DE4409948A1

DE4409948A1 - Calcium-Alkalicitratverbindungen und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE4409948A1
Application number: DE19944409948
Authority: DE
Inventors: Alfons Dr Rer Nat Carcasona; Klaus Prof Dr Rer Na Reinhardt; Wilfried Dr Rer Nat Waechter
Original assignee: Madaus AG
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1994-03-23
Filing date: 1994-03-23
Publication date: 1995-09-28

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von Calcium-Alkalimetallcitrat-Verbindungen als Arzneimittel.

Der Stand der Technik schlägt bei konsumierenden und degenera tiven Krankheiten, bei denen ein stark kataboler Stoffwechsel auftritt, die Verabreichung von Hormonen wie Androgene vor. Der katabole Stoffwechsel äußert sich auch in einer negativen Stickstoffbilanz, wobei der Abbau von Proteinen, e.g. Muskel proteinen, durch Proteolyse erfolgt und die Protein-Biosyn theserate niedriger als die Eiweiß-Degradationsrate ist, so daß das Verhältnis der Biosynthese- zur Abbaurate negativ ist. Das Auftreten von Tumoren, aber auch die Strahlen- und Zytostati katherapiebehandlungen führen zu einem allgemeinen pathologi schen Zustand der "Kachexie" (= Auszehrung, Roche Lexikon Medizin Urban -Schwarzenberg, München-Wien-Baltimore, 2. Auf lage) oder Atrophie des Organismus infolge tiefgreifender Stoffwechselstörungen von Organen und Geweben, was sich als starke Abmagerung und allgemeiner Kräfteverfall beispiels weise als Proteinschwund in der Muskulatur manifestiert.

Auch bei seniler oder Alterskachexie zeigt sich ein reduzier ter Allgemeinzustand, der u. a. auch aufgrund kataboler Stoff wechsellage, wie stark erhöhter Proteinabbau, zu einem Ei weißmangelzustand führt.

Der Stand der Technik schlägt als palliative (krankheitsmil dernde) Behandlung bei konsumierenden Erkrankungen, wie Tumor erkrankungen, bei Strahlen- und Zytostatikatherapien sowie in der Rekonvaleszenz die Verabreichung von Androgenen vor, um einen weiteren Kräfteverfall zu verhindern und den Aufbau lebenswichtiger Proteinreserven zu fördern, zumal z. B. die aromatischen Aminosäuren als Bausteine der Proteine nicht vom menschlichen Organismus selbst synthetisierbar sind. Die Ap plikation dieser Hormone führt zwar zu einer Positivierung der Stickstoffbilanz, wodurch die Proteinmasse, also auch die Muskelmasse, zunimmt und damit einhergehend das Körpergewicht im allgemeinen ansteigt. Jedoch sind die androgenen Nebenwir kungen sehr erheblich. Diese äußern sich durch Virilisierung und Menstruationsstörungen des weiblichen Organismus sowie Auftreten von Heiserkeit, rauchiger Stimme etc. bei männli chen Patienten. Gleichfalls sind bei Langzeittherapien mit Androgenen Veränderungen im Elektrolythaushalt zu beobachten, die schließlich zu Ödemen führen (Forth, Pharmakologie und Toxikologie, 2. Auflage, Wissenschaftsverlag Mannheim-Wien- Zürich, Seiten 325-327).

So beschreiben Evans und Ivy (Journal of Applied Physiology, 1982, Band 52/6, Seiten 1643-1647), daß kastrierte Ratten eine Reduktion im Körpergewicht und eine Muskelatrophie erfah ren, jedoch diese katabolische Wirkung der Kastration durch die Zugabe von Testosteronderivaten aufgrund ihrer antikatabo lischen Effekte verhindert werden können. Alternative Mittel, welche keine androgenen Nebenwirkungen aufweisen, wurden nicht vorgeschlagen.

Darüber hinaus ist auch bei der verlängerten Kortikoidtherapie eine katabole Stoffwechsellage mit stark erhöhtem Proteinabbau zu diagnostizieren. Hierbei wird wie bei den oben beschriebe nen Erkrankungen und Therapien versucht, durch Gabe von An drogenen die katabole Stoffwechsellage des Organismus einzu schränken und die antikatabolischen Wirkungen von Androgenen zur Verbesserung des Allgemeinzustandes des Organismus unter Inkaufnahme der oben beschriebenen Nebenwirkungen auszunutzen.

Auch sollte die durch katabolen Stoffwechsel bei Diabetes mellitus einhergehende Eiweißsynthesestörung mit der Ein schmelzung von körpereigenem Protein (Muskelschwund) in Hin sict auf den Eiweißverlust durch Verabreichung von Medikamen ten, die eine antikatabolische Wirkung aufweisen, zumindest palliativ zusätzlich neben den herkömmlichen Therapien wie Insulingabe und diätetischer Behandlung verhindert werden (Heilmeyer, Innere Medizin, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg- New York, 4. Auflage, Seiten 1069 und 1073).

Auch die zur allgemeinen Leistungssteigerung von Sportlern erfolgende Einnahme von männlichen Hormonen, wie Androgene, als Anabolika zum Aufbau von Muskelproteinen, welche zur Lei stungssteigerung zwar beitragen, aber virilisierende Eigen schaften haben, ist abzulehnen und nicht empfehlenswert. Ein Mittel wäre erwünscht, welches im Gegensatz zu den Androgenen kein Hormon wäre, aber neben der zum Aufbau von Muskelprotei nen, e.g. Muskelfasern, führenden antikatabolischen, anabolen Wirkungsweise auch gleichzeitig die Gewährleistung für die Abpufferung der bei hoher muskulärer Belastung, bei anaerober Glykolyse auftretenden Milchsäure bietet. Auch sollte das Mittel bei körperlicher Belastung der Sportler eine Normali sierung der bei Acidose auftretenden Kaliumungleichverteilung in intra- und extrazellulären Räumen ermöglichen und zu einer Reduzierung des bei Körperbelastung erhöhten respiratorischen Quotienten (Verhältnis von CO₂-Ausscheidung zu O₂-Aufnahme) führen, was zu einer ausgeglicheneren Verwendung von Sauer stoff bei hohen körperlichen Leistungsanforderungen führt.

Wie beschwerlich es ist, eine physiologische, muskuläre Lei stungssteigerung zu erzielen, wird durch die Veröffentlichung von Powers et al. in European Journal of Applied Physiology 1990, Seiten 54-69 gezeigt. Sie berichten, daß keine Ände rungen in der Herzfrequenz, im Plasmavolumen und Plasmakonzen tration des Gesamtproteins durch Verabreichung von Getränken bei Belastung auftraten, welche Glukose und Elektrolyte (GP), oder nur Elektrolyte (EP) oder nur Wasser als Kontrolle (NEP) enthielten. Sie kommen zu dem Schluß, daß die durch körperli che Belastung hervorgerufenen Mißverhältnisse in den Blut- Elektrolyt- Konzentrationen durch die Zufuhr von Getränken somit nicht verringert werden können.

