DE2705002A1

DE2705002A1 - Therapeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2705002A1
Application number: DE19772705002
Authority: DE
Inventors: David Thomas Drees; Anthony Rocco Imondi
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1976-02-06
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1977-08-18
Also published as: GB1546034A; AU2203177A; DK49777A; US4079133A; HU172073B; ES455611A1; IE44580L; IE44580B1; NL7700203A; CA1080620A; ZA77271B; FR2340095A1; BE850972A; JPS5296747A; SE7701263L; AU511324B2; FR2340095B1

Description

MÜLLER-BORJE DSiUEL · SCHÖN · HBRTEL

DR. WOLFGANG MOLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927 - t97S) DR. PAUL DEUFEL. DIPU-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. D1PL.-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS.

S/R 14-135

Rohm and Haas Company,

Independence Mall West,

Philadelphia, Pa. 19105, USA

Therapeutische Zubereitung

Die Erfindung betrifft therapeutische Zubereitungen (sowie ihre Verwendung und Herstellung) zum Auflösen von Gallensteinen und/ oder zur Herabsetzung von ,<Lipidgehalten, Cholesteringehalten oder Triglyceridgehalten, wobei diese Zubereitungen als therapeutischen Wirkstoff Chenodeoxycholsäure (CDCA) oder ein Derivat der Formel

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NACHOeREICHT

Η —

COR

(D

enthalten, worin R für -OX, -NHCH₂COOX oder -NHCH₂CH SO₃X steht, und X Wasserstoff oder ein Kation ist, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Verwendung einer Verbindung der Formel I für therapeutische Zwecke dadurch sicherer gemacht werden kann, wenn sie zusammen mit Hyodeoxycholsäure (HDCA) verwendet wird.

Basierend auf dieser Erkenntnis wird durch die Erfindung zur Verfügung gestellt:

(1) Eine therapeutische Zubereitung, die (a) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, (b) eine sicher machende Menge HDCA und (c) einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei die Zubereitung entweder durch Vermischen einer Verbindung der Formel I mit HDCA oder durch Reinigung eines Quellenmaterials, wie SchweinegalIe₇ die eine Verbindung der Formel I und HDCA enthält, hergestellt werden kann und wobei die Reinigung derartig ist, daß die Konzentration sowohl an HDCA sowie der Verbindung der Formel I erhöht wird;

(2) ein Arzneimittel in Einheitsdosierungsform, das ungefähr

40 bis ungefähr 250 mg einer Verbindung der Formel I und ungefähr 10 bis ungefähr 250 mg HDCA enthält, wobei das Arzneimittel gewöhnlich einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält;

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(3) ein Verfahren zum Auflösen von Gallensteinen und/oder zur Herabsetzung von Lipidgehalten, Cholesteringehalten oder Triglyceridgehalten, welches darin besteht, oral eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I sowie gleichzeitig HDCA in einer Menge an einen Patienten zu verabreichen, die dazu ausreicht, die Verabreichung der Verbindung der Formel I sicher zu machen.

CDCA sowie ihre pharmakologischen Wirkungen werden in der US-PS 3 859 437 beschrieben. Ferner ist auf "The Merck Index", 9. Auflage, sowie "Chenodeoxycholsäure - Therapy of Gallstones", Hofmann und Paumgartner F. K. Schattauer Verlag, New York (1974) hinzuweisen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 3 Ot , 7(X -Dihydroxy-5ß-cholansäure, 3 (X ,7ß-Dihydroxy-5ß-cholansäure und dgl. Am bevorzugtesten wird 3 Cx ^CX-Dihydroxy-Sß-cholansäure verwendet, da beim Einsatz dieser Verbindung die zufriedenstellendsten Ergebnisse erzielt werden.

In "The Merck Index", 9. Auflage, finden sich weitere Informationen bezüglich HDCA.

