JPH0840975A

JPH0840975A - カルシウム−アルカリ金属クエン酸塩化合物、その製法及びこれを含有する医薬品

Info

Publication number: JPH0840975A
Application number: JP7064569A
Authority: JP
Inventors: Alfons Carcasona; カルカソナアルフォンス; Klaus Reinhardt; ラインハルトクラウス; Paul-Otto Schwille; シュヴィレパウル−オットー; Wilfried Waechter; ヴェッヒターヴィルフリート
Original assignee: Madaus AG
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1994-03-23
Filing date: 1995-03-23
Publication date: 1996-02-13
Anticipated expiration: 2014-09-13
Also published as: EP0673913A1; ES2129146T3; EP0673913B1; JPH11255642A; ATE176662T1; JP2948122B2; DK0673913T3; DE59505063D1

Abstract

(57)【要約】【目的】カルシウム−アルカリ金属クエン酸塩及び医
薬としてのその使用。【構成】一般式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇（式中Ｘはアルカ
リ金属である）のカルシウム−アルカリ金属クエン酸塩
−化合物又はその水和物又は水和物混合物。【効果】筋肉タンパク質の形成のため及び抗異化作用
により筋肉物質代謝率を高め、異化性物質代謝状態の際
の消耗性又は退化性疾病の際の回復のため、及び一時的
軽減処置並びに骨組織減衰の予防又は処置のため、及び
骨組織要素の強化のために使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルシウム−アルカリ
金属クエン酸塩−化合物の製造及び医薬としてのその使
用に関する。

【０００２】高い異化性物質代を起こす消耗性及び退化
性疾病の場合に、従来技術水準は、ホルモン、例えば、
アンドロゲンの適用を提案している。この異化性物質代
謝は、それ自体、負の窒素バランスを示し、その際、蛋
白分解により、蛋白質例えば筋肉蛋白質が分解され、か
つ、蛋白質生合成の速度が蛋白質分解の速度より低く、
生合成速度と分解速度との割合はマイナスである。しか
しながら、腫瘍の出現は、放射能−及び静細胞処置で
も、悪液質の一般的病態をもたらす（＝ＲｏｃｈｅＬ
ｅｘｉｋｏｎＭｅｄｉｚｉｎ，Ｕｒｂａｎ−Ｓｃｈｗ
ａｒｚｅｎｂｅｒｇ，Ｍｕｅｎｃｈｅｎ−Ｗｉｅｎ−Ｂ
ａｌｔｉｍｏｒｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ）か、又は、臓
器及び組織の頑固な代謝障害の結果としての組織の衰退
をもたらし、これは、それ自体、重症の衰弱及び一般的
エネルギーの消失、例えば、筋肉中の蛋白質減少をもた
らす。

【０００３】老人性又は老化による悪液質の場合にも、
特に、異化性物質代謝状態、例えば著しく増加した蛋白
質分解にも基づく蛋白質不足をもたらす健康状態の低下
が見られる。

【０００４】従来技術水準では、消耗性疾病、例えば、
腫瘍性疾病の場合の一時的（疾病軽減性の）処置とし
て、放射線−及び静細胞治療の際に、並びに、回復期
に、とりわけ、例えば、蛋白質の構成単位としての芳香
性アミノ酸は、ヒト臓器中では合成されないので、更な
るエネルギーの消失を阻止し、生命に必要な蛋白質保留
の形成を促進するために、アンドロゲンの適用を提案し
ている。このホルモンの適用は、明らかに、窒素バラン
ス、蛋白質量及び従って筋肉量のプラス化をもたらし、
この際、一般に、付加的に体重増加をもたらす。しかし
ながら、こＮアンドロゲンによる副作用は、非常に重大
である。これは、それ自体、女性臓器の男性化及び月経
不順、並びに嗄れ声の出現および男性患者におけるがら
がら声および類似症状により証明される。同様に、アン
ドロゲンの長期間治療の場合には、電気分解質バランス
の変化も認められ、これは、最終的に浮腫をもたらす
（Ｆｏｒｔｈ，Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅｕｎｄ
Ｔｏｘｉｋｏｌｏｇｉｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ、Ｗｉｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ，Ｍａｎｎｈａｉｍ
−Ｗｉｅｎ−Ｚｕｅｒｉｃｈ，３２５−３２７頁）。

【０００５】従って、Ｅｖａｎｓ及びＩｖｙ（ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌｉｇ
ｙ，１９８２，Ｖｏｌｕｍｅ５２／６１６４３−１
６４７頁）は、去勢ラットは体重の減少及び筋肉萎縮を
経験するが、この去勢の異化作用は、テストステロン誘
導体（その抗異化作用に基づき）の適用により阻止でき
ると記載している。アンドロゲン副作用を示さない二者
択一的薬剤は提案されていない。

【０００６】更に、長期間のコルチコイド治療の場合に
は、かなり増加された蛋白質崩壊を伴う異化性物質代謝
状態が診断される。前記疾病及び治療の場合におけるよ
うに、この際には、前記副作用を考慮しても、アンドロ
ゲンの適用により臓器の異化性物質代謝状態を制限し、
アンドロゲンの抗−異化作用を臓器の一般的健康状態の
改善のために利用する試みがされる。

【０００７】慣用のインシュリンの適用又は食餌療法の
慣用の治療に加えて、少なくとも一時押え的な、抗異化
作用を有する医薬品の適用による蛋白質の消失と関連し
ている体特有の蛋白質の溶解（筋肉減少）を伴う真性糖
尿病の際の異化性物質代謝により引き起こされるタンパ
ク質合成障害も防止すべきである（Ｈｅｉｌｍｅｙｅ
ｒ，ＩｎｎｅｒｅＭｅｄｉｚｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ
−ＮｅｗＹｏｒｋ，４．Ａｕｆｌａｇｅ１０６９及
び１０７３頁）。

【０００８】しかしながら、競技者の能力を一般的に高
めるための男性ホルモン、例えばアンドロゲンを筋肉蛋
白質の形成のための同化剤として使用すること（これは
能力の増強を確かに助けるが、男性化特性をも有する）
は、拒絶すべきであり、推奨できない。アンドロゲンと
は対照的に、ホルモンではないが、筋肉蛋白質例えば筋
肉繊維の形成をもたらす、抗−異化性の同化作用と共
に、同時に、高い筋肉負荷の際に、嫌気性の糖分解の際
に生じる乳酸の緩衝を保証する薬剤が望ましい。この薬
剤は、競技者の身体負荷の際に、アシドーシスの場合に
起こる細胞内及び細胞外空間でのカリウムの不均一分配
の正常化を可能にすることができるべきであり、身体負
荷の際に高められる呼吸商（ＣＯ₂−排出とＯ₂−取り入
れとの割合）の減少をもたらすべきであり、これは、高
い身体能力要求の場合に酸素の利用を平衡化せしめる。

【０００９】Ｐｏｗｅｒｓ等のＥｕｒｏｐｅａｎＪｏ
ｕｒｎａｌｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｙ，１９９０，５４−６９頁に、生理学的に筋肉能力を
増加することが如何に困難であるかが示されている。彼
らは、負荷時に、グルコース及び電解質（ＧＰ）又は電
解質（ＥＰ）のみを含有する飲料または対照（ＮＥＰ）
としての水のみの適用の際に、心搏数、血漿量及び全蛋
白質の血漿濃度は変化しないことを報告している。彼ら
は、身体負荷の際のこの血液−電解質濃度のミスバラン
スは、飲料の適用により減少され得ないとの結論に達し
ている。

【００１０】更に、従来の技術水準は、骨粗鬆症の治療
のために、一連の薬剤、例えば特定のカルシウム化合
物、弗化物又はエストロゲンの使用を提案しているが、
これらは、後記のヒト組織へのその副作用の故に、無害
ではない。

【００１１】カルシウムは、組織及び臓器、殊に骨の必
須成分であり、カルシウムの９９．９％は骨格中に存在
し、従って、カルシウム欠乏の場合には、又は内生的に
形成された上皮小体ホルモンへの年齢依存性の増加した
感度の故に、更年期障害又は腸カルシウム吸収障害によ
り、骨の消失が起こる。骨折を起こさせる減少は、低い
機械的負荷性及び骨折の傾向及び自然の変形を結果とし
てもたらす。この骨粗鬆症又は骨多孔症として公知の骨
臓器中の骨組織の損失を例えば、特定のカルシウム、例
えば、グルコン酸カルシウムの適用により、又は以前に
は塩化カルシウムにより治療されているが、この際、殊
に、塩化カルシウムの適用の際には、強い副作用が表れ
る。

【００１２】グルコン酸カルシウムは、慣用のカルシウ
ム欠乏症の治療の際、ビタミン−Ｄ−欠乏症及び殊に、
非可動性−（老化性）骨粗鬆症においては、１０％溶液
として注射されるか又は低濃度の溶液として長時間注入
により適用される。しかしながら、この場合には、過カ
ルシウム症の危険性もあり、この際、不整脈と共に、Ｎ
ａＣｌおよび液体の低められた血管吸収に基づき、多尿
症をもたらすことがありうる（Ｆｏｒｔｈｅｔａ
ｌ．，ＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅｕｎｄＴｏｘｉ
ｋｏｌｏｇｉｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，２３５頁以
降）。従って、グルコン酸カルシウムは、煩雑にも、経
口投与の際でも、できるだけ管理下に適用される。