Eine Vielzahl von Calcium-organischen Verbindungen, welche in der pharmazeutischen Industrie als Calciumpräparate eine große Bedeutung haben, sind bekannt; insbesondere finden Calciumci trat, i.e. Ca₃(C₆H₅O₇)₂ als Tetrahydrat und Calciumcarbonat Anwendung. Calciumcitrat Ca₃(C₆H₅O₇)₂ ist in Wasser nur gering löslich und wird in Form von Injektionslösungen, Kautabletten und Lutschtabletten sowie Dragees bei Calciummangelerscheinun gen, allergischen Reaktionen und Osteoporose appliziert. Cal ciumcarbonat wird als Antacidum häufig verabreicht, da seine Säurebindungskapazität im Vergleich zu Natriumhydrogencarbonat größer ist.

Weiterhin ist bekannt, daß ein saures Alkalicitrat der Formel K₆Na₆H₃(C₆H₅O₇)₅ als Hydrat zur Auflösung von Harnsäuresteinen und zur Verhinderung ihrer erneuten Bildung verabreicht wird. So beschreibt die DE PS 27 27 304 die Verwendung von diesem sauren Alkalicitrat zur Bekämpfung der Urolithiasis, wobei bei der Anwendung als Arzneimittel Citrat-, Natrium- und Kalium ionen in einem bestimmten äquivalenten Verhältnis freigesetzt werden und eine therapeutisch gewünschte pH-Wert-Erhöhung des Harns auf pH 6,2 bis 7,0 bewirkt wird. Bei Patienten mit Hy perurikusurie bewirkt saures Alkalicitrat, welches im Zustand eines definierten Kristallisates vorliegt durch die gezielte pH-Anhebung im Harn eine Auflösung und zudem eine Verhinderung der Neubildung von Harnsäuresteinen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, das bei kataboler Stoffwechsellage zu applizieren ist, antikatabolisch die allgemeine Atrophie des Organismus hemmt und somit zu einem allgemeinen Protein- und Muskelpro teinaufbau führt. Außerdem sollte es kein Hormon sein, welches die bei der Verabreichung von Androgenen zu beobachtende Viri lisierung und die anderen Nebenwirkungen hervorruft. Das Mittel sollte somit zu einer Positivierung der Stickstoffbi lanz führen und die bei konsumierenden und degenerativen Er krankungen, bei Strahlen-, Zytostatikabehandlungen, seniler Kachexie sowie bei Niereninsuffizienz auftretende Proteinoly se unterdrücken und möglichst die Proteinbiosynthese fördern.

Zusätzlich ist es erforderlich, ein Mittel bereitzustellen, welches auch bei Langzeit-Kortikoidbehandlungen den Protein abbau unterdrückt und die aufbauenden Stoffwechselvorgänge fördert und somit die Muskelproteinmasse erhöht.

Dazu sollte das Medikament keine Nebenwirkungen oder bei einer Langzeitverabreichung zumindest vernachlässigbare Ne benwirkungen aufweisen, so daß der Nierenstoffwechsel und der Mineralgehalt im Serum nicht beeinflußt wird, da gerade die im Alter zu erwartende senile Kachexie oft eine Langzeiteinnahme u. U. erforderlich macht.

Auch sollte das Mittel die Möglichkeit eröffnen, helfend in die Stoffwechsellage des Organismus dermaßen einzugreifen, daß die Muskelmasse bei Leistungssportlern z. B. in Ruhezeiten zu mindest gehalten oder sogar u. U. erhöht wird ohne die bei den Hormonen, wie Androgene, zu beobachtenden Nebenwirkungen.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von minde stens einer Calcium-Alkalimetallcitrat-Verbindung der allge meinen Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, oder eines Hydrates oder Hydratgemisches davon zum Aufbau von Mus kelproteinen und zur Erhöhung der muskulären Stoffwechsellei stung durch antikatabolische Stoffwechselwirkung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von mindestens einer Calcium-Alkalimetallcitrat-Verbindung der allgemeinen Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, oder eines Hydrates oder Hydratgemisches davon zur Rekonvaleszenz oder palliativen Behandlung bei kataboler Stoffwechsellage chronisch konsumierender oder degenerativer Krankheiten. Vorzugsweise kann man die Calcium-Alkalimetallcitrat-Verbin dung der o.g. Formel bei Tumorkachexie, Niereninsuffizienz, seniler Kachexie, Alkoholabusus und Infekten verabreichen. Auch bei Strahlen- oder Zytostatikatherapie, verlängerter Kortikoidtherapie, postoperativen oder posttraumatischen Zu ständen kann die o.g. Verbindung appliziert werden, wobei durch die antikatabolische Wirkung ein Proteinaufbau erfolgt und eine Reduzierung des Allgemeinzustandes des Organismus verhindert wird.

Besonders hat sich eine Ausführungsform als vorteilhaft erwie sen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß das Calcium-Alka limetallcitrat in Form einer Mischung mit ein oder mehreren Zusatzstoffen verabreicht wird, wobei sich insbesondere als Zusatzstoff Citronensäure, gegebenenfalls im Überschuß, her vorragend eignet. Dabei zeigt sich, daß als Calcium-Alkalime tallcitrate CaNaC₆H₅O₇ und/oder CaKC₆H₅O₇ sich besonders gut eignen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Calcium-Alkalimetallcitrate der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Ca-Citrat-Suspension mit einem Alkalime tallcitrat und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumcitrat, Alkalimetallcitrat und Citronensäure von 2 : 2 : 1 bis 2 : 2,5 : 1 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Temperatur von 80-95°C unter Rück fluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung umsetzt und man entweder nach der Umsetzung die Lösung mit dem Niederschlag filtriert, den Rückstand mindestens einmal mit Wasser wäscht und trocknet oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Nieder schlag als Suspension das Endprodukt ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform vermischt man

a) eine wäßrige Suspension aus Calciumcitrat-Suspension mit 31,7%(w/v) Calciumcitrat·4H₂O mit einer wäßrigen Lösung, wel che 0,56 m Alkalimetallcitrat und 0,28 m Citronensäure ent hält,
b) rührt unter Wasserzugabe, vorzugsweise 1,5 Stunden lang,

und arbeitet anschließend die Lösung bis zur Trocknung des Rückstandes wie oben angegeben auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verfährt man wie unter a) und b), verwendet aber eine wäßrige Lösung, welche 0,7 m Alkalimetallcitrat und 0,28 m Citronensäure enthält.