Pharmakologische Untersuchungen unter Verwendung von Ratten haben gezeigt, daß die Verabreichung von CDCA allein eine leichte bis milde periportale Hepatitis, eine Kernvergrößerung der Hepatocyten sowie Erhöhungen der Serumglutamin-Oxalessigsäuretransaminase (SGOT), Serumglutaminbrenztraubensäuretransaminase (SGPT) und Alkaliphosphatase (alk. phos.) im Blut verursacht, was auf eine Leberschädigung hindeutet. Wird HDCA mit CDA an Ratten entweder als physikalische Mischung oder in Form von Schweinegallen verabreicht, dann erfolgt eine Herabsetzung der Gehalte an SGOT, SGPT und Alkaliphosphatase, woraus die sichermachende Wirkung von HDCA ersichtlich wird. Die Zubereitungen werden im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zu HDCA von ungefähr 0,7 bis ungefähr 2,0 und vorzugsweise von ungefähr 0,8 bis ungefähr 1,5 verabreicht. Es wurde

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ferner gefunden, daß Präparate aus Schweinegalle, der einzigen Galle, die HDCA enthält, ebenfalls ähnlich wie die physikalische Mischung verabreicht werden können, wodurch eine Wirkung erzielt wird, die ähnlich der physikalischen Mischung ist. Schweinegalle enthält im allgemeinen ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gew.-% CDCA und ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gew.-% HDCA zusätzlich zu anderen Gallensäuren.

Werden therapeutische Zubereitungen durch Reinigen eines Quellenmaterials, wie Schweinegalle, die sowohl HDCA und eine Verbindung der Formel I enthält, gewonnen, dann kann die Reinigung nach Methoden durchgeführt werden, die an sich für die getrennte Reinigung der Verbindungen der Formel I und HDCA bekannt sind. Die Reinigung sieht gewöhnlich beispielsweise eine Lösungsmittelextraktion oder eine Ausfällung vor.

Das folgende Beispiel erläutert die Reinigung von getrockneter Schweinegalle (Wilson).

Reinigung der Schweinegalle

Zu 3,0 1 heißem Methanol wird 500 g Schweinegallepulver (erhältlich von der Inolex - Chargen Nr. 0108A022) gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang zum Sieden gebracht und durch einen Büchner-Trichter filtriert. Der gesammelte Feststoff wird zu 1,0 1 heißem Methanol gegeben und filtriert. Den vereinigten FiItraten werden 120 g Bariumhydroxid in 1,0 1 Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt und mit 2,0 1 heißem Äthanol extrahiert. Zu den vereinigten Methanol- und Äthanolfiltraten, die auf 70⁰C erhitzt werden, gibt man eine Lösung von 150 g Zinksulfat in 500 ml Methanol. Die Lösung wird abgekühlt und ausgefälltes Bariumsulfat durch Filtration entfernt. Die Lösungsmittel werden durch Eindampfen auf ein Volumen von ungefähr 1,0 1 entfernt. Dann werden 100 g Natriumchlorid Tand 1,0 1 Äthylacetat zugesetzt. Die Mischung wird auf 50 bis 55°C erhitzt und der pH-Wert auf 5,5 mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure eingestellt. Die Äthylacetatphase wird von der wäßrigen Phase in heißem Zustand abgetrennt. Die wäßrige Phase wird

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•V·

mit 800 ml frischem fithylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, aufeinanderfolgend mit 4 χ 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Filtrat auf ein Volumen von 700 ml eingeengt wird. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Dabei erhält man 141 g einer heißen Gallensäurezubereitung, die ungefähr 25 % CDCA und ungefähr 40 % HDCA, bezogen auf Gewichtsbasis, enthält.

Die folgenden Tests und Ergebnisse, die in den Tabellen I und II zusammengefaßt sind, zeigen die sichermachende Wirkung der Verabreichung von HDCA zusammen mit CDCA, und zwar unabhängig davon, ob die Verabreichung in Form einer physikalischen Mischung oder in Form einer Schweinegallenmischung erfolgt.

Test 1

20 weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die 200 bis 300 g wiegen, werden in vier Gruppen mit fünf Ratten pro Gruppe aufgeteilt, wobei eine gleichmäßige Gewichtsverteilung zwischen den Gruppen eingehalten wird. Jede Ratte wird einzeln in einen Käfig gesetzt. Der durchschnittliche tägliche Nahrungsmittelverbrauch wird anschließend an eine Anpassungsperiode berechnet, nach welcher alle Ratten mit vermahlenem Purina-Futter (Purina lab chow) gefüttert werden. Die Testverbindungen werden in das Futter in der zur Erzielung der in der Tabelle I angegebenen Dosierung erforderlichen Menge eingemischt.

