DE2261571A1 - Arzneipraeparate mit cholesterinspiegelsenkender wirkung - Google Patents
Arzneipraeparate mit cholesterinspiegelsenkender wirkungInfo
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Description
INTEIIECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT CORPORATION
New Rochelle, New York, y.St.A.
"Arzneipräpa.rate mit eholesterinspiegel-senkender Wirkung"
Priorität:416. Dezember 1971, V.St.A., Nr. 208887
13. November 1972, V.St.A. Nr. 304295
Die Erfindung betrifft Arzneipräparate, d.ie den Cholesterinspiegel
und die Konzentration anderer Lipide senken.
Gegenwärtig nimmt man an, daß ein kausaler Zusammenhang zwischen
erhöhter Cholesterin- und Lipidkonzentration und dem Entstehen
von Arteriosklerose besteht. Arteriosklerose ist eine der häufigsten Todesursachen, was auf die Verhärtung und Verengung von
Blutgefäßwänden und das Auftreten von Thrombosen, die zu Herzattacken und Herzschlägen führen, zurückzuführen ist.
Außerdem nimmt man an, daß bei vielen hyperlipidämischen und bzw.
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oder hypercholesterämischen Bedingungen eine hyperaktive oder übermäßige Cholesterinsynthese verantwortlich ist. Bei einigen
hyperlipidämischen und bzw.*oder hypercholesterämischen Konditionen
ist es möglich, daß der Patient nicht an übermäßiger Cholesterinsynthese leidet, sondern, daß er nicht in der Lage
ist, das produzierte oder im System verteilte Cholesterin zu metabolisieren oder zu mobilisieren. In diesen Fällen ist auch
eine normale Cholesterin- oder Lipidsynthese als hyperaktiv oder übermäßig zu bezeichnen. Wird in bestimmten Fällen ein Cholesteri:
Überschuß synthetisiert oder anderweitig dem System zugeführt, so reagiert der Körper durch Verteilen des Cholesterinüberschusses
an verschiedene Sammelbecken des Körpers, wo es abgelagert und angereichert wird. Zu den Sammelbecken, an denen überschüssiges
Lipidmaterial abgelagert wird, gehören die Gallenblase, wo die Ablagerungen in Form von Cholesterinsteinen auftreten und die
Blutgefäße, wo die Ablagerungen in Form von arteriosklerotischen Spangen vorkommen. Das Auftreten eines zu hohen Cholesterinspiegels
im Körper führt also natürlicherweise zur Verteilung und Ablagerung des Cholesterins in den verschiedenen Sammelbecken des Körpers,
d.h. zu Gallensteinen und arteriosklerotischen Spangen.
Gegenwärtig sind verschiedene Arzneipräparate erhältlich, die den Patienten prophylaktisch verabfolgt werden, um die Cholesterin-
und Lipidspiegel zu senken. Dazu gehört beispielsweise 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester
(Clofibrat) als bekannter Cholesterininhibitor, der täglich über lange Zeit hinweg verabfolgt
werden muß. Bisher weiß man nicht, ob durch die dauernde Verab-
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folgung der gegenwärtig verwendeten Cholesterininhibitoren nicht
toxische Nebenwirkungen bei den Patienten eintreten.
Ferner wurde versucht, die Hypercholesterinämie bei Säugetieren durch Verwendung von Sitosterinen zu vermindern. Diese Sitosterine
wirken nicht selbst cholesterinspiegel-senkend, sondern konkurrieren mit aufgenommenem Cholesterin im Darm des' Patienten und verhindern
so die Choiesterinabsorption. Die Sitosterine wirken also als Cholesterinabsorptionsinhibitoren, die dazu führen, daß der
Cholesterinspiegel im Körper des Patienten, der durch den normalen Cholesterinstoffwechsel abgebaut wird, nicht durch aufgenommenes
. Cholesterin ergänzt werden kann. Man kann die Sitosterine also als eine Art Choiesterinmobilisatoren bezeichnen.
Es wurde jedoch festgestellt, daß die Patienten auf diese Verminderung
des Gesamtcholesterins■im Körper mit einer zusätzlichen
♦ ■ Cholesterinsynthese reagieren, um den ursprünglichen Cholesterinspiegel
aufrecht zu erhalten. Der Mechanismus für diese Reaktion ist ungeklärt. Aus diesem Grunde sind auch die Sitosterine nicht
zu einer länger dauernden Behandlung zur Senkung des Cholesterin-
) ■
spiegeis im Körper geeignet. Eine Langzeitbehandlung ist aber bei Hypercholesterinömie notwendig. Außerdem scheint es, daß die bisher
zur Senkung des Spiegels von Cholesterin und anderen Lipiden verabfolgten Arzneipräparate nicht zu einer Umkehr des Mechanismus
führen, durch den überschüssiges Cholesterin in den verschiedenen Sammelbecken des Körpers abgelagert wird.