Weiterhin können Calcium-Alkalimetallcitrate der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, dadurch hergestellt werden, indem man entweder Calciumcitrat mit einem Alkalime tallcarbonat, z. B. Kalium- oder Natriumcarbonat, und Citro nensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molver hältnis von Calciumcitrat, Alkalimetallcarbonat und Citronen säure von 2 : 3 : 3 bis 2 : 3,75 : 3 oder Calciumcitrat mit einem Alkalimetallhydrogencarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumhydro gencarbonat, oder Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumcitrat, Alkalimetall hydrogencarbonat bzw.-hydroxid und Citronensäure von 2 : 6 : 3 bis 2 : 7,5 : 3 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Temperatur von 80-95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung umsetzt und man entweder nach der Umsetzung die Lösung mit dem Niederschlag filtriert, den Rückstand minde stens einmal mit Wasser wäscht und trocknet oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lö sung mit dem gebildeten Niederschlag als Suspension das End produkt ist.

Vorteilhaft ist es, daß man

a) eine wäßrige Suspension aus 31,7% (w/v) Calciumcitrat·4H₂O mit einer wäßrigen Lösung unter Rühren vermischt, welche 0,83 m Citronensäure enthält,
b) unter Wasserzugabe, vorzugsweise 1,5 Stunden lang, rührt,
c) Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,28 m zugibt,
d) die Lösung, vorzugsweise 0,5 Stunden lang, rührt, und man anschließend die Lösung bis zur Trocknung des Rückstandes, wie oben angegeben, aufarbeitet.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform verfährt man wie unter a) und b), setzt Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,35 m zu und arbeitet wie unter d) be schrieben weiter.

Ein weiteres Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Calciumcarbonat oder -oxidlösung mit einem Alka limetallcarbonat und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumcarbonat, Alkalime tallcarbonat und Citronensäure von 6 : 3 : 7 bis 6 : 3,75 : 7 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Temperatur von 80- 95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung um setzt und man entweder nach der Umsetzung die Lösung mit dem Niederschlag filtriert, den Rückstand mindestens einmal mit Wasser wäscht und trocknet, oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebil deten Niederschlag als Suspension das Endprodukt ist.

Dabei zeigt sich, daß es vorteilhaft ist, wenn man

a) einer 1,89 m wäßrigen Citronensäure-Lösung unter Rühren portionsweise Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugibt, daß eine Konzentration von 1,62 m Calciumcarbonat vorliegt,
b) unter Wasserzugabe, vorzugsweise 1,5 Stunden lang, rührt,
c) Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,55 m zusetzt,
d) die Lösung, vorzugsweise 0,5 Stunden lang, rührt, und man anschließend die Lösung, wie oben angegeben, einengt.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform verfährt man wie unter a) und b), setzt Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,68 m zu und arbeitet wie unter d) be schrieben weiter.

Außerdem zeigt es sich, daß man vorteilhafterweise nach der Waschung der Rückstände eine Säure, z. B. Citronensäure oder HCl, in pharmakologisch vertretbaren Mengen als Stabilisator zugeben kann, um eine Hydrolyse des Endproduktes zu vermeiden. Zur Trocknung der Lösungen oder der gewaschenen Rückstände eignen sich besonders Trockenbleche oder Tellertrockner.

Herstellungsbeispiel 1

Darstellung von Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇ 57 kg Calciumcitrat·4H₂O werden in 180 l Wasser suspendiert. Parallel hierzu werden 29,4 kg Natriumcitrat·2H₂O und 9,6 kg Citronensäure in 180 l Wasser gelöst. Diese klare Lösung wird unter Rühren zur Suspension gegeben und unter Rühren auf 80°C aufgeheizt sowie unter Rückfluß 1,5 Stunden auf Temperatur gehalten. Während dieser Zeit gibt man portionsweise ein wei teres Mal bis zu 180 l Wasser hinzu. Anschließend wird die Lösung filtriert und der Rückstand mindestens einmal mit Was ser gewaschen. Danach wird der Rückstand auf Trockenblechen getrocknet.

Zur Charakterisierung von CaNaC₆H₇O₇ werden die Röntgenbeugungs linien angegeben, die nach dem Guinier-Verfahren mit CuKα- Strahlung entsprechend dem Beugungswinkel 4θ gemessen wurden.

20.50; 22.20; 23.05; 30.05; 34.40; 43.00; 45.45; 49.80; 58.25; 59.75; 61.30; 63.25; 68.05; 70.03; 71.30; 75.70; 78.80; 81.20; 84.30; 86.90; 89.40; 92.30.

Herstellungsbeispiel 2

Darstellung einer Mischung, welche i.w. Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇ und Citronensäure enthält.

Die Herstellung erfolgt entsprechend der Vorschrift von Her stellungsbeispiel 1, wobei jedoch anstelle der Filtration der Lösung nach der Umsetzung sich eine sofortige Trocknung der Lösung anschließt. Die Trocknung erfolgt auf Trockenblechen.

Die Gehaltsbestimmung des so erhaltenen Produkts ergab folgen de Werte ([%] bezogen auf wasserfreie Substanz)

Herstellungsbeispiel 3

Darstellung von Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇ 114,1 kg Calciumcitrat·4H₂O werden in 360 l Wasser suspendiert. Parallel werden 57,6 kg Citronensäure in etwa 360 l Wasser gelöst und unter Rühren zu der Calciumcitrat-Suspension gege ben. Nach dem Aufheizen wird die Lösung unter Rückfluß auf etwa 80°C für etwa 1,5 Stunden gehalten. Während dieser Zeit werden bis zu 360 l Wasser zugesetzt. Anschließend versetzt man portionsweise mit 31,8 kg wasserfreiem Natriumcarbonat und hält die Temperatur weitere 30 Minuten auf 80°C. Anschließend wird die Lösung filtriert und der Rückstand mindestens einmal mit Wasser gewaschen. Danach wird der Rückstand auf Trocken blechen getrocknet.

Herstellungsbeispiel 4

Die Herstellung erfolgt entsprechend der Vorschrift von Her stellungsbeispiel 3, wobei jedoch statt der Filtration der Lösung und Waschung des Rückstandes die Lösung nach der Umset zung sofort getrocknet wird. Die Trocknung erfolgt auf Troc kenblechen oder auf Tellertrocknern.

Herstellungsbeispiel 5

Darstellung von Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇ 134,4 kg Citronensäure werden in 370 1 Wasser gelöst. Unter Rühren wird portionsweise 60 kg Calciumcarbonat zugegeben. Die Lösung wird auf 80°C aufgeheizt und unter Rückfluß 1,5 Stunden auf Temperatur gehalten. Während dieser Zeit wird nochmals bis zu 180 l Wasser zugegeben. Dazu erfolgt das portionsweise Zusetzen von 31,8 kg wasserfreiem Natriumcarbonat. Die Lösung wird danach weitere 30 Minuten auf 80°C gehalten. Anschließend wird die Lösung filtriert und der Rückstand mindestens einmal mit Wasser gewaschen. Danach wird der Rückstand auf Trocken blechen getrocknet.

