DE2261571A1

DE2261571A1 - Arzneipraeparate mit cholesterinspiegelsenkender wirkung

Info

Publication number: DE2261571A1
Application number: DE19722261571
Authority: DE
Inventors: Alan Hugh Weigand
Original assignee: Intellectual Property Development Corp Pty Ltd
Current assignee: Intellectual Property Development Corp Pty Ltd
Priority date: 1971-12-16
Filing date: 1972-12-15
Publication date: 1973-06-28
Also published as: NL7217033A; ES409653A1; BE792826A; US3852440A; CA970690A

Description

INTEIIECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT CORPORATION New Rochelle, New York, y.St.A.

"Arzneipräpa.rate mit eholesterinspiegel-senkender Wirkung"

Priorität:⁴16. Dezember 1971, V.St.A., Nr. 208887 13. November 1972, V.St.A. Nr. 304295

Die Erfindung betrifft Arzneipräparate, d.ie den Cholesterinspiegel und die Konzentration anderer Lipide senken.

Gegenwärtig nimmt man an, daß ein kausaler Zusammenhang zwischen erhöhter Cholesterin- und Lipidkonzentration und dem Entstehen von Arteriosklerose besteht. Arteriosklerose ist eine der häufigsten Todesursachen, was auf die Verhärtung und Verengung von Blutgefäßwänden und das Auftreten von Thrombosen, die zu Herzattacken und Herzschlägen führen, zurückzuführen ist.

Außerdem nimmt man an, daß bei vielen hyperlipidämischen und bzw.

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oder hypercholesterämischen Bedingungen eine hyperaktive oder übermäßige Cholesterinsynthese verantwortlich ist. Bei einigen hyperlipidämischen und bzw.*oder hypercholesterämischen Konditionen ist es möglich, daß der Patient nicht an übermäßiger Cholesterinsynthese leidet, sondern, daß er nicht in der Lage ist, das produzierte oder im System verteilte Cholesterin zu metabolisieren oder zu mobilisieren. In diesen Fällen ist auch eine normale Cholesterin- oder Lipidsynthese als hyperaktiv oder übermäßig zu bezeichnen. Wird in bestimmten Fällen ein Cholesteri: Überschuß synthetisiert oder anderweitig dem System zugeführt, so reagiert der Körper durch Verteilen des Cholesterinüberschusses an verschiedene Sammelbecken des Körpers, wo es abgelagert und angereichert wird. Zu den Sammelbecken, an denen überschüssiges Lipidmaterial abgelagert wird, gehören die Gallenblase, wo die Ablagerungen in Form von Cholesterinsteinen auftreten und die Blutgefäße, wo die Ablagerungen in Form von arteriosklerotischen Spangen vorkommen. Das Auftreten eines zu hohen Cholesterinspiegels im Körper führt also natürlicherweise zur Verteilung und Ablagerung des Cholesterins in den verschiedenen Sammelbecken des Körpers, d.h. zu Gallensteinen und arteriosklerotischen Spangen.

Gegenwärtig sind verschiedene Arzneipräparate erhältlich, die den Patienten prophylaktisch verabfolgt werden, um die Cholesterin- und Lipidspiegel zu senken. Dazu gehört beispielsweise 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester (Clofibrat) als bekannter Cholesterininhibitor, der täglich über lange Zeit hinweg verabfolgt werden muß. Bisher weiß man nicht, ob durch die dauernde Verab-

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folgung der gegenwärtig verwendeten Cholesterininhibitoren nicht toxische Nebenwirkungen bei den Patienten eintreten.

Ferner wurde versucht, die Hypercholesterinämie bei Säugetieren durch Verwendung von Sitosterinen zu vermindern. Diese Sitosterine wirken nicht selbst cholesterinspiegel-senkend, sondern konkurrieren mit aufgenommenem Cholesterin im Darm des' Patienten und verhindern so die Choiesterinabsorption. Die Sitosterine wirken also als Cholesterinabsorptionsinhibitoren, die dazu führen, daß der Cholesterinspiegel im Körper des Patienten, der durch den normalen Cholesterinstoffwechsel abgebaut wird, nicht durch aufgenommenes . Cholesterin ergänzt werden kann. Man kann die Sitosterine also als eine Art Choiesterinmobilisatoren bezeichnen.