【００１３】従来適用されたＣａＣｌ₂は、今は一般に
もはや適用されない、それというのも静脈及び胃腸域へ
の刺激作用が現れるからである。

【００１４】更に、骨格新形成の刺激に基づき、残って
いる骨格構造要素を強化するために、弗化ナトリウムの
使用が提案される。しかしながら、弗化物の適用は、長
時間適用の際に弗素沈着症をもたらし、この副作用を避
けるためには、費用がかかり、時間のかかるレントゲン
検査を必要とする。技術水準で提案されているカルシウ
ムとビタミンＤとの組合せも、副作用がなくはない。そ
れというのも、場所的及び強い胃腸障害例えば胃痛及び
膨満感及びこれに伴う食欲減退が認められるからである
（Ｂａｄｅｒｅｔａｌ．，Ｌｅｈｒｂｕｃｈｄｅ
ｒＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅｕｎｄＴｏｘｉｋ
ｏｌｏｇｉｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，２０７頁以降）。

【００１５】更に、弗化物の適用の際には、できるだけ
過適用を避けるために、屡々既に水道水中に弗化物が添
加されいる状況を考慮すべきである。技術水準に相当す
るビタミンＤと弗化ナトリウムとの組合せも、ビタミン
Ｄ−中毒及び弗素沈着症が引き起こされうるので、場合
によっては入院加療を必要とする。

【００１６】更に、従来推奨されたエストロゲンの適用
は、骨粗鬆症症候群の短時間の改良をもたらすだけであ
る。不充分な治療可能性にもかかわらず、老齢患者にお
いては体癌の形成及び子宮内膜の過肥厚の危険にもかか
わらず、エストロゲンの適用を提案している。この際、
更に、血清中の無機物−及びリポイド−濃度も不利に影
響されうる（ＭＳＤ−Ｍａｎｕａｌ，４．Ａｕｆｌａｇ
ｅ，Ｕｒｂａｎ＆Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ）。

【００１７】フッ化ナトリウムとカルシウムとの組合せ
も、特にこの処置の作用がＦＤＡの意向によりなお最終
的に証明されていないので、議論の余地がなくはない
（ＭＳＤ−Ｍａｎｕａｌ，４．Ａｕｆｌａｇｅ、Ｕｒｂ
ａｎ＆Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ）。

【００１８】従来、骨粗鬆症の、殊に、進行した骨組織
減少及び構造要素の分解に対する所望の治療の不完全な
治療可能性の故に、有効な薬剤は提供されていないの
で、副作用、例えば特に弗素誘導体の多くの酵素系への
抑制特性に基づきひき起こされる血圧降下および呼吸抑
制にもかかわらず、現在の治療結果は、”弗化ナトリウ
ムの適用によってのみ効を奏している”（Ｈｅｉｌｍｅ
ｙｅｒ，Ｌ．，ＩｎｎｅｒｅＭｅｄｉｚｉｎ，４．Ａ
ｕｆｌａｇｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅ
ｒｌｉｎ，）。他の治療法が不足しているので、保守的
な治療法、例えば慣用の処置等をも指示している。

【００１９】製薬工業においてカルシウム製剤として重
要性を有する有機カルシウム化合物の多くは公知であ
り、殊に、クエン酸カルシウム即ち、４水和物としての
Ｃａ₃（Ｃ₆Ｈ₅Ｏ₇）₂及び炭酸カルシウムが使用されて
いる。このクエン酸カルシウムＣａ₃（Ｃ₆Ｈ₅Ｏ₇）
₂は、水中に僅かに可溶性であり、注射溶液、咀嚼錠
剤、丸剤又は舐め錠剤の形で、カルシウム欠乏症、アレ
ルギー性反応及び骨粗鬆症の際に適用される。炭酸カル
シウムは、その酸結合能力が炭酸水素ナトリウムに比べ
て大きいので、制酸剤として屡々適用される。

【００２０】更に、水和物としての式：Ｋ₆Ｎａ₆Ｈ
₃（Ｃ₆Ｈ₅Ｏ₇）₅の酸性アルカリクエン酸塩が尿酸結石
の溶解のため及びその新たな形成を阻止するために適用
されることは公知である。例えば、ドイツ特許（ＤＥ
ＰＳ）２７２７３０４号明細書には、尿石症の処置のた
めのこの酸性アルカリクエン酸塩の使用が記載されてお
り、この際、医薬品としての使用時に、クエン酸−、ナ
トリウム−及びカルシウムイオンが特定の均等割合で放
出され、治療に望ましい尿のｐＨ値を６．２〜７．０に
高める作用をする。過尿酸血症を有する患者において
は、規定された結晶の状態で存在する酸性アルカリクエ
ン酸塩は、尿中の所望のｐＨ−上昇により、尿酸結石の
溶解及び再形成を阻止する作用をする。

【００２１】技術水準は、前記の疾病の処置の際に医薬
品としてアルカリクエン酸塩及びクエン酸の使用を記載
しているが、この際に、アルカリクエン酸塩を用いる従
来公知の治療は、もっぱら、尿路の疾病及び前記障害に
限られている。

【００２２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、異化
性物質代謝の場合に適用すべき、抗異化性に、組織の一
般的退化を抑制し、それにより一般的蛋白質−及び筋肉
蛋白質形成をもたらす薬剤を提供することである。更
に、それは、アンドロゲンの適用の際に観察される男性
化及び他の副作用を起こさせるホルモンであってはなら
ない。この薬剤は、従って、窒素バランスのプラス化を
もたらし、消耗性および退化性疾病の際に、線照射−、
静細胞処置の際に、老化性悪液質並びに腎不全の際に現
れる蛋白質分解を抑制し、できるだけ蛋白質生合成を促
進すべきである。

【００２３】付加的に、長時間コルチコイド処置の際に
も蛋白質分解を抑制し、構成性の物質代謝工程を促進
し、これにより筋肉蛋白質量を高める薬剤を提供するこ
とが必要である。

【００２４】この薬剤は、運動競技選手における筋肉量
を、ホルモンたとえばアンドロゲンで認められるような
副作用なしに、例えば、静止時間内に少なくとも保持
し、むしろ場合によっては高めるように、補助的に組織
の物質代謝状態に作用する可能性を保証すべきである。

【００２５】本発明の課題は、更に、骨粗鬆症の処置の
際に、進行性の骨組織減少を阻止し、骨中になお残って
いる構造要素をできるだけ強化し、ヒト組織に対して良
好な相容性を有し、即ちヒト組織内での複雑でない物質
代謝を可能にし、他の医薬品の適用の際にも副作用を示
さない薬剤を得ることである。治療における経費圧力の
増加に基づき、既に明瞭な病気を治療を行う代わりに将
来の病気を阻止する治療学が望まれているので、この薬
剤は、骨物質を形成する助けをするだけでなく、予防処
置の領域でのできるだけ適時の適用の際にも、骨組織の
分解を阻止する助けをすべきであり、このことは、コル
チコイドが骨からのカルシウムの移動を促進するので、
老人性−又はステロイド性骨粗鬆症においても必要であ
る。

【００２６】このために、副作用を有しないか又は長時
間適用の際に無視できる程度の副作用のみを有し、腎臓
物質代謝及び血清中の無機物含分に影響しない医薬品が
必要である。更に、老齢による衰弱状態の処置又は骨粗
鬆症の予防のための長時間治療の際には、腎臓機能が第
一に害されるので、この際には、適用する医薬品の作用
に注意すべきである。

【００２７】更に、この薬剤は、胃排出、分泌並びに尿
量のみならず、まさに、屡々食欲減少症を有する老齢患
者においては、退化性骨粗鬆症として骨粗鬆症が前老衰
又は老衰形で現れるので、食事摂取に不利に影響しては
ならない。

【００２８】同様に、この薬剤の製造コストを低め、患
者にコスト的に有利で有効な医薬品を提供する（このこ
とは、予防のための長時間処置の場合には極めて重要で
ある）ために、簡単かつコスト的に有利に製造可能であ
る作用物質を選択することが望ましい。

【００２９】

【課題を解決するための手段】この課題は、請求項１及
び他の併合請求項に記載のカルシウム−アルカリ金属ク
エン酸塩の使用により解決される。従属請求項は、この
発明の課題の有利な実施形に関する。

【００３０】従って、本発明の課題は、一般式：ＣａＸ
Ｃ₆Ｈ₅Ｏ₇（式中Ｘはアルカリ金属である）のカルシウ
ム−アルカリ金属クエン酸塩−化合物又はその水和物又
は水和物混合物を、抗異化性物質代謝により筋肉蛋白質
の形成及び筋肉物質代謝能力を高めるために使用するこ
とである。

【００３１】本発明のもう一つの課題は、一般式：Ｃａ
ＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇（式中Ｘはアルカリ金属である）のカルシ
ウム−アルカリ金属クエン酸塩−化合物又はその水和物
又は水和物混合物を、慢性の消耗性又は退化性の病気の
異化性物質代謝状態の場合の回復のため、又は一時的緩
和性処置のために使用することである。前記式のカルシ
ウム−アルカリ金属クエン酸塩−化合物は、有利に、腫
瘍悪液質、腎不全、老化性悪液質、アルコール乱用及び
及び感染症の場合に適用することができる。線照射−又
は静細胞治療、長期コルチコイド治療、術後又は外傷後
の状態の際にも、前記化合物は適用可能であり、この
際、抗異化作用により蛋白質形成が行われ、臓器の一般
的状態の減退は阻止される。

【００３２】本発明のもう一つの課題は、式：ＣａＸＣ
₆Ｈ₅Ｏ₇（式中Ｘはアルカリ金属である）のカルシウム
−アルカリ金属クエン酸塩又はその水和物又は水和物混
合物を、骨組織減少の予防又は処置のため及び骨構造要
素の強化並びに骨粗鬆症の予防又は処置のために使用す
ることである。