Herstellungsbeispiel 6

Die Herstellung erfolgt entsprechend der Vorschrift von Her stellungsbeispiel 5, wobei jedoch anstelle der Filtration der Lösung und Waschung des Rückstandes sich eine sofortige Trocknung der Lösung anschließt. Die Trocknung erfolgt auf Trockenblechen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein oder mehrere Calcium-Alkalimetallcitrate der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, enthält. Es hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße Calcium-Alkalimetallcitrat als Wirkstoff in Form eines Arzneimittels, wie in den nachfolgenden Vergleichs beispielen aufgeführt, besonders geeignet ist. Vorzugsweise kann das Alkalimetall Natrium oder Kalium sein. Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel Calcium-Alkalimetallcitrate als Hydrat oder Hydratge misch enthält. Dabei ist es besonders vorteilhaft, daß das pharmazeutische Mittel einen oder mehrere Zusatzstoffe ent hält, wobei sich insbesondere Citronensäure als Zusatzstoff eignet.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das Arzneimittel als Tablette, Dragee, Kapsel, Pille, Granulat, Emulsion, Brausetablette oder Lösung appliziert werden, wobei deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.

In einer weiteren Ausführungsform können nicht-toxische, iner te pharmazeutisch geeignete Zusatzstoffe all feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungs hilfsmittel zusammen mit den Wirkstoffen appliziert werden.

Als Zusatzstoffe eignen sich vorzugsweise

(a) Füll- und Streckmittel, zum Beispiel Stärke, Milchzucker, Rohrzucker und Glucose,
(b) Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Carboxymethylcellulose und Alginate,
(c) Feuchthaltemittel, zum Beispiel Glycerin,
(d) Sprengmittel, zum Beispiel Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, zum Beispiel Paraffin,
(f) Resorptionsbeschleuniger, zum Beispiel quarternäre Ammoni umverbindungen,
(g) Netzmittel, zum Beispiel Glycerinmonostearat,
(h) Adsorptionsmittel, zum Beispiel Kaolin und Bentonit und
(i) Gleitmittel, zum Beispiel Talkum, Calcium- und Magnesium stearat,
(j) geruchs- oder geschmacksverbessernde Zusätze,
(k) Karminativum z. B. Dimeticon oder Gemische der unter (a) bis (k) aufgeführten Stoffe.

Als Trägerstoff für Lösungen und Emulsionen eignen sich vor zugsweise Wasser, Äthylalkohol und Öle, zum Beispiel Olivenöl, Maiskeimöl und Erdnußöl oder Gemische dieser Stoffe. In einer weiteren Ausführungsform finden sich als Sprengmittel Alkali metallsalze wie Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogen carbonat und als Hilfsstoff eine physiologische organische Säure. Dabei eignet sich besonders als geschmacksverbessernder Zusatz Saccharin und als Karminativum Dimeticon. Als besonders vorteilhaft erweist es sich, wenn das Arzneimittel als phy siologische organische Säure Citronensäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure enthält. Die erfindungsgemäße Verwendung er folgt vorzugsweise oral. Das Arzneimittel kann sowohl als Granulat oder in Form von Brausetabletten problemlos appli ziert werden.

Formulierungsbeispiele a) Granulat (Calcium-Natriumcitrat wie auch Calcium-Natriumci trat mit Citronensäure als Zusatzstoff)

70 kg des nach den Herstellungsbeispielen 1-6 hergestellten Salzes wird zerkleinert, gesiebt und in einen Pelletierteller eingebracht. In den Druckbehälter werden 23 kg gereinigtes Wasser eingewogen. Bei geschlossenem rotierendem Teller mit eingeschaltetem Innenmischer werden die 23 kg Wasser mit einem Druck von 5 bar aufgedüst. Im Anschluß an die Granulierung wird das Granulat auf einem Trockenteller kontinuierlich ge trocknet.

b) Suspension

Zur Herstellung von 20 kg Suspension aus Calcium-Natriumcitrat mit dem Zusatzstoff Citronensäure werden 3,43 kg des nach Herstellungsbeispielen 2, 4 oder 6 hergestellten Salzes unter ständigem Rühren in einer Mischung aus 12,083 kg Lycasin 80/55 und 4,31 kg gereinigtem Wasser suspendiert. Der Ansatz wird unter kräftigem Rühren in Wasserbad auf 70°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Erkalten und Ergänzen des verdunsteten Wassers werden 0,167 kg einer 30%igen Lösung vom Natrium-Salz des Methyl-p-hydroxybenzoats in gereinigtem Wasser und 10 g Citronen-Aroma hinzugefügt und nochmals einige Minuten kräftig gerührt. Die fertige Suspen sion wird direkt in einen fest verschließbaren Behälter ge füllt.

Die Erfindung sei im folgenden näher unter Bezugnahme auf die beigefügten Abbildungen erläutert.

In den Abbildungen zeigen:

Abb.: 1

Änderung der Ausscheidung von Harn-Stickstoff anhand der exem plarischen Wiedergabe der Werte eines Patienten in Gegenwart von Calcium-Natriumcitrat
Ordinate: Relative Änderung der Harn-N-Ausscheidung [%]
Abszisse: Versuchsdauer [Tage], der Pfeil gibt die Zeitpunkte der Applikationen mit Calcium-Natriumcitrat wieder

Abb.: 2

Einfluß von Calcium-Natriumcitrat auf den Stoffwechsel von Muskelprotein
Ordinate: 3-Methyl-Histidin [µmol/Tag]
Abszisse:Versuchsdauer [Tage], der Pfeil gibt die Applikatio nen mit Calcium-Natriumcitrat wieder

Abb.: 3

Veränderungen im Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Fett und Protein in Gegenwart von Calcium-Natriumcitrat
Ordinate: Relative Änderungen der Stoffwechselraten [%]
Abszisse: Versuchsdauer [Tage]
* Kohlenhydrat-Oxidation bei je 2 Patienten
** Fett-Oxidation bei je 2 Patienten
*** Protein-Oxidation bei je 2 Patienten

A. Vergleichsversuche

Die Vergleichsversuche wurden mit Ratten (unter Beachtung des deutschen Tierschutzgesetzes) durchgeführt, da im Falle von Vergleichsversuchen an Menschen die Versuchsgruppen mit Ver suchspersonen mit konsumierenden Erkrankungen in zeitlich identischem Erkrankungsstadium nötig gewesen wären; ein Um stand, der nur unter Einsatz größten diagnostischen Aufwandes möglich gewesen wäre.