Die Ratten werden wöchentlich gewogen.' Der tägliche Nahrungsmittelverbrauch wird aus der wöchentlichen Gesamtaufnahme errechnet. Die Konzentration der Testmaterialien in dem Nahrungsmittel wird am Ende der ersten Woche derart eingestellt, daß die entsprechenden täglichen Dosen aufrechterhalten werden. Anschließend an eine 14tägige Behandlungsperiode werden alle Ratten getötet. Das Blut wird zur Bestimmung der alk. phos.-, SGOT-und SGPT-Werte gesammelt.

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Tabelle I

Nahrungsmittelverbrauch Veränderung

(g/Tag) des Körper- Alk. Phos. SGOT SGPT

Verbindungen mg/kg/Tag Woche 1 Woche 2 . gewichts mu/ml mu/ml mu/ml

Vergleich - 17,3 16,0 + 13 g 183 + 22,9 66,8 + 13,4 27,6 + 3,1

^ CDCA 600 13,0 15,9 - 3g 294+48,9 515,4+71,8 96,4+11,7

2 CDCA/HDCA 600/480 15,7 15,4 + 8 g 287 + 19,0 162,2+24,3 61,4 + 11,5

co CDCA/HDCA¹ 300/480 17,9 17,5 + 12 g 217 + 13,6 52,0 + 5,2 15,8 + 3,7

^ Schweinegallezubereitung, die gemäß dem Beispiel hergestellt worden ist. , ,

Test 2 * J .

Weibliche Long-Evans-Ratten'werden in zwei Gruppen zu jeweils fünf Ratten aufgeteilt. Die Ratten werden mit Purina-Futter (Purina lab chow) gefüttert, das mit CDCA oder getrockneter Schweinegalle, hergestellt gemäß dem Beispiel, vermischt worden ist. Die getrocknete Schweinegalle enthält ungefähr 25 % CDCA und ungefähr 40 % HDCA und wird in das Futter in der vierfachen Menge der CDCA-Konzentration eingemengt, so daß jede Gruppe von Ratten ungefähr 600 mg CDCA/kg/Tag aufnimmt. Anschließend an eine zweiwöchige Behandlung werden 10 Ratten sowie fünf Vergleichsratten getötet und das Blut für die Leberenzymbestimmungen gesammelt. Aus der folgenden Tabelle II gehen die Ergebnisse hervor.

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Tabelle II

Gruppenmittel + mittlere Fehlergrenze

Behandlung

CD CD U>

CDCA

getrocknete Schweinegalle (Inolex Charge
Nr. 0108A022)

Futtermittelverbrauch (g/Tag)

Wochen

O 1 2

11 ,7*** +0,9

20,6

+ 1,2 Körpergewichte (g)

18	,6	9	,9
+ 1	,0	+ 1	,1
15	,7	11	,7
+ 1	,0	+ 0	/8

Wochen

284,6
+ 5,3

287,0
+ 3,6

287,6
+ 4,7

CDCA-Aufnähme
(mg/kg/Tag)

Wochen
2

256,4** 391,8
+10,4 +54,2

444,0
+26,1

455,8***
+ 31,1

■715,4 ±
+33,0 ,

** ρ < 0,01 . im Vergleich zu getrockneter Schweinegalle *** P <0,001 im Vergleich zu getrockneter Schweinegalle

ρ = Wahrscheinlichkeit

Tabelle III

Blutchemie

Behandlung	SGOT mu/ml	SGPT mu/ml	Alk. Phos. mu/ml
Vergleich	64,8	24,6	154,4
	+ 13,4	+ 4,3	+ 16,6
CDCA	1021*	245,0*	213,6*
	+ 328,2	+ 88,6	+ 16,9
getrocknete Schweinegalle (Inolex Char ge Nr. 0108A022)	90,4 + 17,3	33,0 + 1,9	199,2 + 28,9

