WO1998000148A1 - Arzneimittelzubereitungen, enthaltend kreatin mit mindestens einem salz von calcium, magnesium, mangan oder zink - Google Patents

Arzneimittelzubereitungen, enthaltend kreatin mit mindestens einem salz von calcium, magnesium, mangan oder zink Download PDF

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WO1998000148A1
WO1998000148A1 PCT/CH1997/000252 CH9700252W WO9800148A1 WO 1998000148 A1 WO1998000148 A1 WO 1998000148A1 CH 9700252 W CH9700252 W CH 9700252W WO 9800148 A1 WO9800148 A1 WO 9800148A1
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creatine
acid
magnesium
calcium
manganese
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PCT/CH1997/000252
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Inventor
Hans Meyer
Original Assignee
Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical preparations containing creatine in combination with at least one salt of a metal from the group consisting of calcium, magnesium, manganese or zinc and physiologically compatible auxiliaries.
  • Creatine [N-amidinosarcosine; N-carbamimidoyl-N-methylglycine; N- (Aminoimino-methyl) -N-methylglycine] is a natural substance that is predominantly found in the muscle tissue of vertebrates. Small amounts are found in the blood and brain.
  • Creatine phosphate plays an important role in muscle as an energy store. Creatine phosphate and adenosine diphosphate (ADP) are formed in the working muscle under the influence of the enzyme creatine kinase adenosine triphosphate (ATP) and creatine. When the muscle is at rest, the reaction is in the opposite direction. Intensive muscle contractions lead to exhaustion of the creatine phosphate depots and thus to the known states of fatigue.
  • ADP adenosine diphosphate
  • ATP creatine kinase adenosine triphosphate
  • Creatine is not synthesized in the muscle; it is transported into the muscle via the bloodstream, partly after synthesis in the liver and pancreas and reabsorption in the kidney, partly after eating. Creatine is excreted via the kidney as creatinine.
  • the excretion of creatine as creatinine with normal body weight is 0.2 to 2 g per day and depends on the physical load. During physical work, the creatine content in the urine rises sharply, which indicates the increased need for creatine. Substitution of creatine to restore energy stores during the recovery phase is therefore advisable.
  • creatine its physiological precursors and also the metabolites have been identified as jointly responsible substances described when building muscle mass and thus physical performance.
  • German patent DE-A 1'692'506 claims a growth-promoting feed, characterized by a content of phospho-creatinine.
  • US-A 3,539,625 describes various salts of phosphocreatine for the treatment of fatigue.
  • EP 199 '117 claims phosphocreatine as an active ingredient in a parenteral preparation for protecting the myocardium during cardiac surgery, and EP 222 * 257 puts phosphocreatine and its pharmaceutical preparations for the treatment of heart diseases under protection.
  • the high daily doses of creatine should serve to enable the increased absorption of creatine in the muscle tissue by means of a significantly increased blood level and thereby improve the muscle performance, prevent or reduce muscular fatigue and the recovery phase shorten.
  • the high doses of creatine can also be used as pretreatment for heart operations, for the treatment of heart complaints, respiratory insufficiency, emphysema, after operations or generally for malnutrition, fibromyalgia or for various types of myopathies. It has now been found that when creatine is used in combination with at least one salt of a metal from the group consisting of calcium, magnesium, manganese or zinc, the creatine dose can be significantly reduced without adversely affecting the positive effects just described.
  • creatine in combination with at least one salt of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc as described in the patent specification WO 94/02127, but with the advantage that the considerably lower dosage of creatine means that Kidneys are less stressed by lower creatinine excretion.
  • the invention thus relates to pharmaceutical preparations containing creatine in combination with at least one salt of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc and physiologically inert auxiliaries.
  • a salt of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc is to be understood as meaning salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable inorganic acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Suitable organic acids include, for example, aliphatic and aromatic carboxylic acids.
  • acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, in particular glycerol phosphoric acid and the like are particularly suitable.
  • Amino acids capable of salt formation are also suitable.
  • Preferred salts of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc are, for example, zinc acetate, magnesium acetate, manganese acetate, calcium glycerophosphate, magnesium glycerophosphate, calcium citrate and magnesium citrate.
  • the pharmaceutical preparations preferably contain creatine in combination with one or more salts of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc.
  • a pharmaceutical preparation containing 10000 mg of creatine can contain a salt from the group of the group of the divalent metals calcium, magnesium, manganese or zinc in the following amounts: in the range of preferred
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can additionally contain other active substances or other important substances such as fats, carbohydrates, vitamins, further electrolytes and trace elements, amino acids, peptides, proteins and others.
  • the content of these substances can vary within a wide range and can be, for example, 1 to 50 percent by weight of the preparation.