Daher wurden Tiermodelle herangezogen, bei denen ein Krank heitsbild simuliert wurde, wie Reduktion des Allgemeinzustan des, z. B. Körpergewichtsabnahme, die auch aufgrund von katabo ler Stoffwechsellage durch Proteinabbau hervorgerufen wurde. Zur Überprüfung, ob das zu untersuchende Mittel eine antika tabolische Wirkung, d. h. beispielsweise einen körpergewichts aufbauenden und somit auch proteinaufbauenden Effekt manife stiert, wurden Ratten kastriert und mit Calcium-Natriumcitrat behandelt.

a) Methodik

Männliche, Pentobarbital betäubte Ratten (Sprague-Dawley Rat ten) wurden kastriert, wobei die Versuchsgruppen aus minde stens 4 Tieren bestanden.

Folgende Versuchsgruppen wurden untersucht:

I Kontrolle: Ratten, deren Bauchhöhle geöffnet und geschlossen wurde, jedoch ohne Kastration und deren Trinkflüssigkeit aus deionisiertem Wasser bestand
II Ratten, deren Bauchhöhle geöffnet und geschlossen wurde, mit Kastration und deren Trinkflüssigkeit aus deionisiertem Wasser bestand
III Ratten, deren Bauchhöhle geöffnet und geschlossen wurde, mit Kastration, deren Trinkflüssigkeit 0,25 Gew.% einer Mischung mit CaNaC₆H₅O₇ und Ci tronensäure enthielt.

Vor dem letzten Versuchstag wurden die Tiere 12 h nüchtern gesetzt, dabei die Tränke belassen. Die Blutentnahme erfolgte in Narkose (siehe oben). Zuerst wurde die Schwanzspitze ampu tiert, um arterio-venöses Mischblut für die sofortige Hämato krit- und Blutgasbestimmungen zu gewinnen. Anschließend wurde laparotomiert, die abdominale Aorta freigelegt, punktiert, das Tier vollständig entblutet und das Blut in vorgekühlten Röhren gesammelt. Serum-Aliquots für Bestimmungen wurden bei -30°C gelagert. Die Nieren wurden entnommen und nach Steinen durch sucht.

Alle Ergebnisse wurden als arithmetischer Mittelwert ±1 mitt lerer Fehler des Mittelwertes (SEM) angegeben.

b) Ergebnisse

Die Tab. 1 zeigt eine deutliche Abnahme des Körpergewichtes der Ratten der Gruppe II gegenüber denen der Kontrolle (Gruppe I) um mehr 17%. Die Abnahme demonstriert, daß die Kastration zumindest bez. des Körpergewichtes und damit auch bez. der Proteinmasse eine katabole Stoffwechsellage widerspiegelt. Somit ist dieses Tierversuchsmodell in Hinsicht auf Untersu chungen über die Proteindegradation mit dem katabolen Stoff wechsel vergleichbar und heranzuziehen. In Gegenwart von Cal cium-Natriumcitrat wird das Körpergewicht im Vergleich zu der Gruppe II erhöht und erreicht annähernd das Körpergewicht der Kontrolle (Gruppe I). Daher ist es zwar richtig, daß keine Unterschiede zwischen der Kontrolle (Gruppe I) und Gruppe III (mit Calcium-Natriumcitrat) nach Verwendung von Calcium-Natri umcitrat zu erkennen sind, jedoch ist es ebenso offensicht lich, daß die Applikation von Calcium-Natriumcitrat auf die durch die Kastration hervorgerufene Proteinolyse (Gruppe II) verstärkt antikatabolisch, also anabolisch, wirkt und die Proteinbiosyntheserate stark erhöht. Folglich führt die anti katabolische Wirkung der verabreichten Verbindung zu einer Positivierung der Stickstoffbilanz.

Das bedeutet, daß Calcium-Natriumcitrat zu einer Erhöhung der Proteinmasse im Körper und somit zur Erhöhung der Muskelmasse beiträgt. Weiterhin ist festzustellen, daß die Einnahme von Calcium-Natriumcitrat auf die Nierentätigkeit, insbesondere auf die Flüssigkeitsresorption der Nieren vernachlässigbar gering ist, so daß, da bezüglich des Urinvolumens und des Flüs sigkeitsverbrauchs zwischen den drei Gruppen I, II und III kein relevanter Unterschied besteht, auch zu sehen ist, daß eine möglicherweise längere Einnahme von Calcium-Natriumcitrat ebenso keine Veränderungen im Flüssigkeitshaushalt des Orga nismus hervorrufen wird.

Auch bei der Darmausscheidung und der partiellen Absorption von Calcium, Magnesium und Phosphor sind keine Unterschiede erkennbar (Daten nicht gezeigt), so daß gleichfalls in Hinsicht auf diese Parameter mit Nebenwirkungen im Bereich der Nah rungsverarbeitung im Darm nicht zu rechnen ist und eine kom plikationslose Verstoffwechslung erfolgt.

Bemerkenswert war, daß überraschenderweise die Futteraufnahme der Gruppe III verringert war, jedoch die Nahrungseffizienz, also die Verstoffwechslung der Nahrung, im Vergleich zu denen der Gruppen I und II stark erhöht war und um ca. 80 bis 100% über den Vergleichswerten der Gruppen I und II lag, so daß hierbei die antikatabolische Wirkung von Calcium-Natriumcitrat besonders gut demonstriert wurde.

Tabelle 1

Allgemeiner Status der Versuchstiere

Der Umstand, daß Calcium-Alkalimetallcitrate ohne Nebenwirkun gen im Gegensatz zu den bekannten o.g. Medikamenten auf die Nierentätigkeit sind, ergab sich auch aus den Werten für Häma tokrit und für Serumkreatinin, welche im normalen Bereich blieben, was auf einen hinsichtlich Osmolalität unveränderten extravasalen Raum bzw. eine normale Nierenfunktion in allen Gruppen hinwies, insbesondere in der mit Calcium-Natriumcitrat behandelten Gruppe III (Daten nicht angegeben).

Aufgrund der Bedeutung der Mineralien bei den vorliegenden Experimenten, wird die Elektrolyt-Bilanz in Tab. 2 darge stellt. Die Calciummenge im Serum blieb jedoch in allen Grup pen konstant. Unbedenklich und gleichbleibend, verglichen mit Gruppe I, waren gleichfalls die Serum-Werte für Phosphor und Osteocalcin. Ebenso konstant waren die im Urin festgestellten Konzentrationen an Phosphor, Magnesium und cyclischem AMP im Vergleich zur Kontrolle. Diese Ergebnisse weisen somit ein drucksvoll aufgrund der gleichbleibenden Konzentrationen der untersuchten Mineralien und Ionen im Serum und im Urin auf die vernachlässigbaren Wirkungen von Calcium-Alkalimetallci traten auf den Elektrolyt-Haushalt im Blut als auch auf die Nierentätigkeit hin.