Es wurde jedoch festgestellt, daß die Patienten auf diese Verminderung des Gesamtcholesterins■im Körper mit einer zusätzlichen ♦ ■ Cholesterinsynthese reagieren, um den ursprünglichen Cholesterinspiegel aufrecht zu erhalten. Der Mechanismus für diese Reaktion ist ungeklärt. Aus diesem Grunde sind auch die Sitosterine nicht

zu einer länger dauernden Behandlung zur Senkung des Cholesterin-

) ■

spiegeis im Körper geeignet. Eine Langzeitbehandlung ist aber bei Hypercholesterinömie notwendig. Außerdem scheint es, daß die bisher zur Senkung des Spiegels von Cholesterin und anderen Lipiden verabfolgten Arzneipräparate nicht zu einer Umkehr des Mechanismus führen, durch den überschüssiges Cholesterin in den verschiedenen Sammelbecken des Körpers abgelagert wird.

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Gegenwärtig nimmt man an, daß der Geschwindigkeits-bestimmende Schritt bei der Cholesterinsynthese im Körper die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutarsäure zu Mevalonsäure ist. Diese Reaktion scheint durch die Aktivität eines katalytischen Enzyms, der 3~Hydroxy-3~niethylglutaryl-CoA-Reduktase (im folgenden abgekürzt als HMG-CoA-Reduktase), kontrolliert zu werden. Deshalb kann durch eine Kontrolle der Aktivität dieses Enzyms die Cholesterinsynthese kontrolliert werden. Durch eine Kontrolle der Cholesterinsynthese im Körper ist es möglich, den Mechanismus umzukehren, durch den Cholesterin im Körper verteilt und in den verschiedenen Sammeibecken, wie der Gallenblase und den Blutgefäsen, abgelagert wird. .Eine Hemmung oder Unterdrückung der Cholesterinsynthese führt dazu, daß der Körper den verschiedenen Sammelbecken mit Cholesterinablagerungen das dort angehäufte Cholesterin entzieht.Infolgedessen führt die Unterdrückung der Cholesterinsynthese zu einer Gesamtverminderung der Konzentrationen von Cholesterin und anderen Lipiden im Körper. Aus der Unterdrückung der Cholesterinsynthese unter gleichzeitiger Umkehr des Mechanismus, durch den Cholesterin in den verschiedenen Körpersammelbecken abgelagert wird, ergibt sich bei den vorgenannten Krankheiten eine umgekehrte Situation, d.h. Gallensteine oder arteriosklerotische Spangenbildungen in den Blutgefäßen werden verringert oder aufgelöst.

Die vorstehend angedeutete Behandlungsmethode von Hyperlipidi'mie könnte durch zusätzliche Verabfolgung eines Cholesterinmobilisators, wie die Sitosterine, unterstützt werden, wenn diese nicht zu einer gegenläufigen Reaktion mit verstärkter Cholesterinbildung

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führen.

Aufgabe der Erfindung war es dementsprechend, Arzneipräparate zur Verfügung zu stellen, durch die die Cholesterinsynthese gehemmt und die Cholesterinmobilisierung erreicht wird, ohne daß die vorstehend genannten Nachteile eintreten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend Arzneipräparate, bestehend aus:

a) mindestens einem der Sitosterine γ-Sitosterin, ß-Sitosterin oder a-Sitosterin und

b) mindestens einem Steroid der allgemeinen Formel I

3OH

Y Y

in der R die Hydroxylgruppe, einen Acyloxy- oder Alkoxyrest oder einen Rest der Formel -NHCH₂COOH oder -NHCH₂CH₂SO₃H, X ein Wasserstoffatom und Υ die Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest oder X und Y zusammen die Oxogruppe (0=) bedeuten, oder einem pharmakologisch verträglichen Salz dieser Verbindungen, oder

c) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylprcpionsäureäthylester

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üblichen
und/Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder

Hilfsstoffen.

Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I-sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze.

Die bevorzugten Acyloxyreste weisen höchstens 12 Kohlenstoffatome

Spezielle
auf./Beispiele sind Reste von niederen Alkansäuren, wie Essig-, Propion- und Buttersäure, niederen Alkensäuren, monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoe- und Methylbenzoesäuren, monocyclischen Aryl-nieder-alkansäuren, wie Phenylessig- und Pheny!propionsäure, und Cycloalkancarbonsäuren.