【００３３】特に、カルシウム−アルカリ金属クエン酸
塩を１種以上の添加物と混合して適用することを特徴と
する実施形は有利であると立証され、この際、殊に添加
物ととては、場合によっては過剰のクエン酸が好適であ
る。この際、カルシウム−アルカリ金属クエン酸塩とし
て、ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇及び／又はＣａＫＣ₆Ｈ₅Ｏ₇が特
に好適であることが明らかである。

【００３４】本発明のもう一つの課題は、式：ＣａＸＣ
₆Ｈ₅Ｏ₇（式中Ｘはアルカリ金属である）のカルシウム
−アルカリ金属クエン酸塩の製造法であり、これは、水
性クエン酸カルシウム懸濁液とアルカリ金属クエン酸塩
及びクエン酸濃水溶液とを、クエン酸カルシウム、アル
カリ金属クエン酸塩及びクエン酸のモル比２：２：１〜
２：２．５：１で、４．６〜４．８のｐＨ範囲で、８０
〜９５℃の温度で、還流下に、撹拌しながら１〜１．５
時間反応させ、この反応の後に、沈殿を有する溶液を濾
過し、残分を水で少なくとも１回水洗浄し、乾燥させる
か、又は反応の後に生じた沈殿を有する溶液を直ちに濃
縮乾固させるか、又は懸濁液としての反応の後に生じた
沈殿を有する溶液を最終生成物でとして得るあることよ
りなる。

【００３５】有利な１実施形では、ａ）クエン酸カルシウム・４Ｈ₂Ｏ３１．７（ｗ／
ｖ）％を有するクエン酸カルシウム−懸濁液からの水性
懸濁液を、アルカリ金属クエン酸塩０．５６ｍ及びクエ
ン酸０．２８ｍを含有する水溶液と混合し、ｂ）水の添加下に、有利に１．５時間撹拌し、引き続
き、この溶液を残渣が乾燥するまで前記のように後処理
する。

【００３６】もう一つの有利な実施形では、ａ）及び
ｂ）とおけると同様に操作するが、アルカリ金属クエン
酸塩０．７ｍ及びクエン酸０．２８ｍを含有する水溶液
を使用する。

【００３７】更に、式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇（式中Ｘはア
ルカリ金属である）のカルシウム−アルカリ金属クエン
酸塩は次のようにして製造できる：クエン酸カルシウと
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリ
ウム及びクエン酸濃水溶液とを、クエン酸カルシウム、
アルカリ金属炭酸塩及びクエン酸のモル比２：３：３〜
２：３．７５：３で反応させるか、又はクエン酸カルシ
ウムとアルカリ金属炭酸水素塩例えば炭酸水素ナトリウ
ム又は−カリウム又はアルカリ金属水酸化物例えば水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウム及びクエン酸濃水溶液
とを、クエン酸カルシウム、アルカリ金属炭酸塩又は−
水酸化物及びクエン酸のモル比２：６：３〜２：７．
５：３で、４．６〜４．８のｐＨ範囲で、８０〜９５℃
の温度で、還流下に１〜１．５時間撹拌反応させ、この
反応の後に沈殿を有する溶液を濾過し、残分を水で少な
くとも１回洗浄し、乾燥させるか、又は、反応の後に、
形成された沈殿を有する溶液を直ちに濃縮乾固させるか
又は反応の後に、懸濁液として形成された沈殿を有する
溶液を最終生成物として得る。

【００３８】次のように実施するのが有利である：ａ）クエン酸カルシウム・４Ｈ₂Ｏ３１．７（ｗ／
ｖ）％からの水性懸濁液をクエン酸０．８３ｍを含有す
る水溶液と共に撹拌下に混合し、ｂ）水の添加下に、有利に１．５時間撹拌し、ｃ）アルカリ金属炭酸塩を０．２８ｍの濃度まで加え、ｄ）溶液を有利に０．５時間撹拌し、引き続き、この溶
液を残分が乾燥するまで、前記のように後処理する。

【００３９】もう一つの有利な実施形では、ａ）及び
ｂ）におけるように実施し、アルカリ金属炭酸塩を０．
３５ｍの濃度まで加え、ｄ）に記載のように更に操作す
る。

【００４０】もうひとつの製造法は次の特徴を有する：
炭酸カルシウム又は酸化カルシウム溶液とアルカリ金属
炭酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、炭酸カルシウム、ア
ルカリ金属炭酸塩及びクエン酸のモル比６：３：７〜
６：３．７５：７で、４．６〜４．８のｐＨ範囲で、８
０〜９５℃の温度で、還流下に１〜１．５時間撹拌反応
させ、この反応の後に、沈殿を有する溶液を濾過し、残
分を水で少なくとも１回洗浄し、乾燥させるか、又は反
応の後に、形成された沈殿を有する溶液を直ちに濃縮乾
固させるか、又は反応の後に、懸濁液として形成された
沈殿を有する溶液を最終生成物として得る。

【００４１】この場合、ａ）１．８９ｍクエン酸水溶液に撹拌下に、炭酸カルシ
ウムを少量ずつ、炭酸カルシウム１．６２ｍの濃度が存
在するような量で添加し、ｂ）水の添加下に、有利に１．５時間撹拌し、ｃ）アルカリ金属炭酸塩を０．５５ｍの濃度まで添加
し、ｄ）溶液を、有利に０．５時間撹拌し引き続き、この溶
液を前記のように濃縮させる。

【００４２】もう一つの有利な実施形では、ａ）及び
ｂ）と同様に操作し、アルカリ金属炭酸塩を０．６８ｍ
の濃度まで添加し、ｄ）の記載と同様に更に操作する。

【００４３】更に、残分の洗浄の後に、最終生成物の加
水分解を避けるために、安定剤として、酸、例えばクエ
ン酸又はＨＣｌを薬物学的に認容性の量で添加すること
ができることは明らかである。溶液又は洗浄された残分
の乾燥のためには、特別な乾燥板又はプレート乾燥機が
好適である。

【００４４】

【実施例】

式：ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇のクエン酸ナトリウムカルシウ
ムの製造クエン酸カルシウム・４Ｈ₂Ｏ５７ｋｇを水１８０
ｌ中に懸濁させる。これと並行して、クエン酸ナトリウ
ム・２Ｈ₂Ｏ２９．４ｋｇ及びクエン酸９．６ｋｇを
水１８０ｌ中に溶かす。この澄明溶液を撹拌下に懸
濁液に加え、撹拌下に８０℃まで加熱し、還流下に１．
５時間この温度に保持する。この時間の間に、もう一度
水１８０ｌまでを少量ずつ加える。引き続き、この溶
液を濾過し、残分を水で少なくとも１回洗浄する。その
後、残分を乾燥板上で乾燥させる。

【００４５】ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇の特徴付けのために、
ギニア−法（Ｇｕｉｎｉｅｒ−Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ）
で、回折角度４θに相当するＣｕＫα−線を用いて測定
したＸ線回折線を示す：

【００４６】

【外１】

【００４７】製造例２水中に式：ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇のクエン酸ナトリウムカ
ルシウムとクエン酸を含有する混合物の製造この製造は、製造例１の処方に相応して行うが、この際
には、反応の後の溶液の濾過の代わりに、溶液の直ちの
乾燥を引き続き行う。この乾燥は乾燥板上で行う。

【００４８】こうして得られた生成物の含分測定は、次
の値（無水の物質に対する％）を示した：ナトリウムカルシウムクエン酸塩計算値８．０９１４．１０７７．６３測定値７．７９１４．３６７７．５３製造例３式：ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇のクエン酸ナトリウムカルシウ
ムの製造クエン酸カルシウム・４Ｈ₂Ｏ１１４．１ｋｇを水３
６０ｍｌ中に懸濁させる。並行して、クエン酸５７．６
ｋｇを水約３６０ｍｌ中に溶かし、撹拌下に、クエン酸
カルシウム−懸濁液に加える。加熱後に、この溶液を還
流下に約８０℃に約１．５時間保持する。この時間の間
に、水３６０ｌまでを添加する。引き続き、無水の炭
酸ナトリウム３１．８ｋｇを少量ずつ加え、更に温度を
８０℃に３０分間保持する。引き続き、この溶液を濾過
し、残分を水で少なくとも１回洗浄する。その後、残分
を乾燥板（Ｔｒｏｃｋｅｎｂｌｅｃｈ）上で乾燥させ
る。

【００４９】製造例４水中に式：ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇のクエン酸ナトリウムカ
ルシウムおよびクエン酸を含有する混合物の製造この製造は、製造例３の処方に相応して行うが、この際
には、溶液の濾過および残分の洗浄の代わりに、反応の
後に直ちに乾燥させる。この乾燥は乾燥板上又はプレー
ト乾燥機（Ｔｅｌｌｅｒｔｒｏｃｋｎｅｒ）上で行う。

【００５０】製造例５式：ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇のクエン酸ナトリウムカルシウ
ムの製造クエン酸１３４．４ｋｇを水３７０ｌ中に溶かす。撹
拌下に、炭酸カルシウム６０ｋｇを少量ずつ加える。こ
の溶液を８０℃に加熱し、還流下に１．５時間この温度
に保持する。この時間の間に再度、水１８０ｌを加え
る。更に、無水の炭酸カルシウム３１．８ｋｇを少量ず
つ添加する。その後、溶液を更に、８０℃に３０分間保
持する。引き続き、この溶液を濾過し、残分を水で少な
くとも１回洗浄する。その後、残分を乾燥板上で乾燥さ
せる。