  • the invention further relates to the use of creatine in combination with at least one salt of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc in the case of corresponding deficiency states or in times of increased need as building materials or therapeutic active ingredients for developing or restoring muscle mass and thus improved muscle - and endurance performance, to shorten the recovery phases after physical exertion and to reduce body fat deposits.
  • Creatine can also be used in combination with at least one salt of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc for pretreatment in cardiac surgery, in the treatment of heart problems, respiratory insufficiency, emphysema, after surgery or in general in the event of malnutrition, fibromyalgia or various types of Myopathies and cachectic conditions are used.
  • the described physiological effects of the present invention are achieved in an adult of 70-80 kg if the creatine is administered in a dosage of 50 mg to 10 g per day.
  • a preferred dosage range is between 50 mg and 5 g creatine per day.
  • a dosage of 1 g to 3 g per day is particularly preferred. Dosing can be done in a single or two to three applications per day.
  • Creatine in combination with at least one salt of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc is suitable for incorporation into all of the usual dosage forms suitable for the mentioned fields of application or indications or indication groups.
  • Such forms of administration are, for example, tablets, dragées, capsules or other solid pharmaceutical preparations which disintegrate in gastric juice, single- or multi-layer solid pharmaceutical preparations which ensure delayed or gradual release of active ingredient, pellets in capsules or pressed with immediate or delayed release, enteric-resistant solid pharmaceutical preparations, solutions or suspensions of the active substances in soft gelatin capsules or hard gelatin capsules sealed by special methods or other coatings, forms soluble or suspendable in water or other beverages, such as effervescent tablets, effervescent granules, solution tablets and solution granules, liquid medicinal preparations such as drops or syrups for ingestion as a concentrate or diluted in water or other drinks, preparations for transdermal application, such as Patches, gels, creams and ointments that contain a
  • Solid forms of administration such as tablets, dragees, capsules, effervescent tablets, granules or suppositories, liquid preparations such as solutions or suspensions and semi-solid forms such as pastes are preferred.
  • the invention also relates to a method for producing the pharmaceutical preparations, which is characterized in that an effective amount of creatine in combination with at least one salt of a metal from the Group calcium, magnesium, manganese or zinc together with a physiologically compatible auxiliary and optionally with another active ingredient or with other important substances such as fats, carbohydrates, vitamins, other electrolytes and trace elements, amino acids, peptides or proteins, in a manner known per se and by pressing, granulating, filling into capsules or adding ointment bases to a dosage form that is suitable for the application.
  • compositions for oral use are obtained, for example, by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating the mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary, into tablets or dragee cores after adding suitable auxiliaries.
  • Suitable carriers are in particular fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate, and also binders, such as starch paste using, for example, corn, wheat, rice - or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, like sodium alginate.
  • Flow aids and lubricants for example silica, silicon dioxide, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycol, are primarily suitable as auxilia
  • plug-in capsules made of gelatin, as well as soft, closed capsules made of gelatin and a soft material.
  • glycerin or sorbitol a soft material.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, for example in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • natural amino acid mixtures such as gelatin
  • water glycerol or sorbitol can also be used instead of water
  • selected amino acids and amino acid derivatives such as creatine and / or Enriched carnitine.
  • the mixture is evaporated until a gummy mass has formed.
  • the mass is dried at approx. 80 ° C in a vacuum drying cabinet and then pulverized.
  • the powder is suitable as an amino acid additive for filling in capsules or for pressing into tablets.
  • aqueous solutions of the claimed combinations of active substances in water-soluble form are suitable, furthermore suspensions, such as corresponding oily injection suspensions, using suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, for example sesame oil, or fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides. used, or aqueous injection suspensions which contain viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally also stabilizers.
  • suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, for example sesame oil, or fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides.
  • viscosity-increasing substances for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally also stabilizers.
  • a gelatin (see above) concentrated with natural amino acids and amino acid derivatives, such as creatine and / or carnitine, in combination with one or more of the above-mentioned divalent electrolytes can be dissolved in water and a parenteral or intravenous injection solution can be prepared in this way.
  • a typical composition of a pharmaceutical preparation can look like this:
  • Creatine 10 - 90 percent by weight
  • the optimal dosage of the active ingredient combination depends on the application, body weight, age and the individual condition of the consumer or patient.
  • pharmaceutical preparations with 10 mg to 9 g (9 g corresponds to the initial dose) of creatine in combination with at least one salt of a metal from the group calcium, magnesium, manganese or zinc per unit are preferably suitable - Can be taken several times a day, as needed or as directed by the doctor.
  • a placebo or a drug preparation was administered to two groups of physically active male volunteers.
  • the placebo preparation contained zinc, manganese and magnesium in the form of the acetate salt, cholesterol, citric acid, lactose, sugar, polyvinylpyrrolidone, polysorbate 80 and lemon flavor.