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Gegenwärtig nimmt man an, daß der Geschwindigkeits-bestimmende Schritt bei der Cholesterinsynthese im Körper die Umwandlung von
3-Hydroxy-3-methylglutarsäure zu Mevalonsäure ist. Diese Reaktion scheint durch die Aktivität eines katalytischen Enzyms, der
3~Hydroxy-3~niethylglutaryl-CoA-Reduktase (im folgenden abgekürzt
als HMG-CoA-Reduktase), kontrolliert zu werden. Deshalb kann durch eine Kontrolle der Aktivität dieses Enzyms die Cholesterinsynthese
kontrolliert werden. Durch eine Kontrolle der Cholesterinsynthese im Körper ist es möglich, den Mechanismus umzukehren, durch den
Cholesterin im Körper verteilt und in den verschiedenen Sammeibecken,
wie der Gallenblase und den Blutgefäsen, abgelagert wird. .Eine Hemmung oder Unterdrückung der Cholesterinsynthese führt dazu,
daß der Körper den verschiedenen Sammelbecken mit Cholesterinablagerungen das dort angehäufte Cholesterin entzieht.Infolgedessen
führt die Unterdrückung der Cholesterinsynthese zu einer Gesamtverminderung der Konzentrationen von Cholesterin und anderen
Lipiden im Körper. Aus der Unterdrückung der Cholesterinsynthese unter gleichzeitiger Umkehr des Mechanismus, durch den Cholesterin
in den verschiedenen Körpersammelbecken abgelagert wird, ergibt sich bei den vorgenannten Krankheiten eine umgekehrte Situation,
d.h. Gallensteine oder arteriosklerotische Spangenbildungen in den Blutgefäßen werden verringert oder aufgelöst.
Die vorstehend angedeutete Behandlungsmethode von Hyperlipidi'mie
könnte durch zusätzliche Verabfolgung eines Cholesterinmobilisators, wie die Sitosterine, unterstützt werden, wenn diese nicht zu
einer gegenläufigen Reaktion mit verstärkter Cholesterinbildung
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führen.
Aufgabe der Erfindung war es dementsprechend, Arzneipräparate zur
Verfügung zu stellen, durch die die Cholesterinsynthese gehemmt und die Cholesterinmobilisierung erreicht wird, ohne daß die vorstehend
genannten Nachteile eintreten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend Arzneipräparate, bestehend
aus:
a) mindestens einem der Sitosterine γ-Sitosterin, ß-Sitosterin
oder a-Sitosterin und
b) mindestens einem Steroid der allgemeinen Formel I
3OH
Y Y
in der R die Hydroxylgruppe, einen Acyloxy- oder Alkoxyrest oder einen Rest der Formel -NHCH2COOH oder -NHCH2CH2SO3H, X ein Wasserstoffatom
und Υ die Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest oder X und Y zusammen die Oxogruppe (0=) bedeuten, oder einem pharmakologisch
verträglichen Salz dieser Verbindungen, oder
c) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylprcpionsäureäthylester
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üblichen
und/Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder
und/Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder
Hilfsstoffen.
Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I-sind
Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze.
Die bevorzugten Acyloxyreste weisen höchstens 12 Kohlenstoffatome
Spezielle
auf./Beispiele sind Reste von niederen Alkansäuren, wie Essig-, Propion- und Buttersäure, niederen Alkensäuren, monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoe- und Methylbenzoesäuren, monocyclischen Aryl-nieder-alkansäuren, wie Phenylessig- und Pheny!propionsäure, und Cycloalkancarbonsäuren.
auf./Beispiele sind Reste von niederen Alkansäuren, wie Essig-, Propion- und Buttersäure, niederen Alkensäuren, monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoe- und Methylbenzoesäuren, monocyclischen Aryl-nieder-alkansäuren, wie Phenylessig- und Pheny!propionsäure, und Cycloalkancarbonsäuren.
Bevorzugte Alkoxyreste enthalten höchstens 12 Kohlenstoffatome und
Spezielle
weisen eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette auf./Beispiele
sind die Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy- und tert.-Butoxygruppe.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
3a,7ct-Dihydroxy-5ß-cholansäure,
3ot,7a-Diacyloxy-5ß-cholansäure,
3,7-Dioxo-5ß-cholansäure,
3ct-Acyloxy-7a-hydroxy-5$-cholansäure,
3a-Hydroxy-7-oxo-53-cholansäure,
3-Oxo-7a-hydroxy~5ß-cholansäure,
3-Oxo-7a-hydroxy-5ß-cholansäure und
3o-Hydroxy-7a-acyloxy-53-chülansäure.