【００５１】製造例６水中に式：ＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇のクエン酸ナトリウムカ
ルシウムおよびクエン酸を含有する混合物の製造この製造は、製造例５の処方に相応して行うが、この際
には、溶液の濾過及び残分の洗浄の代わりに、引き続き
溶液の注意深い乾燥を行う。この乾燥は、乾燥板上で行
う。

【００５２】本発明のもう一つの目的は、薬剤であり、
これは、式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇（式中Ｘはアルカリ金属
である）のカルシウムーアルカリ金属クエン酸塩１種以
上を含有することを特徴としている。本発明によるカル
シウムーアルカリ金属クエン酸塩は、後の比較例に示さ
れているように、医薬品の形の作用物質として特に好適
であることは、明らかである。アルカリ金属は、ナトリ
ウム又はカリウムであるのが有利である。更に、本発明
の薬剤はカルシウムーアルカリ金属クエン酸塩を水和物
又は水和物混合物として含有する際に有利である。この
場合に、この薬剤が１種以上の添加物を含有することが
特に有利であり、この際、殊にクエン酸が添加物として
有利である。

【００５３】本発明の有利な１実施形によれば、この薬
剤は、錠剤、丸剤、カプセル、ピル、顆粒、乳液、発泡
錠剤又は溶液として適用でき、この際、その作用物質含
分は、単位用量の分割分又は数倍に相当する。適用単位
は、例えば、単位用量の１、２、３又は４倍又は１／
２、１／３、又は１／４を含有してよい。

【００５４】もう一つの実施形では、無害の、不活性の
薬剤学的に好適な添加物を、固体、半固体又は液体の希
釈剤、充填剤及び成形助剤として、作用物質と共に適用
することができる。

【００５５】添加物としては、特に、次のものが好適で
ある：（ａ）填料及び増量剤、例えばデンプン、乳糖、粗糖及
びグルコース（ｂ）結合剤、例えばゼラチン、カルボキシメチルセル
ロース及びアルギネート（ｃ）湿気保持剤、例えば、グリセリン（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム及び炭酸
ナトリウム（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物（ｇ）湿潤剤、例えば、グリセリンモノステアレート（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイトお
よび（ｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム
及び−マグネシウム（ｊ）臭い−および味改良性添加物（ｋ）駆風剤、例えばジメチコン（Ｄｉｍｅｔｉｃｏ
ｎ）又は（ａ）から（ｋ）に記載の物質の混合物。

【００５６】溶液および乳液の担持剤として、特に水、
エチルアルコール及び油、例えばオリーブ油、とうもろ
こし油及びひま油又はこれら物質の混合物が好適であ
る。もう一つの実施形では、崩壊剤として、アルカリ金
属塩、例えば炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウム
が、かつ助剤として生理学的有機酸が存在する。この場
合、特に、味改良性添加物としてはサッカリンが、かつ
駆風剤としてはジメチコンが好適である。この医薬品
は、生理学的有機酸としてクエン酸、酒石酸又はコハク
酸を含有する際に特に有利であることが証明された。本
発明による使用は、経口によりおこなうのが有利であ
る。この医薬品は、顆粒としても発泡錠剤としても問題
なく適用できる。

【００５７】処方例ａ）顆粒（クエン酸ナトリウムカルシウム、同様に添加
物としてのクエン酸を有するクエン酸ナトリウムカルシ
ウム）製造例１〜６で製造された塩７０ｋｇを粉砕し、篩別
し、ペレット化パン（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒｔｅｌｌｅ
ｒ）中に入れる。この加圧容器中に精製水２３ｋｇを秤
取導入する。内蔵内部ミキサーを有する閉じられた回転
パン（ｒｏｔｉｅｒｅｎｄｅＴｅｌｌｌｅｒ）で、水
２３ｋｇを５バールの圧力で吹き付ける。この造粒に引
き続き、この顆粒をプレート乾燥機上で連続的に乾燥さ
せる。

【００５８】ｂ）懸濁液添加物クエン酸を有するクエン酸ナトリウムカルシウム
からの懸濁液２０ｋｇの製造のために、製造例２、４又
は６で製造された塩３．４３ｋｇを絶えず撹拌しなが
ら、リカシン（Ｌｙｃａｓｉｎ）８０／５５１２．０
８３ｋｇ及び精製水４．３１ｋｇよりなる混合物中に懸
濁させる。このバッチを激しい撹拌下に水浴中で７０℃
に加温し、この温度で３０分間放置する。冷却及び希釈
水の補充の後に、精製水中のｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルのナトリウム塩の３０％溶液０．１６７ｋｇ及びレ
モン−アロマ（Ｃｉｔｒｏｎｅｎ−Ａｒｏｍａ）１０ｇ
を添加し、再度、数分間激しく撹拌する。このようにし
てに得られた懸濁液を直接、堅固に閉鎖可能な容器中に
充填する。

【００５９】本発明を、筋肉蛋白質を形成させるためお
よび抗異化作用によって筋肉代謝能力を増大させるため
ならびに慢性の消耗性疾病または変性疾病の異化代謝状
態の場合の再回復期または疾病軽減的治療のため、有利
に腫瘍悪液質、腎臓不全症、老人性悪液質、アルコール
濫用および感染の場合、また放射線治療および細胞静電
気治療、延長されたコルチコイド治療、手術後または外
傷後の状態の場合（この場合、抗異化作用によって蛋白
質の形成が生じ、かつ生体の健康の一般的状態の低下が
阻止される）の蛋白質分解の減少のために、式：ＣａＸ
Ｃ₆Ｈ₅Ｏ₇〔式中、Ｘはアルカリ金属である〕のカルシ
ウム−アルカリ金属クエン酸塩の使用に関連して、次の
研究で説明することにする：Ａ．比較試験比較試験をラット（ドイツ連邦共和国の動物保護法の考
慮の下）を用いて実施した。それというのも、ヒトにつ
いての比較試験の場合には、時間的に同一の疾病段階で
の消耗性疾病をもつ被験者の試験群が必要とされるであ
ろうという理由からである。

【００６０】従って、疾病の像、例えば蛋白質の分解に
よる異化代謝状態に基づいて惹き起こされる健康の一般
的状態の低下、例えば体重の減少がシュミレートされる
ような動物モデルが採用された。試験すべき薬剤が抗異
化作用、即ち例えば体重を構成する効果、ひいては蛋白
質形成効果を顕在化するか、否かを試験するために、ラ
ットを去勢し、かつクエン酸ナトリウムカルシウムで処
理した。

【００６１】ａ）方法：ペントバルビタールで麻酔をか
けた雄の複数のラット（スプレイグ−ドーリーラット(S
prague-Dawley Ratten)）を去勢し、この場合試験群
は、少なくとも４匹の動物から成り立っていた。

【００６２】次の試験群を試験した：Ｉ対照：複数のラット、これらのラットの腹腔を開
きかつ閉じたが、しかし、去勢せず、その飲料液は脱イ
オン水から成り立っていた。

【００６３】ＩＩ複数のラット、これらのラットの腹
腔を開きかつ閉じ、去勢し、その飲料液は脱イオン水か
ら成り立っていた。

【００６４】III 複数のラット、これらのラットの腹
腔を開きかつ閉じ、去勢し、その飲料液はＣａＮａＣ₆
Ｈ₅Ｏ₇とクエン酸との混合物０.２５重量％を含有して
いた。

【００６５】最後の試験日前に、これらの動物を１２時
間絶食させ、その際には、飲料を絶った。採血を麻酔状
態で行なった（上記参照）。即座のヘマトクリット測定
および血液ガス測定のために動脈−静脈からの混合血液
を取得するために、まず尾の先端を切断した。引続き、
開腹手術を行ない、腹の大動脈を露出させ、穿刺し、動
物から完全に血液を分離し、この血液を前冷却した管中
に捕集した。測定のための血清アリコートを−３０℃で
貯蔵した。腎臓を取り出し、結石について検査した。

【００６６】全ての結果を平均値の±１の平均的誤差の
算術平均値（ＳＥＭ）として記載した。

【００６７】ｂ）結果：第１表には、１７％を上廻る対
照（群Ｉ）と比較した群ＩＩのラットの体重の明らかな
減少率が示されている。この減少率は、去勢により、少
なくとも体重に関連して、ひいては蛋白質質量に関連し
て異化代謝状態が反映されることを証明している。従っ
て、この動物試験モデルは、蛋白質崩壊に関する検査に
関連して異化代謝と比較可能であり、かつ採用すること
ができる。体重は、クエン酸ナトリウムカルシウムの存
在下で群ＩＩの場合と比較して高められ、かつほぼ対照
(群Ｉ）の体重を達成する。従って、対照（群Ｉ）と群II
I（クエン酸ナトリウムカルシウム）との間の相違をク
エン酸ナトリウムカルシウムの使用後には確認すること
ができないことは、実際に正しいことであるが、しかし、
同様に、クエン酸ナトリウムカルシウムを去勢によって
惹き起こされるプロテオリシス（群ＩＩ）に使用するこ
とは強く抗異化的、即ち同化的に作用し、かつ蛋白質生
合成率を著しく高めることも明らかである。結局、投与
された化合物の抗異化作用により窒素平衡の実証が得ら
れる。

【００６８】このことは、クエン酸ナトリウムカルシウ
ムが体内での蛋白質質量の増大、ひいては筋肉質量の増
大に貢献することを意味する。更に、腎臓の機能、殊に
腎臓の液体吸収に対するクエン酸ナトリウムカルシウム
の摂取量は無視してよい程に僅かであることを確認する
ことができる。それというのも、尿容量および３つの群Ｉ
とＩＩとIIIとの間の液体消費量に関連して、明らかな
相違は存在せず、また、クエン酸ナトリウムカルシウム
のできるだけ長い摂取でも、同様に生体の液体平衡に変
化を惹き起こさないことも見い出すことができるからで
ある。