Tabelle 2

Daten zu Serum und Urin (Mittelwerte +/- SE) Zu weiteren Einzelheiten siehe Angaben in Tab. 1

Überraschenderweise sind die Citrat-Werte im Urin bei der Gruppe III nur unbedeutend höher, trotz der Tatsache, daß mit Calcium-Natriumcitrat eine zusätzliche Citrat-Menge verab reicht wird, was als Zeichen für eine schnelle Verteilung und Verstoffwechslung der Verbindungen spricht.

Darüber hinaus lag der Blut-pH-Wert bei allen Versuchsgruppen im konstanten Bereich (Tab. 3). Auch diese Daten verdeutli chen, daß trotz der Einnahme von Calcium-Natriumcitrat der Einfluß auf das Säuren-Basen-Milieu im Blut erkennbar gering und somit vernachlässigbar war.

Tabelle 3

Blut-pH

Diese Versuche zeigen somit eindrucksvoll und in einer für den Fachmann nicht vorhersehbaren Eindringlichkeit, daß überra schenderweise die Applikationen mit Calcium-Alkalimetallcitra ten der o.g. Formel aufgrund der gleichbleibenden Konzentra tionen der Stoffwechselprodukte sowohl im Harn als auch im Blut zu einer ausgezeichneten Verträglichkeit der Substanzen im Organismus als auch zu keinen nennenswerten Nebenwirkungen führen und diese Verbindungen aufgrund ihrer antikatabolischen Wirkungen einen verstärkten Proteinaufbau hervorrufen.

Die Untersuchungen demonstrieren, daß Calcium-Natriumcitrat weder die Nierentätigkeit aufgrund der Konstanz in den Serum analysewerten und im mineralischen Stoffwechselhaushalt beein flußt noch in den Flüssigkeitshaushalt störend eingreift. Calcium-Alkalimetallcitrate der o.g. Formel sind somit gut und schnell im Organismus abbaubar. Da Calcium-Alkalimetallcitrate im Organismus zu Citrat dissoziieren, sollten sie auch in Kom bination mit weiteren Wirkstoffen, solange diese nicht mit dem körpereigenen Citrat in Wechselwirkung treten, zu keinen Kon traindikationen führen. Auch sind keine androgenen Nebenwir kungen dieser Verbindungen aufgrund ihrer vollkommen anders artigen Struktur zu erwarten.

Da zur Therapie ein Derivat einer körpereigenen Substanz, i.e. Citrat-, Calciumverbindungen bzw. deren Salze, appliziert wird, und da in den Vergleichsversuchen bei der Einnahme von Calcium-Natriumcitrat keine Änderungen im Stoffwechselhaushalt zu erkennen waren, ist ebenso eine Langzeiteinnahme möglich, wie es gerade sowohl die Einnahmen von Calcium-Alkalimetall citraten der o.g. Formel durch Leistungssportler zum Muskel proteinaufbau und zur Erhöhung der Stoffwechselleistung als auch die frühzeitig beginnenden Verabreichungen mit Calcium- Alkalimetallcitraten der o.g. Formel zur Rekonvaleszenz oder palliativen Behandlung von konsumierenden Erkrankungen erfor derlich machen.

Außerdem wies der zurückgegangene Futterverbrauch und der verminderte Kreatiningehalt im Urin in Gegenwart von Calcium- Natriumcitrat auf eine geringe Umwandlung von Muskelproteinen hin. Das bedeutet, daß die negative Beziehung von Futtereffi zienz und Kreatiningehalt im Urin eine antikatabolische Stoff wechselphysiologie im Organismus widerspiegelte.

B. Klinische Prüfung

Patienten wurde nach akuter Colitis ulcera während der Rekon valeszenz (Erholungsphase) Calcium-Natriumcitrat verabreicht. Wegen des außerordentlichen hohen methodischen Aufwandes, der hauptsächlich darin bestand, daß bei diesen Patienten eine Vielzahl von Parametern ständig zu beobachten war, und wegen der zu erwartenden hohen Aussagefähigkeit von Veränderungen des Stoffwechsels, wurde die Patientenanzahl möglichst gering gehalten. Es zeigte sich dabei, daß in den Versuchen jeweils drei Patienten vollkommen ausreichend waren.

a) Methodik

Diese Patienten wurden kontrolliert ernährt und es wurde ihnen über eine Duodenalsonde Nahrung zugeführt, die in ihrer Menge und Zusammensetzung genauestens bekannt war. Die Patienten waren ferner vollbilanziert, d. h. Nahrungszufuhr- und -ausscheidung sowie ein breites Spektrum von Stoffwech selgrößen, darunter der Umsatz von Proteinen, Fett und Koh lenhydraten wurden ständig gemessen. Im Versuchsablauf wurden die Patienten über 3 Tage mit 2×5 g Calcium-Natriumcitrat behandelt und vor, während und nach dieser Phase gemessen.

b) Ergebnisse

Abb. 1 zeigt die Ausscheidung von Stickstoff im Harn. In Ge genwart von Calcium-Natriumcitrat nimmt der Harn-Stickstoff in der Größenordnung von 20-30% ab, die sehr beachtlich ist. Da Proteinabbauprodukte nahezu ausschließlich als Harnstoff im Urin ausgeschieden werden, weist diese eindrucksvolle Abnahme von Stickstoff auf eine Proteineinsparung hin. Der katabole Stoffwechsel wird in Hinsicht auf die Proteindegradation im Organismus und somit auch in Hinsicht auf die Muskelproteino lyse durch die Applikation von Calcium-Natriumcitrat aufgrund der antikatabolischen Wirkung inhibiert.

Bei einem Patienten wurde in Kenntnis des Proteineinsparef fektes auch die Ausscheidung von 3-Methylhistidin im Urin gemessen (Abb. 2). Dieses Aminosäure-Derivat ist ein aussagefä higer Indikator des Proteinstoffwechsels in der Muskulatur. Man sieht, daß die Ausscheidung von 3-Methylhistidin unter dem Einfluß von Calcium-Natriumcitrat stark zurückgeht. Dies bedeutet, daß der Verbrauch an Muskelproteinen unter dieser Medikation rückläufig ist, somit vor allem Muskeleiweiß einge spart wird.

