DE69629273T2 - Zusammensetzungen enthaltend Propionyl-L-Carnitine und Hydroxyzitronensäure oder Pantothensäure - Google Patents

Zusammensetzungen enthaltend Propionyl-L-Carnitine und Hydroxyzitronensäure oder Pantothensäure Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von Propionyl-L-carnitin und seinen pharmakologischen Salzen in Kombination mit Hydroxyzitronensäure oder Pantothensäure oder Derivaten davon (wobei "Derivate davon" auch natürliche Produkte und deren Extrakte, die dieselben enthalten, umfassen) zur Prävention und therapeutischen Behandlung von Krankheiten, die durch Störungen des Lipid-Metabolismus verursacht werden, z. B. kardiovaskuläre Krankheiten, Atherosklerose, Hyperlipidämie und Fettsucht, und zur Kontrolle und Verringerung des Appetits.
  • Nach ihrem breitesten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die koordinierte Verwendung von Propionyl-L-carnitin oder seinen pharmakologisch annehmbaren Salzen mit Hydroxyzitronensäure oder Pantothensäure oder Derivaten davon. Mit "koordinierte Verwendung" der vorstehend genannten Verbindungen ist entweder die Co-Verabreichung, d. h. die im wesentlichen beigeordnete Ergänzung von Propionyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon und Hydroxyzitronensäure oder Pantothensäure oder eines Derivats davon als aktive Ingredienzien oder die Verabreichung eines Kombinationspräparats, das ein Gemisch der vorstehend genannten aktiven Ingredienzien zusätzlich zu geeigneten Trägerstoffen, wenn welche verwendet werden, umfaßt, gemeint.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft oral, parenteral, rektal oder transdermal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten und zur Kontrolle und Verringerung des Appetits geeignet sind, die als aktive Ingredienzien Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und Hydroxyzitronensäue oder Pantothensäure oder ein Derivat davon umfassen. Bevorzugte Hydroxyzitronensäure-Derivate sind die Salze und Ester und die natürlichen Produkte und deren Extrakte, die dieselben enthalten, was im folgenden noch detailliert beschrieben wird. Wo immer in der vorliegenden Erfindung der Einfachheit halber "Hydroxyzitronensäure" genannt wird, ist die natürlich auftretende Verbindung, d. h. (-)-threo-Hydroxyzitronensäure, gemeint.
  • Bevorzugte Pantothensäure-Derivat umfassen 4'-Phosphopantothenat, 4'-Phosphopantothenylcystein, 4'-Phosphopantothein, Pantothein und Pentethin. Pantethin ist besonders bevorzugt.
  • Hydroxyzitronensäure und Derivate davon können als Extrakte von natürlichen Produkten auftreten, die Hydroxyzitronensäure in hohen Konzentrationen enthalten, z.B, der Extrakt der Garcinia-Früchte (Garcinia cambodia, Garcinia atroviridis, Garcinia indica, Garcinia citrin), der Früchte Malabar Tamarind oder Gorikapuli (Lewis Y. L., Neelakantan S., Phytochemistry 4, 619, 1965), (Streenivasan, A., Vankataraman R., Current Science 4, 151, 1959) oder anderer Extrakt natürlicher Produkte, die dieselben enthalten.
  • Ein bevorzugtes Salz von Hydroxyzitronensäure ist Calciumhydroxycitrat.
  • Die Alkanoyl-L-carnitine, die für die neue therapeutische Verwendung der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sie die, in denen die Alkanoyl-Gruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe ist, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ist.
  • Besonders bevorzugt sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitin.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze von L-Carnitin oder Alkanoyl-Lcarnitin umfassen zusätzlich zu den inneren Salzen jedes Salz dieser mit Säuren, welche keine unerwünschten Wirkungen oder Nebenwirkungen hat. Die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes ist den Experten in der Pharmazie und der pharmazeutischen Technologie wohlbekannt.