【００６９】また、カルシウム、マグネシウムおよびリ
ンの腸での排出および部分的吸収の場合にも、相違は認
めることができず、したがって同様に前記パラメーター
に関連して腸内での食物の後処理の範囲内での副作用は
考慮されず、簡単な代謝が行われる。

【００７０】意外なことに、群IIIの食物の摂取は僅か
であったが、しかし、栄養効率、即ち栄養の代謝は群Ｉ
およびＩＩの場合と比較して群ＩおよびＩＩの比較値を
上廻り約８０〜１００％に著しく高められたことに注目
することができ、したがってこの場合には、クエン酸ナ
トリウムカルシウムの抗異化作用は特に良好であること
が証明された。

【００７１】第１表：試験動物の一般的状態ＩＩＩ III ｎ＝４ｎ＝４ｎ＝４体重開始時１１０±３１０８±１２１１２±３**** 終了時４４１±１１３６５±１０**** ４２３±２２差３０１±１０２５７±１２**** ３０１±２０液体* [ml/日/KG 100g] ９.６±０.９９.６±０.６９.５±１.９食物の摂取 [ml/日/KG 100g] ６.０±０.６６.０±０.３３.４±０.２**** 食物の評価** [g/g] １１.８±１.４１０.８±０.４２０.６±１.３**** 尿* [ml/日/KG 100g] ８.３±１.３５.５±０.４６.７±２.０平均値＋／− ＳＥＭ。

【００７２】* ３日間連続する日数の平均値に基
づくものであり、この場合には、動物を代謝ケージ中に
入れて置いた。

【００７３】** ｇでの食物摂取（* 参照）によっ
て割られたｇでの体重の増加量（* 参照） *** 対照（群Ｉ）に対するｐ＜０.０１（Bonferron
i原理を考慮した） **** ｐ＜０.０２５ KG：体重ｎ：ラットの数クエン酸ナトリウムカルシウムが腎臓の機能に対して公
知の上記医薬品とは異なり副作用を有しないという事実
は、ヘマトクリットの値および標準の範囲内のままであ
る血清クレアチニンの値から判明し、このことは、全て
の群、殊にクエン酸ナトリウムカルシウムで処理された
群IIIの場合に浸透性に関連して不変の脈管外の空間も
しくは標準の腎臓の機能に対して指摘された(データの
記載なし)。

【００７４】本試験の場合には、鉱物質が重要であるた
めに、電解質平衡が第２表に示されている。しかし、血
清中のカルシウム量は、全ての群の場合に一定のままで
あった。リンおよびオステオカルシンに対する血清値
は、同様に群Ｉと比較して懸念がなく不変のままであっ
た。同様に、リン、マグネシウムおよび環状ＡＭＰの尿
中で確認された濃度は、対照と比較して一定であった。
従って、この結果は、血清中および尿中の試験された鉱
物質およびイオンの濃度が不変であることに基づき、血
中の電解質平衡に対するクエン酸ナトリウムカルシウム
の無視できる作用ならびに腎臓の機能を印象的に証明す
るものである。

【００７５】第２表：血清および尿に対するデータ（平
均値＋／− ＳＥ）他の詳細については、第１表の記載を参照のこと。

【００７６】ＩＩＩ III ｎ＝４ｎ＝４ｎ＝４血清カルシウム[mg/dl] 9.3±0.1 9.4±0.4 10.2±0.5 マグネシウム[mg/dl] 2.3±0.1 2.5±0.0 **** 3.1±0.8 リン[mg/dl] 8.8±0.4 8.4±0.5 10.5±2.1 オステオカルシン[ng/ml] 53±6 56±4 49±5 尿クエン酸塩／Ｃｒ# [ミリモル/ミリモル] 0.78±0.05 1.11±0.09 *** 1.03±0.19 マグネシウム／Ｃｒ [ミリモル/ミリモル] 2.2 ±1.5 1.5 ±0.6 2.2 ±0.7 リン／Ｃｒ [ミリモル/ミリモル] 4.5 ±0.6 6.3 ±0.3 *** 5.1 ±1.0 ｃＡＭＰ／Ｃｒ [マイクロモル/ミリモル] 1.7 ±0.3 1.5 ±0.4 *** 1.8 ±0.3 # ：同じ尿試料中のクレアチニン *** 対照（群Ｉ）に対するｐ＜０.０１（Bonferroni原理を考慮した） **** ｐ＜０.０２５意外なことに、尿中のクエン酸塩値は、群IIIの場合には、
クエン酸ナトリウムカルシウムと一緒に付加的にクエン
酸塩量を添加するという事実にも拘わらず、僅かに高く
なるにすぎず、このことは、化合物の迅速な分布および
代謝のあらわれと云える。

【００７７】更に、血液のｐＨ値は、全ての試験群の場合
に一定の範囲内にあった(第３表)。また、このデータ
は、クエン酸ナトリウムカルシウムの摂取にも拘わら
ず、血中の酸−塩基媒体に対する影響が認められるのは
僅かであり、したがって無視できる程度であったことを
表わす。

【００７８】第３表血液のｐＨ群ＩＩＩ III ｐＨ 7.38±0.01 7.34±0.01 7.36±0.03 従って、この試験は印象的に、意外なことに尿中ならび
に血中の代謝物質の濃度が不変であることに基づき上記
式のクエン酸ナトリウムカルシウムを使用することによ
り、生体内での物質の顕著な認容性ならびに言うに値し
ない副作用が生じ、かつこの化合物が抗異化作用に基づ
き強化された蛋白質形成を惹き起こすという当業者にと
って予想できない印象を示す。

【００７９】この試験は、クエン酸ナトリウムカルシウ
ムが血清分析値および鉱物質の代謝平衡の定数に基づき
腎臓の機能に影響を及ぼさないし、液体平衡に支障をき
たさないことを証明するものである。従って、上記式の
クエン酸ナトリウムカルシウムは、十分に迅速に生体内
で分解可能である。クエン酸ナトリウムカルシウムは生
体内でクエン酸塩に分解するので、このクエン酸ナトリ
ウムカルシウムは、他の作用物質との組合せ物で、該組
合せ物が身体に固有のクエン酸塩と一緒になって交換作
用を生じない限り、禁忌をまねくことはない。また、こ
の化合物に対するアンドロゲンの副作用は、該化合物の
全く異なる構造のために予想することができない。

【００８０】治療のために身体に固有の物質の誘導体、
即ちクエン酸塩化合物、カルシウム化合物もしくはこれ
らの塩が投与され、かつ比較試験においてクエン酸ナト
リウムカルシウムを摂取する場合に代謝平衡の変化を全
く確認することができないので、同様に、例えば筋肉蛋
白質の形成および代謝効率の増大のためのスポーツ選手
による上記式のカルシウム−アルカリ金属クエン酸塩の
摂取ならびに消耗性疾病の再回復期または疾病軽減的治
療のための上記式のカルシウム−アルカリ金属クエン酸
塩を用いての早期に開始される投与が必要とされるよう
な長時間の摂取が可能である。

【００８１】更に、減少された食物消費および尿中での
減少されたクレアチニン含量は、クエン酸ナトリウムカ
ルシウムの存在下で筋肉蛋白質の僅かな変換を示した。
このことは、尿中での食物効率およびクレアチニン含量
の負の関係により、生体内での抗異化代謝による生理が
反映されていることを意味する。

【００８２】Ｂ．臨床試験：患者を急性の潰瘍性大腸炎
の後の回復期の間にクエン酸ナトリウムカルシウムを投
与した。主にこの患者の場合に数多くのパラメーターを
絶えず観察しなければならないという極めて高い方法的
出費のため、および代謝が変化するという予想すべき高
い予想可能性のために、患者の数をできるだけ少なくな
るように維持した。この場合には、試験においてそれぞ
れ３人の患者で全く十分であることが判明した。

【００８３】ａ）方法：これらの患者に制御した方法で
食物を供給し、かつ十二指腸の試料により、量および組
成が正確に知られている栄養を投与した。更に、患者は
完全に平衡にされており、即ち栄養素の供給および分
離、ならびに蛋白質、脂肪および炭水化物の変換率を含
めて代謝パラメーターの幅広のスペクトルを絶えず測定
した。この試験の経過中、患者を３日間に亘りクエン酸
ナトリウムカルシウム２×５ｇで処置し、かつこの期間
の前、間および後に測定した。

【００８４】ｂ）結果図１は、尿中の窒素の分離を示す。尿の窒素は、クエン
酸ナトリウムカルシウムの存在下で２０〜３０％の程度
の大きさで減少し、この場合この大きさは、極めて注目
すべきことである。蛋白質分解生成物は、殆ど専ら尿中
の尿素として分離されるので、この窒素の印象的な減少
は、蛋白質の節約を示唆している。異化代謝は、生体内
での蛋白質の崩壊に関連して、ひいては抗異化作用に基
づくクエン酸ナトリウムカルシウムの投与による筋肉プ
ロテオリシスに関連して抑制される。

【００８５】また、１人の患者の場合、蛋白質の節約効
果の認識から尿中の３−メチルヒスチジンの分離をも測
定した（図２）。このアミノ酸誘導体は、筋系内での蛋
白質代謝の明言できる指示薬である。３−メチルヒスチ
ジンの分離は、クエン酸ナトリウムカルシウムの影響下
で著しく減少するものと思われる。このことは、筋肉蛋
白質の消費がこの投薬法の下で後退し、したがって特に
筋肉蛋白質が節約されることを意味する。