* p<0,05 im Vergleich zu Vergleichstieren

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Die Zubereitungen, die entweder die physikalische Mischung einer Verbindung der Formel I und HDCA oder getrocknete Schweinegalle selbst als Wirkstoffe enthalten sowie die physikalische Mischung aus einer Verbindung der Formel I und HDCA oder gereinigte Schweinegalle bewirken (insbesondere in Menschen) eine Auflösung von Gallensteinen und/oder haben eine Herabsetzung der Lipidgehalte, Cholesteringehalte oder Triglyceridgehalte zur Folge, während eine Herabsetzung der SGOT- und SGPT-Werte im Vergleich zu der Verabreichung von CDCA selbst feststellbar ist. Die physikalische Mischung oder Schweinegalle kann in einer Vielzahl von therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen pharmazeutischen Trägern eingesetzt werden. Beispielsweise kann eine orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln oder oralen Lösungen oder Suspensionen erfolgen.

Therapeutische Zubereitungen in Einheitsdosierungsformen enthalten ungefähr 40 bis ungefähr 250 mg einer Verbindung der Formel I und ungefähr 10 bis ungefähr 250 mg HDCA sowie vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in einer Menge von ungefähr 125 bis ungefähr 250 mg und HDCA in einer Menge von ungefähr 125 bis ungefähr 250 mg. Die tägliche Dosierung der Zubereitung kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken, der von ungefähr 50 mg bis ungefähr 2 g der Verbindung der Formel I und von ungefähr 10 mg bis ungefähr 3,5 g HDCA schwankt. Das Produkt wird vorzugsweise in unterteilten Dosen verabreicht, die 50, 100, 150, 250 und 500 mg der Wirkstoffe enthalten, und zwar für die symptomatische Einstellung der Dosierung für den zu behandelnden Patienten. Die tägliche Gesamtdosis der Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I und HDCA enthalten, liegt zwischen ungefähr 250 mg und ungefähr 5,5 g pro Tag, wobei eine durchschnittliche Dosis ungefähr 18 mg/kg/Tag enthält. Es ist darauf hinzuweisen, daß in den Rahmen der Erfindung auch die Zugabe einer reinen Verbindung der Formel I zu roher Schweinegalle umfaßt, um den Prozentsatz an der Verbindung der Formel I in einer Einheitsdosierung auf eine wirksame Menge einzustellen.

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Medikamente in Exnheitsdosierungsform enthalten gewöhnlich einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei es sich um Medikamente in Form von diskreten Portionen handelt, die jeweils eine Einheitsdosis oder ein Vielfaches oder einen Bruchteil einer Einheitsdosis der Wirkstoffe enthalten. Derartige Portionen können beispielsweise in einer zusammenhaltenden Gesamtform vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Dragees, sie können ferner in einer für eine orale Verabreichung eingewickelten oder eingeschlossenen Form vorliegen, beispielsweise in Form von löslichen Kapseln.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht, dann können die Salze beispielsweise aus Alkalisalzen bestehen, wie beispielsweise den Natrium- oder Kaliumsalzen.

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Claims

Patentansprüche

1. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
(A) eine Verbindung der Formel

(D

worin R für -OX, -NHCH₂COOX oder -NHCH₂CH₂SO₃X steht, X Wasserstoff oder ein Kation ist, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz zu bilden vermag,

(B) Hyodeoxycholsäure (HDCA) und

(C) einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei ■ ·■'-. die Zubereitung entweder durch Vermischen einer Verbindung der Formel I mit HDCA oder durch Reinigung eines Quellenmaterials, das HDCA sowie eine Verbindung der Formel I enthält, hergestellt worden ist, und wobei die Reinigung derartig ist, daß die Konzentration an HDCA und der Verbindung der Formel I erhöht wird.

2. Zubereitung in Exnheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie 40 bis 250 mg einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und 10 bis 250 mg HDCA enthält.

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ORIÖINAL JNSPBCTED

3. Zubereitung in Einheitsdosierungsform,. dadurch gekennzeichnet, daß sie 125 bis 250 mg einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und 125 bis 250 mg HDCA enthält.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Verbindung(en) der Formel I zu HDCA 0,7 bis 2,0 beträgt.

5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Verbindung(en) der Formel I zu HDCA 0,8 bis 1,5 beträgt.

6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 (X ,7 Of-Dihydroxy-5(Y-cholansäure enthält.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie gereinigte Schweinegalle enthält.

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