Bevorzugte Alkoxyreste enthalten höchstens 12 Kohlenstoffatome und

Spezielle

weisen eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette auf./Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy- und tert.-Butoxygruppe.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

3a,7ct-Dihydroxy-5ß-cholansäure,

3ot,7a-Diacyloxy-5ß-cholansäure,

3,7-Dioxo-5ß-cholansäure,

3ct-Acyloxy-7a-hydroxy-5$-cholansäure,

3a-Hydroxy-7-oxo-53-cholansäure,

3-Oxo-7a-hydroxy~5ß-cholansäure,

3-Oxo-7a-hydroxy-5ß-cholansäure und

3o-Hydroxy-7a-acyloxy-53-chülansäure.

Diese Verbindungen sind entweder bekannt oder lassen sich leicht

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nach bekannten Verfahren herstellen.

In weiteren bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R den Rest der Formel -NHCH₂CH₂SO₃H oder -NHCHpCOOH. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung der entsprechenden freien Säuren der allgemeinen Formel I, in der R die OH-Gruppe bedeutet j mit den entsprechenden Aminosäuren, d.h. Glycin oder Taurin, nach bekannten Verfahren hergestellt.

Als Komponente a) können a-Sitosterin,ß-Sitosterin, γ-Sitosterin oder Gemische dieser Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt .wird 3-Sitosterin verwendet.

Durch Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung ist es möglich, die Konzentrationen von Cholesterin und Lipiden im Körper des Patienten zu senken. Dabei ist es möglich, Mobilisatoren, wie die Sitosterine, zu verwenden, da gleichzeitig eine unerwünschte überschüssige Cholesterinsynthese ausgeschlossen·wird. In der Praxis führt die Hemmung der Cholesterinsynthese und die Cholesterinmobilisation zu einer Abnahme der natürlichen Cholesterinverteilung im Plasma und der Gallenblase. Infolgedessen wird der Prozeß, bei dem durch überschüssige Cholesterinablagerung Gallensteine und arteriosklerotische Spangen entstehen, umgekehrt.

Die Arzneipräparate der Erfindung können den Patienten auf oralem Wege verabfolgt werden. Dabei können die unter a) und b) bzw. c) genannten Verbindungen zusammen oder hintereinander in beliebiger

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Reihenfolge verabfolgt werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden zu Therapiebeginn in Dosen von etwa 0,5 bis 15,0 g Sitosterol und etwa 50 mg bis Ij5 g der Verbindung der allgemeinen Formel I täglich dem Patienten verabreicht. Vorzugsweise wird die Tagesdosis der Arzneipräparate in mehreren Einzeldosen verabfolgt, beispielsweise vor oder nach jeder Mahlzeit. Bei einer Langzeitverabfolgung der Arzneipräparate der Erfindung können die Dosen»der einzelnen Arzneistoffe ohne Beeinträchtigung der Ergebnisse gesenkt werden. Die Dosierung kann also je nach den individuellen Gegebenheiten der einzelnen Patienten verändert werden. Je nach den Ergebnissen können die täglichen Sitosteringaben bis auf 0,5 g täglich gesenkt werden oder vollkommen entfallen.

Zur Verabfolgung können die Arzneipräparate der Erfindung in übliche Konfektionierungsformen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Elixiere, Lösungen oder Suspensionen, gebracht werden.

Bei einer Verabfolgung der unter c) genannten Verbindung zusammen mit einem Sitosterin können hohe Choteterinspiegel gesenkt und auf einem niedrigen Stand gehalten werden. Die Verabfolgung erfolgt auf die gleiche Weise wie vorstehend bei den Arzneipräparaten beschrieben wurde, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Die Dosis von 2- (p-Chlorphenoxy )-2-methylrr^vopionsäureäthylester.. liegt bei 1,0 bis 3jO g täglich, während die Sitosterindosis die vorstehend angegebene Höhe hat.

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Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Die in Tabelle I aufgeführten Wirkstoffmengen werden Patienten mit abnormal hohem Lipidspiegel, d.h. Cholesterin- und bzw. oder Triglyceridspiegelj als Tagesdosis (in drei Einzeldosen) verabreicht. Nach einer Langzeitbehandlung zeigt sich eine wesentliche Senkung des Lipidspiegels der Patienten, die während der Behandlungsdauer anhält.

Tabelle I Wirkstoffe Menge

1. 3a»7a-Dihydroxy-53-cholansäure i|00 mg ß-Sitosterin_/ 3,0 g

2. 3a,7a~Dihydroxy-5$-cholansäure 250 mg ß-Sitosterin l(,0 g

3· 3a,7a-Dihydroxy-5$-cholansäure -400 mg

ß-Sitosterin 1,0g

4. 12-Desoxycholyltaurin 250 mg

α-Sitosterin · 350 mg"

5· 3a»7a-Diacetoxy-53~cholansäure 250 mg

γ-Sitosterin 1,0 g

6. 12-Desoxycholylglycin 500 mg ß-Sitosterin 750 mg

7. 3a,7a-Dxhydroxy-50-cholansäure 500 mg 3-Sitosterin 2,0 g.