【００８６】図３は、クエン酸ナトリウムカルシウムの
投与の前および後のそれぞれの酸化率についての脂肪、
蛋白質および炭水化物の消費を示す。身体蛋白質の蛋白
質節約効果は、明らかに認めることができる。固体交換に
関しては、弱い節約効果だけが存在する。クエン酸ナト
リウムカルシウムの存在下での炭水化物の酸化率は、著
しく上昇する。蛋白質の節約効果と一緒に、クエン酸ナ
トリウムカルシウムの下で炭水化物の酸化率の明らかな
増大を観察することができる。

【００８７】従って、この結果は、意外なことに、上記
の一般式のクエン酸ナトリウムカルシウムが抗異化的に
ヒトの生体内で作用し、プロテオリシスを阻害し、蛋白
質生合成および炭水化物の酸化率を増大させ、この場合
尿代謝ならびに電解質平衡に言うに値するほどの影響を
与えず、かつアンドロゲンに副作用を予想することがな
いような既に動物モデルを用いて測定された結果を強化
するものである。

【００８８】Ｃ．スポーツ選手を用いての比較試験アルミニウム袋中に包装された、柑橘類の風味を有する
１０ｇの最終調製物に対してクエン酸ナトリウムカルシ
ウム２ｇおよび１０ｇに対してグルコース１ｇを有する
２０％の懸濁液を投与した。

【００８９】ａ）被検者としての水泳のスポーツ選手に
非相容性の徴候のない競技の開始前に３時間に分けて調
製物１６ｇを投与した。この場合には、投与後に１００
ｍならびに４００ｍの能力のモダリティ(Leistungsmoda
litaet）の場合に高い能力範囲内で約２〜４％の増大を
示す。

【００９０】第４表：スポーツ選手により測定される時間の場合の代謝効率の上昇トレーニングカルシウム− カルシウム− クエン酸ナトリウムなしクエン酸ナトリウムを有する１００ｍ５２″５１５０″７５５６″５２５５″００４００ｍ４′２５″５２４′２０″７８３′５２″０６３′４７″４３このスポーツ選手が述べたところによると、クエン酸ナ
トリウムカルシウムを摂取しない場合よりも著しくスト
レスを感じるとのことであった。

【００９１】ｂ）被検者としての長距離ランナーに走行
ベルト上でストレス試験を行ない、この場合この試験
は、１０ｋｍ／ｈで開始し、２０ｋｍ／ｈの最大速度で
一般的なストレス限界に達した。この試験をクエン酸ナ
トリウムカルシウムを投与したかまたは投与しない８人
の被検者によって実施した。

【００９２】生化学パラメーターの血液のｐＨ、ｐ
Ｏ₂、ＣＯ₂全体量、ラクテートならびに心臓性呼吸パラ
メーター:ＥＫＧ、血圧、心拍度数、ＶＯ₂max、ＶＣ
Ｏ₂、ＲＱおよびＦＯ₂を測定した。血液試料を０分後、
５分後、１０分後および１５分後に取り出した。

【００９３】結果は、例示的に血液のｐＨ値につき第５
表中で証明されているように、疲労現象の遅延および回
復期の短縮を明らかに示す。血液のｐＨは、アルカリ範
囲内で維持され、したがって急速な回復を可能にする。
同様に、スポーツ選手は、クエン酸ナトリウムカルシウ
ムの投与なしの場合よりも明らかによりいっそうストレ
スを感じている。第５表は、スポーツ選手の高い能力の
要求にも拘わらず、血液のｐＨの長い時間に亘ってアル
カリ性のままであることを示す。

【００９４】第５表：０分後、５分後、１０分後および１５分後のストレスの際の血液のｐＨ値０５１０１５被検者１ａ 7.32 7.23 7.26 7.29 ｂ 7.24 7.14 7.17 7.18 ２ａ 7.39 7.35 7.35 7.36 ｂ 7.35 7.20 7.26 7.29 ３ａ 7.38 7.21 7.23 7.27 ｂ 7.33 7.08 7.11 7.14 ４ａ 7.36 7.24 7.26 7.30 ｂ 7.37 7.24 7.21 7.21 ａ：クエン酸ナトリウムカルシウムの添加ありの場合ｂ：クエン酸ナトリウムカルシウムの添加なしの場合ｃ）有気性条件下での運動の場合の投与量／作用に関す
る研究この研究を１０人の健康で訓練を積んだスポーツ選手で
実施し、この場合このスポーツ選手は、有気性条件下で
一週間に１０〜１５時間スポーツを行ない、かつ年齢
は、１８〜４０歳であった。この試験には、自転車式作
業描写器および血流計を心拍度数の測定のために使用
し、蓄積をプログラミングし、全部で５秒の値を記録し
た。スポーツ選手の能力を評価するためには、前記試験
の大きな経験に基づいて自転車式作業描写器による試験
ＰＷＣ−１７０を選択した。それというのも、このこと
は欧州共同体（ＥＣ）で認められているからである。使
用された実験記録には、５０Ｗ、１００Ｗ、１５０Ｗお
よび２５０Ｗのストレスの際の心拍度数を記録した。こ
のストレスを被検者が１７０パルスの拍動に達するまで
３分間隔で次第に高めた。この時点で試験を終了させ、
ストレスを与えてから１分後、３分後および５分後に拍
動を測定した。達成されたデータの際にＶＯ₂／ｍｌ／
ｋｇ／分を計算した。

【００９５】これと同時に、デジタル測定器を用いて基
礎の状態の場合と、クエン酸ナトリウムカルシウムを摂
取してから１時間後と、２時間後に尿のｐＨ値の測定を
行なった。この研究の場合には、最初に１０回の試験を
ストレスの下で前記方法で実施し、１時間前にクエン酸
ナトリウムカルシウム６ｇを投与した。この試験を４８
時間後に何も摂取することなく繰り返し、温度、湿度お
よび空気圧に関連して同一の条件下で同じパラメーター
を記録した。第１の試験を実施した１０人のヒトの中、
第２の試験のために同じ特殊性の下ではあるが、被験者
１人当たりクエン酸ナトリウムカルシウム１０ｇを用い
て５人を選択した。

【００９６】この結果は、クエン酸ナトリウムカルシウ
ムの投与量に関連して副作用も非相容性も確認されない
ことを示す。また、クエン酸塩なし（対照）に参加した
ヒトと比較して調製物６ｇを用いて試験を実施した被験
者の場合には、ストレス後にパラメーター心拍度数、酸
素消費量または回復に関連した改善は観察されない。

【００９７】しかし、調製物１０ｇを後に使用した試験
群の場合には、パルスの拍動、酸素消費量およびストレ
ス後の回復に関連して顕著な相違が確認された。尿のｐ
Ｈ値の研究は、６ｇの投与量の場合ならびに１０ｇの投
与量の場合に投与してから１時間後に尿のアルカリ化を
示し、この場合このアルカリ化は、１０ｇを摂取したヒ
トの場合には、２時間までを示し、身体の大きさと比較
してより大きい体重を有する２人の例外の場合には、ア
ルカリ化は１時間だけ維持された。また、このことは、
調製物６ｇを摂取したヒトの場合にも行なわれた。

【００９８】第６表：投与量／作用の研究調製物対照時点６ｇ１０ｇ０ｇｐＨ基礎 5.52 5.57 5.62 ６０分後 6.78 6.00 6.30 １２０分後 5.88 7.15 5.67 実施された試験から、アルカリ化およびクエン酸ナトリ
ウムカルシウムによって達成された緩衝効果により代謝
効率ならびに有気性条件下でのストレス後の回復が改善
されることを導き出すことができる。同一のストレスの
際の心拍度数の減少、酸素消費量の改善および調製物１
０ｇを用いて達成された回復時間の短縮は、スポーツ医
学においてクエン酸ナトリウムカルシウムの利点にとっ
ての明らかな証明である。

【００９９】短時間でも可能な大きい効率の大きさ、例
えば僅かな疲労感覚、短い回復期および付加的な蛋白質
予備の同時の有効性と一緒の血中のｐＨの強い緩衝なら
びに作用物質の長い摂取の際のクエン酸ナトリウムカル
シウムの抗異化作用による生体内の高められた炭水化物
の酸化により、意外なことに、訓練を積んだスポーツ選
手の場合に直接に代謝効率を印象的に高めることがで
き、この場合には、ホルモン、例えばアンドロゲンを投
与した際に典型的に現れる男性化効果および他の上記副
作用を鑑別することはない。

【０１００】本発明は、式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇〔式中、
Ｘはアルカリ金属である〕のカルシウム−アルカリ金属
クエン酸塩またはその水和物または水和物混合物の使用
に関連して骨組織の消失の予防または治療および骨構造
要素の強化ならびに骨粗鬆症の予防および治療について
次の研究で詳説することにする：比較試験動物モデル、殊に短い寿命および入れ代りが頻繁な骨代
謝をもつ動物を採用した。ラットを用いた比較試験の結
果は、ヒトの場合の結果に相当するかもしくは骨物質の
分解の同一性および疾病の生理に相当する。それという
のも、鉱物質代謝の合併症、例えば性機能不全の結果と
しての骨粗鬆症またはオステオペニー(Osteopenie）の
研究のためには、睾丸剔除術後の状態が適当な状態と見
なされるからである（Stepan他, J. Clin. Endocr. Met
ab. 69, 523 - 527, 1989）。

【０１０１】ａ）方法：ペントバルビタールで麻酔をか
けた雄の複数のラット（スプレイグ−ドーリーラット
（Sprague-Dawley Ratten)）を去勢し、この場合試験群
は、少なくとも４匹の動物から成り立っていた。