  • the drug also contained 3.4 g creatine H 2 0 and 2.0 g calcium glycerophosphate -2H 2 0 per administration dose.
  • Both pharmaceutical preparations were in the form of granules, packed in sachets, for dissolving or suspending in water or other beverages.
  • the subjects in the drug group received an administration dose three times a day, ie a total daily dose of approx. 9 g creatine, while the subjects in the placebo group were administered the placebo preparation three times a day.
  • the test subjects in the verum group received a maintenance dose of 1 sachet once a day for 5 weeks, ie a total daily dose of approx. 3 g creatine, during The subjects in the placebo group were given the placebo preparation once a day for 3 weeks.
  • a blood sample was taken from the test subjects and a so-called biagram (evaluated with BIA AKERN / FRESENIUS BC3GERM 1.1) was created.
  • Essential parameters such as sodium, potassium, calcium, phosphate, iron, bilirubin, uric acid, urea, creatinine, total protein, albumin, albumin / globulin quotient, GOT, GPT, gamma-GT, alkaline phosphatase, cholinesterase, lactate dehydrogenase were found in the blood picture , Amylase, cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol, total cholesterol / HDL ratio, LDL cholesterol and testosterone. The values for total body water, proportions of intra- and extracellular body water, lean mass, fat percentage, body cell mass, lean mass / fat ratio, body mass index and body cell mass were determined for the graph.
  • Example 1 Solid solution of creatine and carnitine Preparation of a solid solution of creatine and carnitine:
  • Tablets containing 100 mg creatine H 2 0 and 10 mg Mn acetate 4H 2 0 can be produced as follows:
  • Composition for 1 or 1000 tablets mg / tablet g / 1000 tablets
  • Creatine, Mn acetate, Avicel and Explotab are mixed homogeneously within 10 minutes, rubbed through a sieve (710 ⁇ m) and mixed again.
  • the PVP is added as a 20% solution, the mixture is stirred well and then rubbed through a sieve (710 ⁇ m).
  • the moist granules are dried in a drying cabinet at 45 ° C. for 5 hours and sieved again (710 ⁇ m).
  • Syloid and Cutina are mixed homogeneously, sieved (710 ⁇ m) and mixed homogeneously with the dry granulate.
  • the finished granulate is compressed into tablets (tablet weight: 145 mg).
  • Example 3 Drinking granules
  • Granules for dissolving or suspending in water or other beverages can be made as follows:
  • Granulating solution 82.5 g of isopropanol and 11.0 g of polysorbate 80 are mixed. 16.5 g of Kollidon K30 is dissolved in it.
  • Active ingredient granules Zn acetate, Mn acetate, Mg acetate, Ca glycerol phosphate, creatine, lactose, citric acid and sugar are weighed in according to the recipe, mixed together for 5 minutes, sieved (1 mm), then mixed for a further 5 minutes. 110 g of granulation solution are added while mixing in a thin stream, so that the mixture is moistened evenly. The moist mixture is sieved (1 mm) and dried at 45 ° C. for 3 hours. After drying is sieved again (1 mm). Drinking granules: The active ingredient granules are mixed homogeneously with lemon flavor and filled into sachets.

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Abstract

Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink eignet sich zum therapeutischen Aufbau der Muskelmasse mit entsprechender Verbesserung der Muskelfunktionen und der Ausdauerfähigkeit, Verkürzung der Erholungsphase nach physischer Belastung sowie zur positiven Veränderung des Magermasse-/Fettmasse-Verhältnisses. Ebenfalls eignen sich diese Arzneimittelzubereitungen als Aufbaupräparat oder zur Vorbehandlung bei Herzoperationen, bei der Behandlung von Herzbeschwerden, Atmungsinsuffizienzen, Emphysemen, nach Operationen oder generell zur Behebung von Mangelzuständen und zur Substitution in Zeiten erhöhten Bedarfes sowie bei Unterernährung, bei Fibromyalgien oder bei verschiedenen Typen von Myopathien und kachektischen Zuständen.

Description

Beschreibung
ARZNEIMITTELZUBEREITUNGEN, ENTHALTEND KREATIN MIT MINDESTENS EINEM SALZ VON CALCIUM, MAGNESIUM, MANGAN ODER ZINK
Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen, enthaltend Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink und physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
Kreatin [N-Amidinosarkosin; N-Carbamimidoyl-N-methylglycin; N-(Aminoimino- methyl)-N-methylglycin] ist eine natürliche, vorwiegend im Muskelgewebe der Wirbeltiere vorkommende Substanz. Geringe Mengen sind im Blut und Gehirn enthalten.