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Beispiel

Männliche Ratten (Sprague-Dawley) erhalten eine Diät aus gemahlenem "Purina"-Rattenfutter und 5,0 Prozent Maisöl. Die Diät enthält etwa 2,0 Prozent der Sterinverbindungen (tägliche Aufnahme etwa 400 mg) und 1 Prozent der Gallensäuren in Form von Taurinderivaten (tägliche Aufnahme 200 mg).

Die Tiere werden eine Woche gefüttert, sodann betäubt und an den Gallenwegen kanüliert. 30 bis 60 Minuten wird die Gallenflüssigkeit gesammelt. Anschließend werden die Tiere getötet, ihre Lebern werden entfernt, und daraus werden durch Ultrazentrifugation die Mikrosomenfraktionen gewonnen. Darin werden die Geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme der Cholesterin- und Gallensäuresynthese, d.h. HMG-CoA-Reduktase und Cholesterin 7a-Hydroxylase, sowie die Gallensäure- und Sterinkonzentrationen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II	Anzahl der Ratten	Cholesterin Leber Galle	0,18	Enzymaktivität HMG-CoA- Cholesterin Reduktase 7a-Hydroxyla	8,75	Gallenfluß se
Verbindung	17	2,34	0,17	0,089	8,3	6,87
Kontrolle	4	2,55	0,20	0,037	3,1	12,41
1% CDCA⁺^	5	5,96	0,19	0,035	8,2	13,18
IJi CA^{+ + )}	.5	10,51	0,51	0,018	11,6	7,04
2% Chole sterin	8	2,25	0,17	0,309	8,6	6,86
2% Sito- sterin	2% Sitosterin _ü + 1% CDCA	2,06	0,20	0,035	1,8	14,52
	2% Sitosterin ^ + IJi CA	2,30	9826	0,094		12_S69
	30		/1150

Anmerkungen zu Tabelle II;

+) CDCA =, 3a,7a-Dihydroxy-53-cholansaure ++) CA = 3a,7a,12a-Trihydroxy-53-cholansäure

Beispiel 3

Der Cholesterinspiegel eines männlichen Patienten, der an Hyperlipidemie vom Typ II (Fredrickson-Klassifikation) leidet, wird bestimmt. Anschließend wird der Patient mit den in Tabelle I unter No. 2 aufgeführten Wirkstoffen behandelt. ,Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

Arzneipräparat Dosierung Cholesterinspiegel nach

O Wochen 2 Wochen 4 Wochen 6 Wochen

Nr.2 Tabelle I 3x täglich 620 4O4 4l6

Daraus geht hervor, daß die Arzneipräparate der Erfindung eine starke hypocholesterämische Wirkung aufweisen.

Beispiel 4

Eine 43- jährige weibliche Patientin, die an Gallensteinen leidet, erhält 3 Monate täglich 3x je 250 mg 3_a,7a-Dihydroxy-5ßcholansäure und.700 mg ß-Sitosterin auf oralem Wege. Aus Röntgenuntersuchungen vor der Behandlung und nach der dreimonatigen Behandlung ergibt sich, daß die Gallensteine der Patientin um etwa 40 Prozent kleiner geworden sind.

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Claims

Patentansprüche

(1„ Arzneipräparate, bestehend aus

a) mindestem; einem der Sitosterine γ-Sitosterin, 3-Sitosterin" oder a-Sitosterin und

mindestens
b)/einem Steroid der allgemeinen Formel I

in der R die Hydroxylgruppe, einen Acyloxy- oder Alkoxyrest oder einen Rest der Formel -NHCH₂COOH oder -NHCH₂CH₂SO H, X ein Wasserstoffatom, Y die Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest oder X und Y zusammen die Oxogruppe (0=) bedeuten, oder einem Salz dieser Verbindungen, oder

c) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder

UiIfsstoffen.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sitosterin 3-Sitosterin enthalten ist.

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3. Arzne!präparat nach Anspruch 1, dadurch gekö-nnaeiehrtet, daß neben f^-Sitosterin 3^»7a-Oih^arox^-5B-Qhölä.ns'äure enthalten ist.

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