【０１０２】次の試験群を試験した：ＳＨＡＭ対照：複数のラット、これらのラットの腹
腔を開きかつ閉じたが、しかし、去勢せず、その飲料液
は脱イオン水から成り立っていた。

【０１０３】ＯＲ−Ｘ複数のラット、これらのラッ
トの腹腔を開きかつ閉じ、去勢し、その飲料液は脱イオ
ン水から成り立っていた。

【０１０４】ＯＲ−Ｘ＋複数のラット、これらのラットの腹腔を開きかつ閉じ、去勢し、そＣＮＣの飲料液はＣａＮａＣ₆Ｈ₅Ｏ₇とクエン酸（＝ＣＮＣ）との混合物０.２５重量％を含有していた。

【０１０５】⁴⁵カルシウムを用いての骨の標識化：試験
の終了の１５日前に、麻酔をかけた（上記参照）全ての
動物に⁴⁵カルシウム(Amersham, Braunschweig; BRD）を
腹の皮膚下に注射した。一般にこの⁴⁵カルシウムの高い
投与量の１回の投与で、急速に交換可能の骨カルシウム
のプールをこの時間内で標識化した。更に、この時間後
に血中を循環するトレーサーが骨に由来するものである
という仮定条件下で、糞便中の⁴⁵カルシウムは、内生の
カルシウム分泌の指示薬として見なすことができた。こ
の技術を用いた場合には、カルシウムの運動に対するＣ
ＮＣの影響は、よりいっそう明らかとなった。

【０１０６】最後の試験日前に、これらの動物を１２時
間絶食させ、その際には、飲料を絶った。採血を麻酔状
態で行なった（上記参照）。即座のヘマトクリット測定
および血液ガス測定のために動脈−静脈からの混合血液
を取得するために、まず尾の先端を切断した。引続き、
開腹手術を行ない、腹の大動脈を露出させ、穿刺し、動
物から完全に血液を分離し、この血液を前冷却した管中
に捕集した。同日に血清中の⁴⁵カルシウムの放射能を測
定し；別の測定のために他のアリコートを−３０℃で貯
蔵した。腎臓を取り出し、結石について検査した。両大
腿および左の脛骨から被膜を剥離し、かつ脱脂した。左
の大腿骨の重量を量り、かつ容積を測定した。引続き、
この骨を乾燥し、重量を量り、かつ灰化した。この灰を
秤量し、６モルのＨＣｌ１０ｍｌに溶解し、⁴⁵カルシ
ウムの放射能を測定した。オートラジオグラムとしての
常用のＸ線試験を全ての動物の右の大腿骨を用いて行な
った。

【０１０７】Ｘ線コンピュータートモグラフィーを用い
ての鉱物塩含量の測定：常用のＸ線撮影に対する骨密度
の評価は変動する、即ち定性的な記載のみ可能であるの
で、右の大腿骨および左の脛骨の定量的コンピューター
トモグラフィー（ＱＣＴ）を使用した。

【０１０８】全ての結果を平均値の±１の平均的誤差の
算術平均値（ＳＥＭ）として記載した。

【０１０９】ｂ）組織学的結果：Ｘ線フィルム上でＣＮ
Ｃの投与なしのＯＲＸラットの大腿は、２つの別の群の
場合よりも明らかに強いＸ線透過率を印象的に示す（図
４）。このことは、試験群ＯＲ−Ｘ中での骨組織の消失
を示し、ひいては同一の現象画像に基づいて骨粗鬆症と
比較可能であることを意味する。しかし、ＣＮＣの添加
によって、意外なことに、発生する骨組織の消失が維持
され、むしろ、このことにより、なお残存する強化要素
を刺激する既に発生した骨粗鬆症に関連して骨物質を新
規になお僅かに形成することができる。それというの
も、図４のｃでＯＲ−Ｘ−ＣＮＣ群の大腿骨の下側範囲
に顕著な骨構造を認めることができるからである。この
強化作用は、図４のａの場合にむしろ対照の大腿骨に既
に存在する骨融合を凌駕する。（ＳＨＡＭ群）。

【０１１０】また、コンピュータートモグラフィーによ
る大腿骨中のカルシウム含量の間接的な確認によれば、
ＣＮＣ投与の作用が反映されている。

【０１１１】即ち、ＯＲ−Ｘ−群のカルシウム含量は、
骨からのカルシウム可動化に指摘されるように、ＳＨＡ
Ｍ群およびＯＲ−Ｘ−ＣＮＣ群の場合よりも明らかに約
５０％低い。直接に骨灰化分析に対して本発明による化
合物によってもたらされる遥かに大きいカルシウム含量
は、対照と比較して明らかに多量、即ち約１０〜２５％
のカルシウムが配合されており、これに対してＣＮＣの
投与なしの去勢されたラットの群（ＯＲ−Ｘ）と比較し
た場合には、むしろ３０％を上廻るカルシウムが配合さ
れている。

【０１１２】結局、ＯＲ−Ｘ−ラットの場合には、骨容
積の場合および乾燥重量の場合の値はより低いことが明
らかとなる。これに対して、ＯＲ−Ｘ＋ＣＮＣラットの場
合には、ＳＨＡＭラットの場合と同様の値の再生を認め
ることができるだけでなく、ＳＨＡＭ群と比較して図５
の下の部分に認めることができるようにより高い骨密度
を確認することもできる。

【０１１３】カルシウム／リンのモル比は、第７表に記
載されている。

【０１１４】第７表カルシウム／リンの商ＳＨＡＭＯＲ−ＸＯＲ−Ｘ＋ＣＮＣ 1.6±0 1.4±0.1,ｐ＜0.01 1.8±0.1 ＯＲ−Ｘ群の値は、睾丸剔除術によって惹き起こされる
燐酸カルシウムからヒドロキシアパタイトへの化膿障害
が起こることを示す。これとは異なり、意外なことに、
付加的なＣＮＣの投与により前記変数が標準化されるだ
けでなく、カルシウム／リンの商、骨密度および骨カル
シウムの場合にＳＨＡＭラットの平均値は、印象的にも
再び上廻る。

【０１１５】このことは、本発明による化合物を用いて
の処理の下での生体の挙動に関連し、即ち体重ならびに
栄養平衡および液体平衡、腎臓機能、血中および尿中で
のクエン酸塩平衡および鉱物質平衡ならびに血液のｐＨ
値の場合による影響に関して先に討論された。それによ
って、この場合には、不利な代謝またはその他の変化を
生じないことが明らかとなり;記載された研究は、化合物
の安全性を明示する。

【０１１６】カルシウム−アルカリ金属クエン酸塩を製
造するための必要とされる出発物質、例えばクエン酸、
炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムおよびクエン酸カル
シウムは、化学的な量産物であり、したがって安価な基
礎物質であり、したがって安価な処理が必要とされるこ
とも満たされている。

【図面の簡単な説明】

【図１】クエン酸ナトリウムカルシウムの存在下で患者
の値を例示的に記載した尿−窒素の分離の変化率を示す
線図であり、この場合縦軸は、尿−Ｎ−分離の相対的変
化率（％）を表わし、横軸は、試験時間（日数）を表わ
し、かつ矢印は、クエン酸ナトリウムカルシウムを投与
した時点（２×５ｇ／日）を表わす。

【図２】筋肉蛋白質の代謝に対するクエン酸ナトリウム
カルシウムの影響を示す線図であり、この場合縦軸は、３
−メチル−ヒスチジン（マイクロモル／日）を表わし、
横軸は、試験時間（日数）を表わし、かつ矢印は、クエ
ン酸ナトリウムカルシウムを投与した時点（２×５ｇ／
日）を表わす。

【図３】

【外２】

【図４】骸骨化された大腿骨の常用のＸ線像を示す略図
であり、この場合ａ.は、対照のラット（ＳＨＡＭ）を
表わし、ｂ.は、ＣＮＣの投与なしの去勢されたラット
（ＯＲ−Ｘ）を表わし、かつｃ.は、ＣＮＣを投与した
去勢されたラット（ＯＲ−Ｘ＋ＣＮＣ）を表わし、ま
た、ＣＮＣは、クエン酸ナトリウムカルシウムを意味す
る。

【図５】次の方法： − コンピュータートモグラフィーを用いての間接的方
法（ＨＡＰ） − 骨灰化分析による直接的方法（カルシウム） − 骨密度（密度）、骨灰分重量（灰分）、１単位当た
り全て、についての方法 − 骨容積（白地の棒グラフもしくは斜線を引いた棒グ
ラフ：ａ）左の質量の分級もしくはｂ）右の質量の分級に関し
ての変数の表示）についての方法で測定された、大腿骨のカルシウム含量を示すグラフで
あり、この場合平均値は、＋／−ＳＥＭで表わされ、*
は、ｐ＜０.００２５を表わし、かつ**は、ＳＨＡＭに対
してｐ＜０.０１を表わす。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成７年５月１０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図面の簡単な説明

【補正方法】変更

【補正内容】

【図面の簡単な説明】

【図２】筋肉蛋白質の代謝に対するクエン酸ナトリウム
カルシウムの影響を示す線図であり、この場合縦軸は、
３−メチル−ヒスチジン（マイクロモル／日）を表わ
し、横軸は、試験時間（日数）を表わし、かつ矢印は、
クエン酸ナトリウムカルシウムを投与した時点（２×５
ｇ／日）を表わす。