Im Muskel liegt der grössere Teil von Kreatin als Kreatinphosphat vor. Kreatin- phosphat spielt im Muskel als Energiespeicher eine wichtige Rolle. Im arbeitenden Muskel entsteht Kreatinphosphat und Adenosindiphosphat (ADP) unter Ein- fluss des Enzyms Kreatinkinase Adenosintriphosphat (ATP) und Kreatin. Bei ruhendem Muskel verläuft die Reaktion in umgekehrter Richtung. Intensive Muskelkontraktionen führen zur Erschöpfung der Kreatinphosphat-Depots und damit zu den bekannten Ermüdungszuständen.
Kreatin wird nicht im Muskel synthetisiert; es wird über die Blutbahn, teils nach Synthese in der Leber und Pankreas und Rückresorption in der Niere, teils nach Nahrungsaufnahme, in den Muskel transportiert. Kreatin wird als Kreatinin über die Niere ausgeschieden. Die Ausscheidung von Kreatin als Kreatinin beträgt bei normalem Körpergewicht 0,2 bis 2 g pro Tag und ist abhängig von der physischen Belastung. Bei körperlicher Arbeit steigt der Kreatiningehalt im Urin stark an, was auf den erhöhten Bedarf an Kreatin hinweist. Eine Substitution von Kreatin zur Wiederherstellung der Energiedepots während der Erholungsphase ist deshalb angezeigt.
In diversen Publikationen und Patentschriften wurde Kreatin, seine physiologischen Vorstufen und auch die Metaboliten als mitverantwortliche Substanzen beim Aufbau der Muskelmasse und damit der physischen Leistungsfähigkeit beschrieben.
So wird zum Beispiel in der deutschen Patentschrift DE-A 1'692'506 ein wachs- tumsförderndes Futtermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phospho- kreatinin, beansprucht. US-A 3'539'625 beschreibt diverse Salze von Phospho- kreatin zur Behandlung von Müdigkeit. In der EP 199' 117 wird Phosphokreatin als wirksamer Bestandteil in einer parenteralen Zubereitung für den Schutz des Myo- kardiums während Herzoperationen beansprucht, und in der EP 222*257 wird Phosphokreatin und seine Arzneimittelzubereitungen für die Behandlung von Herzkrankheiten unter Schutz gestellt.
In der Patentschrift WO 94/02127 werden verschiedene Studien offenbart, die belegen, dass Kreatin keine therapeutische Wirkung hat. Ein leicht erhöhter Blutspiegel kann zwar erzielt werden, jedoch keine messbare Zunahme von Kreatin im Muskel. Dieser Befund wird darauf zurückgeführt, dass die zugeführte Menge Kreatin zu gering war. Aus diesem Grunde werden in der Patentschrift WO 94/02127 Arzneimittelzubereitungen mit Kreatin zur Verbesserung der Muskelleistung von Säugetieren beansprucht, die als tägliche Dosis mindestens 15 g Krea- tin, oder 0,2 bis 0,4 g pro Kilo Körpergewicht, enthalten. Die Arzneimittelzubereitungen können zusätzlich konventionelle Nahrungsbestandteile wie Fette, Kohlenhydrate, weitere Aminosäuren, Elektrolyte, Spurenelemente und Vitamine enthalten. Die hohen täglichen Dosen an Kreatin sollten gemäss WO 94/02127 dazu dienen, durch einen deutlich erhöhten Blutspiegel, die vermehrte Aufnahme von Kreatin in das Muskelgewebe zu ermöglichen und dadurch die Muskelleistung zu verbessern, muskuläre Ermüdungserscheinungen zu verhindern bzw. zu reduzieren und die Erhohlungsphase zu verkürzen. Auch können die hohen Dosen Kreatin zur Vorbehandlung bei Herzoperationen, bei der Behandlung von Herzbeschwerden, Atmungsinsuffizienzen, Emphysemen, nach Operationen oder gene- rell bei Unterernährung, bei Fibromyalgien oder bei verschiedenen Typen von Myopathien eingesetzt werden. Es wurde nun gefunden, dass bei Verwendung von Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink, die Kreatindosis wesentlich reduziert werden kann, ohne dass die eben beschriebenen positiven Effekte negativ beeinflusst werden. Somit werden durch Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink die gleichen Wirkungen erzielt wie in der Patentschrift WO 94/02127 beschrieben, jedoch mit dem Vorteil, dass durch die erheblich geringere Dosierung von Kreatin die Nieren durch eine niedrigere Kreatinin-Ausscheidung weniger belastet werden.
Die Erfindung betrifft somit Arzneimittelzubereitungen, enthaltend Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink und physiologisch inerte Hilfsstoffe.
Unter einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren zu verstehen.