Diese Verbindungen sind entweder bekannt oder lassen sich leicht
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nach bekannten Verfahren herstellen.
In weiteren bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I
bedeutet R den Rest der Formel -NHCH2CH2SO3H oder -NHCHpCOOH.
Diese Verbindungen werden durch Umsetzung der entsprechenden freien Säuren der allgemeinen Formel I, in der R die OH-Gruppe
bedeutet j mit den entsprechenden Aminosäuren, d.h. Glycin oder Taurin, nach bekannten Verfahren hergestellt.
Als Komponente a) können a-Sitosterin,ß-Sitosterin, γ-Sitosterin
oder Gemische dieser Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt .wird 3-Sitosterin verwendet.
Durch Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung ist es möglich,
die Konzentrationen von Cholesterin und Lipiden im Körper des Patienten zu senken. Dabei ist es möglich, Mobilisatoren, wie
die Sitosterine, zu verwenden, da gleichzeitig eine unerwünschte überschüssige Cholesterinsynthese ausgeschlossen·wird. In der
Praxis führt die Hemmung der Cholesterinsynthese und die Cholesterinmobilisation zu einer Abnahme der natürlichen Cholesterinverteilung
im Plasma und der Gallenblase. Infolgedessen wird der Prozeß, bei dem durch überschüssige Cholesterinablagerung
Gallensteine und arteriosklerotische Spangen entstehen, umgekehrt.
Die Arzneipräparate der Erfindung können den Patienten auf oralem Wege verabfolgt werden. Dabei können die unter a) und b) bzw. c)
genannten Verbindungen zusammen oder hintereinander in beliebiger
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Reihenfolge verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden zu Therapiebeginn
in Dosen von etwa 0,5 bis 15,0 g Sitosterol und etwa 50 mg bis Ij5 g der Verbindung der allgemeinen Formel I täglich dem
Patienten verabreicht. Vorzugsweise wird die Tagesdosis der Arzneipräparate in mehreren Einzeldosen verabfolgt, beispielsweise
vor oder nach jeder Mahlzeit. Bei einer Langzeitverabfolgung der Arzneipräparate der Erfindung können die Dosen»der einzelnen
Arzneistoffe ohne Beeinträchtigung der Ergebnisse gesenkt werden. Die Dosierung kann also je nach den individuellen Gegebenheiten
der einzelnen Patienten verändert werden. Je nach den Ergebnissen können die täglichen Sitosteringaben bis auf 0,5 g täglich gesenkt
werden oder vollkommen entfallen.
Zur Verabfolgung können die Arzneipräparate der Erfindung in übliche Konfektionierungsformen, beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Elixiere, Lösungen oder Suspensionen, gebracht werden.
Bei einer Verabfolgung der unter c) genannten Verbindung zusammen mit einem Sitosterin können hohe Choteterinspiegel gesenkt und
auf einem niedrigen Stand gehalten werden. Die Verabfolgung erfolgt auf die gleiche Weise wie vorstehend bei den Arzneipräparaten beschrieben
wurde, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Dosis von 2- (p-Chlorphenoxy )-2-methylrrvopionsäureäthylester..
liegt bei 1,0 bis 3jO g täglich, während die Sitosterindosis
die vorstehend angegebene Höhe hat.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die in Tabelle I aufgeführten Wirkstoffmengen werden Patienten mit abnormal hohem Lipidspiegel, d.h. Cholesterin- und bzw. oder
Triglyceridspiegelj als Tagesdosis (in drei Einzeldosen) verabreicht.
Nach einer Langzeitbehandlung zeigt sich eine wesentliche Senkung des Lipidspiegels der Patienten, die während der Behandlungsdauer
anhält.
1. 3a»7a-Dihydroxy-53-cholansäure i|00 mg
ß-Sitosterin/ 3,0 g
2. 3a,7a~Dihydroxy-5$-cholansäure 250 mg
ß-Sitosterin l(,0 g
3· 3a,7a-Dihydroxy-5$-cholansäure -400 mg
ß-Sitosterin 1,0g
4. 12-Desoxycholyltaurin 250 mg
α-Sitosterin · 350 mg"
5· 3a»7a-Diacetoxy-53~cholansäure 250 mg
γ-Sitosterin 1,0 g
6. 12-Desoxycholylglycin 500 mg
ß-Sitosterin 750 mg
7. 3a,7a-Dxhydroxy-50-cholansäure 500 mg
3-Sitosterin 2,0 g.