【図３】

【外２】クエン酸ナトリウムカルシウムを用いての炭水
化物、脂肪および蛋白質の代謝の場合の変化率を示す線
図であり、この場合横軸は、試験時間（日数）を表わ
し、縦軸は、代謝率の相対的変化率（％）を表わし、↑
は、クエン酸ナトリウムカルシウム（２×５ｇ／日）を
表わし、−−−−：それぞれ２人の患者の場合の炭水化
物の酸化を表わし、……は、それぞれ２人の患者の場合
の脂肪の酸化を表わし、は、それぞれ２人の患者の
場合の蛋白質の酸化を表わし、×は、患者１を表わし、
○は、患者２を表わす。

【図４】骸骨化された大腿骨の常用のＸ線像を示す略図
であり、この場合ａ．は、対照のラット（ＳＨＡＭ）を
表わし、ｂ．は、ＣＮＣの投与なしの去勢されたラット
（ＯＲ−Ｘ）を表わし、かつｃ．は、ＣＮＣを投与した
去勢されたラット（ＯＲ−Ｘ＋ＣＮＣ）を表わし、ま
た、ＣＮＣは、クエン酸ナトリウムカルシウムを意味す
る。

【図５】次の方法： − コンピュータートモグラフィーを用いての間接的方
法（ＨＡＰ） − 骨灰化分析による直接的方法（カルシウム） − 骨密度（密度）、骨灰分重量（灰分）、１単位当た
り全て、についての方法 − 骨容積（白地の棒グラフもしくは斜線を引いた棒グ
ラフ：ａ）左の質量の分級もしくはｂ）右の質量の分級に関し
ての変数の表示）についての方法で測定された、大腿骨のカルシウム含量を示すグラフで
あり、この場合平均値は、＋／−ＳＥＭで表わされ、＊
は、ｐ＜０．００２５を表わし、かつ＊＊は、ＳＨＡＭ
に対してｐ＜０．０１を表わす。

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成７年７月１２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図面の簡単な説明

【補正方法】変更

【補正内容】

【図面の簡単な説明】

【図３】

【外２】クエン酸ナトリウムカルシウムを用いての炭水
化物、脂肪および蛋白質の代謝の場合の変化率を示す線
図あでり、この場合横軸は、試験時間（日数）を表わ
し、縦軸は、代謝率の相対的変化率（％）を表わし、↑
は、クエン酸ナトリウムカルシウム（２×５ｇ／ｇ）を
表わし、−−−−：それぞれ２人の患者の場合の炭水化
物の酸化を表わし、……は、それぞれ２人の患者の場合
の脂肪の酸化を表わし、は、それぞれ２人の患者の
場合の蛋白質の酸化を表わし、×は、患者１を表わし○
は、患者２を表わす。

【図４】骸骨化された大腿骨の常用のＸ線像を示す図面
代用写真としての略図であり、この場合ａ．は、対照の
ラット（ＳＨＡＭ）を表わし、ｂ．は、ＣＮＣの投与な
しの去勢されたラット（ＯＲ−Ｘ）を表わし、かつｃ．
は、ＣＮＣを投与した去勢されたラット（ＯＲ−Ｘ＋Ｃ
ＮＣ）を表わし、また、ＣＮＣは、クエン酸ナトリウム
カルシウムを意味する。

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＤＴ 9455−4ＣＡＧＺ 9455−4ＣＣ０７Ｃ 51/41 51/43 51/47 (72)発明者パウル−オットーシュヴィレドイツ連邦共和国ウッテンロイトフィンケンヴェーク５ (72)発明者ヴィルフリートヴェッヒタードイツ連邦共和国ベルギッシュグラトバッハペーター−ヴァルターシャイト− シュトラーセ 62

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
リ金属クエン酸塩。
【請求項２】アルカリ金属は、ナトリウム又はカリウ
ムである、請求項１に記載のカルシウム−アルカリ金属
クエン酸塩。
【請求項３】水和物又は水和物混合物として存在す
る、請求項１又は２に記載のカルシウム−アルカリ金属
クエン酸塩。
【請求項４】式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
リ金属クエン酸塩１種以上を含有することを特徴とす
る、抗異化作用により筋肉タンパク質の形成及び筋肉物
質代謝を高めるための医薬品。
【請求項５】式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
リ金属クエン酸塩１種以上を含有することを特徴とす
る、慢性の消耗性又は退化性の疾病における異化性物質
代謝状態の際の回復期の又は一時的軽減性の処置のため
の、請求項４に記載の医薬品。
【請求項６】腫瘍悪液質、腎不全、老人性悪液質、ア
ルコール乱用及び感染症の際のタンパク質分解を低める
ための、請求項４又は５に記載の医薬品。
【請求項７】線照射−、静細胞治療、長期コルチコイ
ド治療、術後又は外傷後状態の際に使用するための、請
求項４又は５に記載の医薬品。
【請求項８】式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
リ金属クエン酸塩１種以上を含有することを特徴とす
る、骨組織障害の予防又は処置のため及び骨構造要素の
強化のための、医薬品。
【請求項９】式：ＣａＸＣ₆Ｈ₅Ｏ₇ ［式中Ｘはアルカリ金属である］のカルシウム−アルカ
リ金属クエン酸塩１種以上を含有することを特徴とす
る、骨粗鬆症の予防又は処置のための請求項８に記載の
医薬品。
【請求項１０】医薬品は、カルシウム−アルカリ金属
クエン酸塩を水和物又は水和物混合物として含有する、
請求項４から９のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１１】アルカリ金属はナトリウム又はカリウ
ムである、請求項４から９のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１２】医薬品は１種以上の添加物を含有す
る、請求項４から９のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１３】添加物は、クエン酸である、請求項４
から９のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１４】請求項１に記載の化合物を製造する方
法において、クエン酸カルシウム水性懸濁液とアルカリ
金属クエン酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、クエン酸カ
ルシウムとアルカリ金属クエン酸塩とクエン酸とのモル
比２：２：１〜２：２．５：１で、４．６〜４．８のｐ
Ｈ範囲で、８０〜９５℃の温度で、還流下に、１〜１．
５時間撹拌下に反応させ、この反応の後に形成された沈
殿を有する溶液を濾過し、残分を水で少なくとも１回で
洗浄し、乾燥させるか、又は反応の後に、形成された沈
殿を有する溶液を直ちに濃縮乾固させるか、又は、反応
の後に、懸濁液としての形成された沈殿を有する溶液を
最終生成物として得ることを特徴とする、請求項１に記
載の化合物の製法。
【請求項１５】クエン酸カルシウム・４Ｈ₂Ｏ３
１．７（ｗ／ｖ）％を含有するクエン酸カルシウム懸濁
液からの水性懸濁液を、０．５６〜０．７ｍアルカリ金
属クエン酸塩及び０．２８ｍクエン酸からの水溶液と反
応させることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】クエン酸カルシウムとアルカリ金属炭
酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、クエン酸カルシウム、
アルカリ金属炭酸塩及びクエン酸のモル比２：３：３〜
２：３．７５：３で反応させるか、又はクエン酸カルシ
ウムとアルカリ金属炭酸水素塩又は−水酸化物及びクエ
ン酸濃水溶液とを、クエン酸カルシウム、アルカリ金属
炭酸塩又は−水酸化物及びクエン酸のモル比２：６：３
〜２：７．５：３で、４．６〜４．８のｐＨ範囲で、８
０〜９５℃の温度で、還流下に１〜１．５時間撹拌反応
させ、この反応の後に、沈殿を有する溶液を濾過し、残
分を水で少なくとも１回洗浄し、乾燥させるか、又は反
応の後に、形成された沈殿を有する溶液を直ちに濃縮乾
固させるか、又は反応の後に、懸濁液としての形成され
た沈殿を有する溶液を最終生成物として得ることを特徴
とする、請求項１に記載の化合物の製法。
【請求項１７】クエン酸カルシウム・４Ｈ₂Ｏ３
１．７（ｗ／ｖ）％の水性懸濁液に０．８３ｍクエン酸
の水溶液を添加し、水の添加下に、アルカリ金属炭酸塩
を０．２８〜０．３５ｍの濃度まで添加する、請求項１
６に記載の方法。
【請求項１８】炭酸カルシウム又は酸化カルシウムと
アルカリ金属炭酸塩及びクエン酸濃水溶液とを、炭酸カ
ルシウム、アルカリ金属炭酸塩及びクエン酸のモル比
６：３：７〜６：３．７５：７で、４．６〜４．８のｐ
Ｈ範囲で、８０〜９５℃の温度で、還流下に、１〜１．
５時間撹拌反応させ、この反応の後に沈殿を有する溶液
を濾過し、残分を水で少なくとも１回洗浄し、乾燥させ
るか、又は反応の後に、形成された沈殿を有する溶液を
直ちに濃縮乾固させるか、又は反応の後に、懸濁液とし
ての形成された沈殿を有する溶液を最終生成物として得
る、請求項１に記載の化合物の製法。
【請求項１９】撹拌下に、１．８９ｍクエン酸水溶液
に、炭酸カルシウムを、１．６２ｍ炭酸カルシウムの濃
度が存在するような量で添加し、アルカリ金属炭酸塩を
０．５４〜０．６８ｍの濃度まで添加する、請求項１８
に記載の方法。
【請求項２０】アルカリ金属炭酸塩は、ナトリウム−
又はカリウム炭酸塩である、請求項１４から１９のいず
れかに記載の方法。
【請求項２１】アルカリ金属炭酸水素塩は、ナトリウ
ム又はカリウムの炭酸水素塩である、請求項１４から１
０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】残分の洗浄の後に、クエン酸を過剰で
残分に加える、請求項１４から２１のいずれかに記載の
方法。