Geeignete anorganische Säuren sind zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Zu den geeigneten organischen Säuren gehören zum Beispiel aliphatische und aromatische Carbonsäuren. Besonders geeignet sind zum Beispiel Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, insbesondere Glycerin- phosphorsäure und dgl. Ebenfalls geeignet sind zur Salzbildung befähigte Ami- nosäuren.
Bevorzugte Salze eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink sind beispielsweise Zinkacetat, Magnesiumacetat, Manganacetat, Calciumglycerophosphat, Magnesiumglycerophosphat, Calciumcitrat und Ma- gnesiumcitrat. Bevorzugt enthalten die Arzneimittelzubereitungen Kreatin in Kombination mit einem oder mehreren Salzen eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink.
Eine Arzneimittelzubereitung, enthaltenden 1O00 mg Kreatin, kann ein Salz aus der Gruppe aus der Gruppe der zweiwertigen Metalle Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink in folgenden Mengen enthalten: im Bereich von bevorzugt
Calcium: 50 - 800 mg 100 - 400 mg
Magnesium: 10 - 400 mg 20 - 200 mg
Mangan 0,05 - 4 mg 0,1 - 2 mg
Zink 0,05 - 40 mg 0,1 - 20 mg
Die erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitungen können zusätzlich andere Wirkstoffe oder sonstige wichtige Substanzen wie Fette, Kohlenhydrate, Vitamine, weitere Elektrolyte und Spurenelemente, Aminosäuren, Peptide, Proteine und sonstiges enthalten. Der Gehalt dieser Stoffe kann in einem breiten Bereich variieren und beispielsweise 1 bis 50 Gewichtsprozent der Zubereitung betragen.
Die Erfindung betrifft desweiteren die Verwendung von Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink bei entsprechenden Mangelzuständen oder in Zeiten erhöhten Bedarfs als Aufbaustoffe oder therapeutische Wirkstoffe zur Entwicklung, respektive Wiederherstellung der Muskelmasse und damit verbesserter Muskel- und Aus- dauerleistung, zur Verkürzung der Erhohlungsphasen nach physischer Belastung sowie zum Abbau von Körperfettdepots. Ebenfalls kann Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink zur Vorbehandlung bei Herzoperationen, bei der Behandlung von Herzbeschwerden, Atmungsinsuffizienzen, Emphysemen, nach Operationen oder generell bei Unterernährung, bei Fibromyalgien oder bei verschiedenen Typen von Myopathien und kachektischen Zuständen eingesetzt werden. Die beschriebenen physiologischen Effekte der vorliegenden Erfindung werden bei einem Erwachsenen von 70 - 80 kg erreicht, wenn das Kreatin in einer Dosierung von 50 mg bis 10 g pro Tag appliziert wird. Ein bevorzugter Dosierungsbereich liegt zwischen 50 mg und 5 g Kreatin pro Tag. Besonders bevorzugt ist eine Dosierung von 1 g bis 3 g pro Tag. Die Dosierung kann in einer einzigen oder in zwei bis drei Applikationen pro Tag erfolgen.
Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink eignet sich zur Einarbeitung in alle für die genannten Anwendungsgebiete oder Indikationen oder Indikationsgruppen geeigneten üblichen Darreichungsformen. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise im Magensaft zerfallende Tabletten, Dragees, Kapseln oder andere feste Arzneimittelzubereitungen, ein- oder mehrschichtige feste Arzneimittelzubereitungen, die eine verzögerte oder stufenweise Wirkstofffreisetzung gewährlei- sten, Pellets in Kapseln oder gepresst mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung, magensaftresistente feste Arzneimittelzubereitungen, Lösungen oder Suspensionen der Wirksubstanzen in Weichgelatinekapseln oder nach speziellen Methoden versiegelten Hartgelatinekapseln oder andere Umhüllungen, in Wasser oder anderen Getränken lösliche oder suspendierbare Formen, wie zum Beispiel Brause- tabletten, Brausegranulate, Lösungstabletten und Lösungsgranulate, flüssige Arzneimittelzubereitungen wie Tropfen oder Sirupe zur Einnahme als Konzentrat oder verdünnt in Wasser oder anderen Getränken, Zubereitungen zur transdermalen Applikation, wie z.B. Pflaster, Gele, Cremes und Salben, die einen Carrier enthalten, flüssige Darreichungsformen zur Injektion und Infusion, Suppositorien zur rektalen Applikation.