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Männliche Ratten (Sprague-Dawley) erhalten eine Diät aus gemahlenem
"Purina"-Rattenfutter und 5,0 Prozent Maisöl. Die Diät enthält
etwa 2,0 Prozent der Sterinverbindungen (tägliche Aufnahme etwa 400 mg) und 1 Prozent der Gallensäuren in Form von Taurinderivaten
(tägliche Aufnahme 200 mg).
Die Tiere werden eine Woche gefüttert, sodann betäubt und an den Gallenwegen kanüliert. 30 bis 60 Minuten wird die Gallenflüssigkeit
gesammelt. Anschließend werden die Tiere getötet, ihre Lebern werden entfernt, und daraus werden durch Ultrazentrifugation die
Mikrosomenfraktionen gewonnen. Darin werden die Geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme der Cholesterin- und Gallensäuresynthese, d.h.
HMG-CoA-Reduktase und Cholesterin 7a-Hydroxylase, sowie die Gallensäure-
und Sterinkonzentrationen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.
| Tabelle II | Anzahl der Ratten |
Cholesterin Leber Galle |
0,18 | Enzymaktivität HMG-CoA- Cholesterin Reduktase 7a-Hydroxyla |
8,75 | Gallenfluß se |
| Verbindung | 17 | 2,34 | 0,17 | 0,089 | 8,3 | 6,87 |
| Kontrolle | 4 | 2,55 | 0,20 | 0,037 | 3,1 | 12,41 |
| 1% CDCA+^ | 5 | 5,96 | 0,19 | 0,035 | 8,2 | 13,18 |
| IJi CA+ + ) | .5 | 10,51 | 0,51 | 0,018 | 11,6 | 7,04 |
| 2% Chole sterin |
8 | 2,25 | 0,17 | 0,309 | 8,6 | 6,86 |
| 2% Sito- sterin |
2% Sitosterin ü + 1% CDCA |
2,06 | 0,20 | 0,035 | 1,8 | 14,52 |
| 2% Sitosterin ^ + IJi CA |
2,30 | 9826 | 0,094 | 12S69 | ||
| 30 | /1150 | |||||
+) CDCA =, 3a,7a-Dihydroxy-53-cholansaure
++) CA = 3a,7a,12a-Trihydroxy-53-cholansäure
Der Cholesterinspiegel eines männlichen Patienten, der an
Hyperlipidemie vom Typ II (Fredrickson-Klassifikation) leidet,
wird bestimmt. Anschließend wird der Patient mit den in Tabelle I unter No. 2 aufgeführten Wirkstoffen behandelt. ,Die Ergebnisse
sind in Tabelle III wiedergegeben.
Arzneipräparat Dosierung Cholesterinspiegel nach
Nr.2 Tabelle I 3x täglich 620 4O4 4l6
Daraus geht hervor, daß die Arzneipräparate der Erfindung eine starke hypocholesterämische Wirkung aufweisen.
Eine 43- jährige weibliche Patientin, die an Gallensteinen leidet,
erhält 3 Monate täglich 3x je 250 mg 3a,7a-Dihydroxy-5ßcholansäure
und.700 mg ß-Sitosterin auf oralem Wege. Aus Röntgenuntersuchungen
vor der Behandlung und nach der dreimonatigen Behandlung ergibt sich, daß die Gallensteine der Patientin um etwa
40 Prozent kleiner geworden sind.
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Claims (3)
- Patentansprüche(1„ Arzneipräparate, bestehend ausa) mindestem; einem der Sitosterine γ-Sitosterin, 3-Sitosterin" oder a-Sitosterin undmindestens
b)/einem Steroid der allgemeinen Formel Iin der R die Hydroxylgruppe, einen Acyloxy- oder Alkoxyrest oder einen Rest der Formel -NHCH2COOH oder -NHCH2CH2SO H, X ein Wasserstoffatom, Y die Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest oder X und Y zusammen die Oxogruppe (0=) bedeuten, oder einem Salz dieser Verbindungen, oderc) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oderUiIfsstoffen. - 2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sitosterin 3-Sitosterin enthalten ist.309826/ 1 1 50
- 3. Arzne!präparat nach Anspruch 1, dadurch gekö-nnaeiehrtet, daß neben f^-Sitosterin 3^»7a-Oih^arox^-5B-Qhölä.ns'äure enthalten ist.30982S/1 ISO
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