Abb. 3 zeigt den Verbrauch von Fett, Eiweiß und Kohlenhydraten anhand der jeweiligen Oxidationsrate vor und nach der Calcium- Natriumcitrat-Zugabe. Der Proteineinspareffekt an Körpereiweiß ist eindeutig zu erkennen. In Hinsicht auf den Fettstoffwech sel gibt es nur leichte Einspareffekte. Die Rate der Kohlen hydratoxidation in Gegenwart von Calcium-Natriumcitrat steigt stark an. Zusammen mit dem Proteineinspareffekt ist eine ein deutige Zunahme der Kohlenhydratoxidation unter Calcium-Natri umcitrat zu verzeichnen.

Diese Ergebnisse erhärten somit die bereits mit dem Tiermodell ermittelten Resultate, daß überraschenderweise Calcium-Natri umcitrat der o.g. allgemeinen Formel antikatabolisch im menschlichen Organismus wirkt, die Proteinolyse hemmt, die Proteinbiosynthese und die Kohlenhydratoxidation steigert, ohne den Nierenstoffwechsel sowie den Elektrolythaushalt nen nenswert zu beeinflussen und ohne daß androgene Nebenwirkungen zu erwarten sind.

C. Vergleichsversuche mit Sportlern

Verabreicht wurde eine 20% Suspension mit 2 g Calcium-Natrium citrat auf 10 g Endpräparat mit Zitronengeschmack und 1 g Glukose auf 10 g, welche in Aluminiumbeuteln verpackt waren.

a) Leistungssportlern im Schwimmen als Versuchspersonen wurde 16 g der Formulierung, auf drei Stunden verteilt, vor Beginn der Übung ohne Auftreten von Unverträglichkeiten verabreicht. Dabei zeigt sich nach der Applikation sowohl bei 100 m als auch 400 m Leistungsmodalität eine Steigerung um ca. 2 bis 4% im Hochleistungsbereich. Tabelle 4 Steigerung der Stoffwechselleistung bei Sportlern ermittelte Zeiten Nach Aussagen der Sportler fühlten sie sich auch stärker be lastbar als ohne die Einnahme von Calcium-Natriumcitrat.
b) Langstreckenläufer als Versuchspersonen unterzogen sich einem Belastungstest auf einem Laufband, wobei der Versuch bei 10 km/h begann und bei einer maximalen Geschwindigkeit von 20 km/h die allgemeine Belastungsgrenze erreicht wurde. Der Test wurde von 8 Versuchspersonen mit und ohne Calcium-Natriumci trat durchgeführt.

Gemessen wurden die biochemischen Parameter Blut-pH, pO₂, CO₂ insgesamt, Laktat und kardio-respiratorische Parameter: EKG, Blutdruck, Herzfrequenz, VO₂max, VCO₂, RQ und FO₂. Blutproben wurden nach 0 , 5, 10 und 15 min entnommen.

Die Ergebnisse zeigen eindeutig eine Verzögerung der Ermü dungserscheinungen und eine Verkürzung der Erholungsphasen, wie exemplarisch anhand der Blut-pH-Werte in Tab. 5 demon striert wird. Der Blut-pH wird innerhalb des alkalischen Be reichs aufrechterhalten, so daß eine Erholung schneller er möglicht wird. Ebenso fühlen sich die Sportler einhellig belastbarer als ohne Calcium-Natriumcitrat-Zugabe. Die Tab. 5 zeigt, daß über einen langen Zeitraum der Blut-pH alkalisch bleibt trotz der hohen Leistungsanforderungen an die Sportler.

Tabelle 5

Blut-pH-Werte bei Belastung nach 0, 5, 10 und 15 Min.

c) Studie über Dosis/Wirkung bei Übungen unter aeroben Bedin gungen

Die Studie wurde mit 10 gesunden und geübten Sportlern durch geführt, die wöchentlich zwischen 10 und 15 Stunden Sport unter aeroben Bedingungen betreiben und deren Alter zwischen 18 und 40 Jahren lag. Für den Versuch wurde ein Zykloergometer und ein Pulsometer für die Messung der Herzfrequenz verwendet, speicherprogrammiert und die Werte alle 5 Sekunden aufgezeich net. Für die Bewertung der sportlichen Leistung wurde der zykloergometrische Test PWC-170 ausgewählt, aufgrund der gro ßen Erfahrung mit besagtem Test und weil dieser von der Euro päischen Gemeinschaft anerkannt ist. Das verwendete Protokoll zeichnete die Herzfrequenz bei 50 W, 100 W, 150 W und 250 W Bela stung auf. Diese Belastung wurde nach und nach im Abstand von 3 Minuten erhöht, bis der Proband 170 Pulsschläge erreichte. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Versuch abgesetzt und der Puls wurde 1, 3 und 5 Minuten nach der Anstrengung gemessen. Be rechnet wurde der VO₂/ml/kg/Minute bei den erzielten Daten.

Parallel dazu wurden Messungen des Harn-pH-Werts mit Digital messer im Basal-Zustand vorgenommen, eine und 2 Stunden nach Einnahme von Calcium-Natriumcitrat. In der Studie wurden an fänglich 10 Versuche unter Beanspruchung in vorgenannter Weise durchgeführt, 1 Stunde zuvor wurden 6 g Calcium-Natriumcitrat verabreicht. Die Versuche wurden nach 48 Stunden wiederholt, ohne irgend etwas einzunehmen, es wurden gleiche Parameter verzeichnet unter identischen Bedingungen hinsichtlich Tempe ratur, Feuchtigkeit und Luftdruck. Unter den 10 Personen, die den ersten Versuch durchführten, wurden 5 für einen zweiten Versuch unter den gleichen Besonderheiten, aber mit einer 10 g Calcium-Natrium-Citrat-Dosis per Zufall ausgewählt.

Die Ergebnisse zeigen, daß weder Nebenwirkungen noch Unver träglichkeit hinsichtlich der verabreichten Dosen von Calcium- Natriumcitrat festgestellt werden. Es werden auch keine rele vanten Verbesserungen der Parameter Herzfrequenz, Sauerstoff verbrauch oder Rekuperation nach Anstrengung bei den Probanden beobachtet, die den Versuch mit 6 g der Formulierung ausführ ten, im Vergleich zu jenen, die ohne Citrat (Kontrolle) teil nahmen.

Bei der Versuchsgruppe, die später mit 10 g der Formulierung eingesetzt wurden, stellte man jedoch bedeutsame Unterschiede hinsichtlich der Pulsschläge, des Sauerstoffverbrauchs und der Erholung nach der Anstrengung fest. Die Studie des Harn-pH- Werts zeigte eine Alkalisierung des Harns eine Stunde nach der Applikation, sowohl bei einer Dosis von 6 als auch bei 10 g, wobei besagte Alkalisierung bei den Personen bis zu 2 Stunden fortbestand, die 10 g genommen hatten, mit 2 Ausnahmen, die ein höheres Gewicht im Verhältnis zur Körpergröße aufwiesen und bei denen die Alkalisierung nur 1 Stunde anhielt. Das traf auch bei den Personen zu, die 6 g der Formulierung eingenom men hatten.