Bevorzugt sind feste Verabreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Brausetabletten, Granulate oder Suppositorien, flüssige Zubereitungen wie Lösungen oder Suspensionen sowie halbfeste Formen wie Pasten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine wirksame Menge von Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink zusammen mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff und gegebenenfalls mit einem anderen Wirkstoff oder mit anderen wichtigen Substanzen wie Fette, Kohlenhydrate, Vitamine, weitere Elektrolyte und Spurenelemente, Aminosäuren, Peptide oder Proteine, in an sich bekannter Weise mischt und durch Verpressen, Granulieren, Abfüllen in Kapseln oder Versetzen mit Salbengrundlagen in eine der Anwendung gerechte Darreichungsform bringt.
Bei der Herstellung der Arzneimittelzubereitungen können konventionelle Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren zur Anwendung kommen.
Arzneimittelzubereitungen zur oralen Anwendung werden beispielsweise erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, das erhaltene Ge- misch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch oder Granulat, falls gewünscht oder notwendig, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe zu Tabletten oder Dragee- Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calcium- phosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung von zum Beispiel Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydro- xypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro- lidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Als Hilfsmittel eignen sich in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, zum Beispiel Kieselsäure, Siliziumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poiyethylenglykol.
Weitere, oral anwendbare Arzneimittelzubereitungen sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichma- cher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, zum Beispiel im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vor- zugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden natürliche Aminosäuregemische, wie beispielsweise Gelatine, mit Wasser versetzt (anstelle von Wasser kann auch Glycerin oder Sorbitol verwendet werden), danach im Wasserbad bei ca. 70°C erwärmt und ausgewählten Aminosäuren und Aminosäurenderivate, wie beispielsweise Kreatin und/oder Carnitin angereichert. Das Gemisch wird eingedampft, bis eine gummiartige Masse entstanden ist. Die Masse wird bei ca. 80°C im Vakuum-Trockenschrank getrocknet und danach pulverisiert. Das Pulver eignet sich als Aminosäuren-Zusatz zur Abfüllung in Kapseln oder zum Verpressen zu Tabletten.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen der beanspruchten Wirkstoffkominationen in wasserlöslicher Form, ferner Suspensionen, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, zum Beispiel Sesamöl, oder Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Eine mit natürlichen Aminosäuren und Aminosäurenderivaten, wie beispielsweise Kreatin und/oder Carnitin, aufkonzentrierte Gelatine (siehe vorstehend) in Kombi- nation mit einem oder mehreren der oben genannten zweiwertigen Elektrolyte kann in Wasser gelöst und so eine parenterale bzw. intravenöse Injektionslösung hergestellt werden. Eine typische Zusammensetzung einer Arzneimittelzubereitung kann wie folgt aussehen:
Kreatin: 10 - 90 Gewichtsprozent
Salz: 1 - 50 Gewichtsprozent Hilfsstoffe: 10 - 89 Gewichtsprozent
Die optimale Dosierung der Wirkstoffkombination hängt von der Applikationsanwendung, dem Körpergewicht, Alter und dem individuellen Zustand des Konsumenten oder Patienten ab. Zur oralen, parenteralen oder rektalen Applikation eig- nen sich vorzugsweise Arzneimittelzubereitungen mit 10 mg bis 9 g (9 g entspricht der Initialdosis) Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink pro Einheit, die ein- oder mehrmals täglich, je nach Bedarf oder nach Angabe des Arztes, eingenommen werden können.
Zur Wirksamkeit von verhältnismässig niedrigen Dosen von Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink kann folgendes angemerkt werden. In einer orientierenden klinischen placebo-kontrollierten Voruntersuchung wurden an zwei Gruppen phy- sisch aktiven, männlichen Probanden entweder ein Placebo- oder ein Verumprä- parat verabreicht. Das Placebopräparat enthielt Zink, Mangan sowie Magnesium in der Form des Acetatsalzes, Cholesterol, Zitronensäure, Lactose, Zucker, Po- lyvinylpyrrolidon, Polysorbat 80 und Zitronenaroma. Das Verumpräparat enthielt zusätzlich 3,4 g Kreatin H20 und 2,0 g Calcium-Glycerophosphat -2H20 pro Ver- abreichungsdosis. Beide Arzneimittelzubereitungen lagen als Granulate, in Sa- chets verpackt, zum Auflösen oder Suspendieren in Wasser oder sonstigen Getränken vor. Während der ersten Woche erhielten die Probanden in der Verum- gruppe dreimal täglich eine Verabreichungsdosis, d.h. insgesamt eine tägliche Dosis von ca. 9 g Kreatin, während man den Probanden der Placebogruppe drei- mal täglich das Placebopräparat verabreichte. Anschliessend erhielten die Probanden in der Verumgruppe während 5 Wochen eine Erhaltungsdosis von einmal täglich 1 Sachet, d.h. insgesamt eine tägliche Dosis von ca. 3 g Kreatin, während den Probanden in der Placebogruppe während 3 Wochen einmal täglich das Placebopräparat verabreicht wurde.
