A JP4156684B2 (ja) | 1996-03-05 | 1997-03-04 | 高リン血症予防および／または治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09295941A true JPH09295941A (ja) | 1997-11-18 |
| JP4156684B2 JP4156684B2 (ja) | 2008-09-24 |
Family
ID=26387934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04888497A Expired - Lifetime JP4156684B2 (ja) | 1996-03-05 | 1997-03-04 | 高リン血症予防および／または治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4156684B2 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004535384A (ja) * | 2001-04-18 | 2004-11-25 | ジェンザイム コーポレーション | 血清グルコースの減少方法 |
| WO2005072752A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 高リン血症の予防又は治療剤 |
| US7087223B2 (en) | 2000-03-13 | 2006-08-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Preventives and/or remedies for hyperphosphatemia |
| JP2007003256A (ja) * | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Techno Medica Co Ltd | 腎臓機能コントロール状態測定方法及び測定システム |
| WO2007145308A1 (ja) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
| WO2008018556A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablet |
| WO2009116382A1 (ja) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | 森下仁丹株式会社 | 血中リン濃度上昇抑制剤 |
| JP2016169388A (ja) * | 2010-02-24 | 2016-09-23 | レリプサ， インコーポレイテッド | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのポリイミダゾール |
-
1997
- 1997-03-04 JP JP04888497A patent/JP4156684B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087223B2 (en) | 2000-03-13 | 2006-08-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Preventives and/or remedies for hyperphosphatemia |
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| JP4633552B2 (ja) * | 2005-06-22 | 2011-02-16 | 株式会社テクノメディカ | 腎臓機能コントロール状態測定方法及び測定システム |
| WO2007145308A1 (ja) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
| JP5147695B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2013-02-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 糸球体疾患の予防及び／または治療剤 |
| WO2008018556A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablet |
| JP5301273B2 (ja) * | 2006-08-09 | 2013-09-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | 錠剤 |
| WO2009116382A1 (ja) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | 森下仁丹株式会社 | 血中リン濃度上昇抑制剤 |
| KR20100126521A (ko) | 2008-03-19 | 2010-12-01 | 모리시타 진탄 가부시키가이샤 | 혈중 인 농도 상승 억제제 |
| JP2016169388A (ja) * | 2010-02-24 | 2016-09-23 | レリプサ， インコーポレイテッド | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのポリイミダゾール |
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| JP4156684B2 (ja) | 2008-09-24 |
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