Tabelle 6

Dosis/Wirkung-Studie

Aus den durchgeführten Versuchen kann abgeleitet werden, daß die Alkalisierung und der durch Calcium-Natriumcitrat erzielte Puffereffekt die Stoffwechselleistung sowie die Erholung nach Anstrengungen unter aeroben Bedingungen verbessern. Die Her absetzung der Herzfrequenz bei identischer Belastung, die Verbesserung des Sauerstoffverbrauchs und die Verkürzung der Erholungszeit, die mit einer Dosis von 10 g der Formulierung erreicht wurden, sind ein eindeutiger Beweis für den Vorteil von Calcium-Natriumcitrat in der Sportmedizin.

Die auch kurzfristig mögliche, größere Leistungsbreite, wie weniger Müdigkeitsgefühl, kürzere Erholungsphasen und starke Abpufferung vom pH im Blut zusammen mit dem gleichzeitigen Be reitstellen von zusätzlichen Proteinreserven sowie der erhöh ten Kohlenhydratoxidation im Organismus durch die antikatabo lischen Wirkungen von Calcium-Natriumcitrat bei längerer Ein nahme des Wirkstoffes ermöglicht überraschenderweise die Stoffwechselleistung gerade bei Leistungssportlern eindrucks voll zu erhöhen, ohne daß die bei der Applikation von Hormo nen, wie Androgenen, typischerweise auftretenden virilisieren den Effekte und die weiteren o.g. Nebenwirkungen zu diagnosti zieren sind.

Auch sind die erforderlichen Ausgangssubstanzen, wie Citronen säure, Kalium- oder Natriumcarbonat, und Calciumcitrat zur Herstellung der Calcium-Alkalimetallcitrate der o.g. Formel chemische Massenprodukte und somit preiswerte Grundstoffe, so daß auch das Erfordernis der kostengünstigen Behandlung er füllt ist.

Claims

1. Calcium-Alkalimetallcitrate der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist.

2. Calcium-Alkalimetallcitrate nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß das Alkalimetall Natrium oder Kalium ist.

3. Calcium-Alkalimetallcitrate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hydrat oder Hydratgemisch vorlie gen.

4. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel ein oder mehrere Calcium-Alkalimetall citrate der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, enthält.

5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekenn zeichnet, daß das Alkalimetall Natrium oder Kalium ist.

6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel Calcium-Alkali metallcitrate als Hydrat oder Hydratgemisch enthält.

7. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel einen oder mehrere Zusatzstoffe enthält.

8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekenn zeichnet, daß der Zusatzstoff Citronensäure ist.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Ca-Citrat-Suspen sion mit einem Alkalimetallcitrat und Citronensäure in konzen trierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumci trat, Alkalimetallcitrat und Citronensäure von 2 : 2 : 1 bis 2 : 2,5 : 1 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Tem peratur von 80 bis 95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stun den unter Rührung umsetzt und man entweder nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag filtriert, den Rückstand mindestens einmal mit Wasser wäscht und trocknet oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag als Sus pension das Endprodukt ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Suspension aus Calciumcitrat-Suspension mit 31,7% (w/v) Calciumcitrat·4H₂O mit einer wäßrigen Lösung aus 0,56 bis 0,7 m Alkalimetallcitrat und 0,28 m Citronensäure umsetzt.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Calciumcitrat mit einem Alkalimetallcarbonat und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumcitrat, Alkalimetallcarbonat und Citronensäure von 2 : 3 : 3 bis 2 : 3,75 : 3 oder Calciumcitrat mit einem Alkalimetallhydrogencarbonat oder -hydroxid und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumcitrat, Alkalimetallhydro gencarbonat bzw. -hydroxid und Citronensäure von 2 : 6 : 3 bis 2 : 7,5 : 3 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Tempe ratur von 80 bis 95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung umsetzt und man entweder nach der Umsetzung die Lösung mit dem Niederschlag filtriert, den Rückstand minde stens einmal mit Wasser wäscht und trocknet, oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lö sung mit dem gebildeten Niederschlag als Suspension das End produkt ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Suspension aus 31,7% (w/v) Calciumcitrat 4H₂O mit einer wäßrigen Lösung von 0,83 m Citronensäure ver setzt und unter Wasserzugabe Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,28 bis 0,35 m zugibt.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Calciumcarbonat oder -oxid mit einem Alkalimetallcarbonat und Citronensäure in konzen trierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis Calciumcarbo nat, Alkalimetallcarbonat und Citronensäure von 6 : 3 : 7 bis 6 : 3,75 : 7 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Tem peratur von 80 bis 95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung umsetzt und man entweder nach der Umset zung die Lösung mit dem Niederschlag filtriert, den Rückstand mindestens einmal mit Wasser wäscht und trocknet, oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag als Suspension das Endprodukt ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man einer 1,89 m wäßrigen Citronensäure-Lösung unter Rühren Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugibt, daß eine Kon zentration von 1,62 m Calciumcarbonat vorliegt und Alkalime tallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,54 bis 0,68 m zusetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch ge kennzeichnet, daß das Alkalimetallcarbonat Natrium- oder Ka liumcarbonat ist.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch ge kennzeichnet, daß das Alkalimetallhydrogencarbonat Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat ist.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch ge kennzeichnet, daß man nach der Waschung des Rückstandes Ci tronensäure im Überschuß zu dem Rückstand gibt.

18. Verwendung von mindestens einem Calcium-Alkalimetallcitrat der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, oder eines Hydrats oder Hydratgemisches davon zum Aufbau von Muskelpro teinen und zur Erhöhung der muskulären Stoffwechselleistung durch antikatabolische Wirkung.

19. Verwendung von mindestens einem Calcium-Alkalimetallcitrat der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, oder eines Hydrats oder Hydratgemisches davon zur Rekonvaleszenz oder palliativen Behandlung bei kataboler Stoffwechsellage chro nisch konsumierender oder degenerativer Krankheiten.

20. Verwendung nach Anspruch 19 zur Verringerung des Protein abbaus bei Tumorkachexie, Niereninsuffizienz, seniler Kache xie, Alkoholabusus und Infekten.

21. Verwendung nach Anspruch 19, bei Strahlen- oder Zytostati katherapie, verlängerter Kortikoidtherapie, postoperativen oder posttraumatischen Zuständen.

22. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcium-Alkalimetallcitrat in Form einer Mischung mit ein oder mehreren Zusatzstoffen verabreicht wird.

23. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Citronensäure verabreicht wird.

24. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Calcium-Alkalimetallcitrat CaNaC₆H₅O₇ oder CaKC₆H₅O₇ verabreicht wird.