Unmittelbar vor der Verabreichung der Arzneimittelzubereitungen, sowie nach 2, 4 und 6 Wochen (6 Wochen nur bei der Verumgruppe) wurde den Probanden eine Blutprobe entnommen und ein sogenanntes Biagram (ausgewertet mit BIA AKERN/FRESENIUS BC3GERM 1.1 ) erstellt. Im Blutbild wurden wesentliche Parameter wie Natrium, Kalium, Calcium, Phosphat, Eisen, Bilirubin, Harnsäure, Harnstoff, Kreatinin, Protein total, Albumin, Albumin/Globulin Quotient, GOT, GPT, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Cholinesterase, Laktatdehydrogena- se, Amylase, Cholesterin, Triglyzeride, HDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin/HDL- Quotient, LDL-Cholesterin und Testosteron bestimmt. Für das Biagram wurden die Werte für Gesamtkörperwasser, Anteile intra- und extrazellulärem Körperwasser, Magermasse, Fettanteil, Körperzellmasse, Magermasse/Fett-Verhältnis, Body Mass Index, sowie die Körperzellmasse bestimmt.
Es zeigte sich nun, dass alle Werte, mit Ausnahme von der Magermasse, der Fettmasse sowie des Magermasse/Fettmasse-Verhältnisses in der Placebogruppe, unverändert oder nahezu unverändert blieben. Hingegen änderten sich die drei erwähnten Parameter in der Verumgruppe deutlich: die Magermasse nahm zu, während die Fettmasse abgebaut wurde, womit sich auch das Magermasse/ Fettmasse-Verhältnis veränderte. Die prozentualen Veränderungen sind in den Tabellen 1 bis 3 zusammengefasst. Dieser Befund erstaunt um so mehr, als die Probanden schon vor der Studie in einem Zustand der optimalen Leistungsfähig- keit waren und diesen Zustand bei gleichbleibender Lebensweise noch gesteigert werden konnte. Tabelle 1
Prozentuale Zunahme der Magermasse (t=0 ist 0%)
Woche Verum Placebo
Durchschnitt Durchschnitt
0 0% 0%
2 +0,68 % +0,39 %
4 +1,92% +0,41 %
6 +2,04 %
Tabelle 2
Prozentuale Abnahme der Fettmasse (t=0 ist 0%)
Woche Verum Placebo
Durchschnitt Durchschnitt
0 0% 0%
2 -5,28 % +3,37 %
4 -15,50% -3,54 %
6 -15,60%
Tabelle 3 Prozentuale Zunahme der Magermasse im Verhältnis zur Fettmasse (t=0 ist 0%)
Woche Verum Placebo
Durchschnitt Durchschnitt
0 0% 0%
2 +6,66 % +0,44 %
4 +22,76 % +4,32 %
6 +21,16% Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
[Avicel PH 102 (mikrokristalline Cellulose; FMC Corp.), Explotab (Natriumstärke- glykolat; Mendell, Patterson, New York), Syloid 244 (Silicagel; W.R. Grace/Davi- son Chemical Div., Baltimore), Cutina HR (Wachsgemisch, ethoxylierte Ester; Henkel), Polysorbat 80 (Polyoxyethylensorbitanester; ICI), Kollidon K30 (Poly- vinylpyrrolidon oder Polyvidon oder PVP; BASF, U.K.), und Zitronenaroma 74940- 51 (Gemisch natürlicher Aromen mit Maltodextrin und Zucker; Givaudan, Schweiz) sind Handelsprodukte. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben ]
Beispiel 1 : Feste Lösung von Kreatin und Carnitin Herstellung einer festen Lösung von Kreatin und Carnitin:
Kreatin 15 g
Carnitin 15 g
Gelatine 30 g
Wasser, dest. 500 ml
Alle Inhaltstoffe werden in den Rotationsverdampfer (Rotavapor, Büchi) gegeben, bei Stufe 4 im Wasserbad von 70°C gelöst und anschliessend eingedampft, bis eine gummiartige Masse entstanden ist. Die Masse wird in eine Reibschale überführt, im Vakuumtrockenschrank bei etwa 80°C getrocknet und anschliessend zerrieben.
Beispiel 2: Tabletten
Tabletten, enthaltend 100 mg Kreatin H20 und 10 mg Mn-Acetat-4H20, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung für 1 bzw. 1000 Tabletten: mg/Tablette g/1000 Tabletten
Kreatin- H20 100,0 100,0
Mn-Acetat-4H20 10,0 10,0
Avicel PH 102 17,3 17,3
Explotab 10,1 10,1
Kollidon K30 6,0 6,0
Syloid 244 0,6 0,6
Cutina HR 1.0 1.0
Gesamt 145,0 145,0
Kreatin, Mn-Acetat, Avicel und Explotab werden innert 10 Minuten homogen vermischt, durch ein Sieb (710 μm) gerieben und nochmals durchgemischt. Das PVP wird als 20%ige Lösung dazugegeben, die Mischung wird gut durchgerührt und anschliessend durch ein Sieb (710 μm) gerieben. Das feuchte Granulat wird während 5 Stunden bei 45°C im Trockenschrank getrocknet und abermals gesiebt (710 μm). Syloid und Cutina werden homogen vermischt, gesiebt (710 μm) und mit dem trockenen Granulat homogen vermischt. Das fertige Granulat wird zu Tabletten verpresst (Tablettengewicht: 145 mg).
Beispiel 3: Trinkgranulat
Ein Granulat zum Auflösen oder Suspendieren in Wasser oder sonstigen Getränken kann wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung für 1 Sachet ä 15 g Trinkgranulat (= 1 Verabreichungs- dosis) bzw. 40 Sachets (=600 g Granulat)
mo/Sachet g/40 Sachets
Zn-Acetat-2H20 100,6 4,024
Mn-Acetat-4H20 44,6 1 ,784
Mg-Acetat-4H20 1763,1 70,524
Glycerin-Phosphat-2H20, Ca-Salz 2'000,0 80,000
Kreatin H20 3'400,0 136,000 Lactose- H20 611 ,9 24,476
Zitronensäure H20 1'200,0 48,000
Zucker (pulveris) 4'800,0 192,000
Kollidon K 30 412,5 16,500
Polysorbat 80 275,0 11 ,000
Zitronenaroma 74940-51 392,3 15,692
Gesamt 15'000,0 600,000
Granulieriösung: 82,5 g Isopropanol und 11 ,0 g Polysorbat 80 werden gemischt. 16,5 g Kollidon K30 wird darin gelöst.
Wirkstoffgranulat: Zn-Acetat, Mn-Acetat, Mg-Acetat, Ca-Glycerin-Phosphat, Kreatin, Lactose, Zitronensäure und Zucker werden gemäss Rezeptur eingewogen, während 5 Minuten zusammen gemischt, gesiebt (1 mm), dann weitere 5 Minuten gemischt. 110 g Granulieriösung werden unter Mischen in dünnem Strahl dazugegeben, sodass der Ansatz gleichmässig angefeuchtet wird. Die feuchte Mischung wird gesiebt (1 mm) und während 3 Stunden bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt (1 mm). Trinkgranulat: Das Wirkstoffgranulat wird mit Zitronenaroma homogen vermischt und in Sachets abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Man- gan oder Zink und physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
2. Arzneimittelzubereitungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden.
3. Arzneimittelzubereitungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden.
4. Arzneimittelzubereitungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Salze mit Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glycerinphosphorsäure oder Weinsäure gebildet werden.
5. Arzneimittelzubereitungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 10 bis 90 Gewichtsprozent Kreatin enthalten sind.
6. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dosierung von 50 mg bis 10 g Kreatin pro Tag appliziert wird.
7. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dosierung von 100 mg bis 5 g Kreatin pro Tag appliziert wird.
8. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dosierung von 1 g bis 3 g Kreatin pro Tag appliziert wird.
9. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Aufbau der Skelettmuskulatur und damit einhergehender Verbesserung der physischen Leistungsfähigkeit und des Ausdauervermögens und somit auch Verkürzung der Erholungsphasen nach körperlicher Belastung, nach postoperativem Muskelschwund, bei Myopathien und kachektischen
Zuständen sowie zur positiven Veränderung des Magermasse/Fettmasse- Verhältnisses.
10. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Vorbehandlung bei und während Herzoperationen, bei der Behandlung von Herzbeschwerden, Atmungsinsuffizienzen, Emphysemen, nach Operationen oder generell bei Unterernährung oder bei Fibromyalgien.
11. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend essentielle Nahrungsmittelbestandteile zur Behebung von entsprechenden Mangelzuständen, sowie in Zeiten erhöhten Bedarfs infolge ausserordentlichen physischen Belastungen oder Krankheitszuständen.
12. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Kreatin in Kombination mit mindestens einem Salz eines Metalls aus der Gruppe Calcium, Magnesium, Mangan oder Zink zusammen mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff und gegebenenfalls mit einem anderen Wirkstoff oder mit anderen wichtigen Substanzen wie Fetten, Kohlenhydraten, Vitaminen, Elektro- lyten, Spurenelementen, Aminosäuren, Peptiden oder Proteinen in an sich bekannter Weise mischt und durch Verpressen, Granulieren, Abfüllen in Kapseln oder Versetzen mit Gel- oder Salbengrundlagen zur transdermalen Applikation in eine der Anwendung gerechte Darreichungsform bringt.
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