  • Nicht-limitierende Beispiele geeigneter Salze umfassen das Chlorid, Bromid, Orotat, saures Aspartat, saures Citrat, Dihydrogenphosphat, Fumarat, saures Fumarat, Lactat, Maleat, saures Maleat, saures Oxalat, saures Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat und saures Tartrat.
  • Frühere therapeutische Verwendungen von L-Carnitin sind bereits bekannt.
  • L-Carnitin wurde z. B. auf kardivakulärem Gebiet bei der Behandlung akuter und chronischer myokardialer Ischämie, von Anigna pectoris, Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz und von peripheren vaskulären Erkrankungen verwendet.
  • In der Nephrologie wurde L-Carnitin chronisch urämischen Patienten, die sich einer regelmäßigen Hämodialysebehandlung unterziehen, verabreicht, um muskuläre Athenie und dem Beginn von Muskelkrämpfen entgegenzuwirken.
  • Darüber hinaus offenbart das US-Patent 3 810 994 (Ethyl Corporation) die therapeutische Verwendbarkeit pharmazeutischer Zusammensetzungen von L-Carnitin oder seinen Salzen oder Estern zur Behandlung von Fettsucht.
  • Das US-Patent 4 255 449 (Cavazza) und das US-Patent 4 268 524 (Cavazza) beschreiben die Verwendung von L-Carnitin und Alkanoyl-Lcarnitin, um das abnormale Verhältnis zwischen Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) + Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL), das ein ätiologischer Faktor für verschiedene kardiovaskuläre Krankheiten ist, zu normalisieren.
  • Bekannt ist, daß L-Carnitin durch die β-Oxidation von Fettsäuren fähig ist, deren Akkumulation zu verhindern und den Energiebedarf von Zellen (Bremer Y, TIBS 2, 207, 1977) via Modulation von extra- und intramitochondrialem CoA zu decken.
  • Der Carnitin-Pool reguliert nicht nur die Biooxidation von intramitochondrialen Fettsäuren, sondern hemmt auch die Bildung von Triglyceriden (Bieber L. L., J. Biol. Chem. 254, 8163, 1979; Pande D. V.; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 72, 883, 1975).
  • Auch Hydroxyzitronensäure ist vor einiger Zeit als metabolischer Faktor bekannt geworden. Sie kommt tatsächlich in großen Mengen in einer Reihe von Pflanzen vor, die als Nahrungsmittel verwendet werden, und insbesondere in Malabar Tamarind und den Früchten verschiedener Garcinia-Arten; ihre Extraktion und Isolierung haben ausgedehnte biochemische und pharmakologische Untersuchungen der Substanz erlaubt. Neuere Daten haben ihre Bedeutung als Regulator für die Synthese von Cholesterin und Fettsäuren gezeigt (Hamilton Y. G, Lipids 12, 1, 1976).
  • Hydroxyzitronensäure ist fähig, die Aktivität von ATP-Citratolyase, einem Enzym, das die extramitochondriale Umwandlung von Citraten in Oxoacetate und Acetyl-Coenzym A katalysiert, zu hemmen.
  • Die Bedeutung dieses Enzyms besteht in seiner Fähigkeit, den Coenzym A-Pool aufrechtzuerhalten, der für die Lipid- und Cholesterin-Synthese notwendig ist. Die enzymatische Reaktion, die durch Citratolyase katalysiert wird und die zur Synthese von Cholesterin und Fettsäuren aus Kohlenhydraten führt, wird durch Hydroxyzitronensäure gehemmt, die zusammen mit der Reduzierung der Lipid-Synthese auch zu einer stärkeren Speicherung von Kohlenhydraten in Form von Glycogen in der Leber führt (Berbout T. A., Biochem., J. 48, 6, 1990; Triscari Y., Sullivan A. C., Lipids 12, 357, 1976; Watson Y. A., Fang M., Arch. Biochem. Biophys. 135, 209, 1969).
  • Sowohl L-Carnitin wie Hydroxyzitronensäure sind daher fähig, über unterschiedliche Mechanismen eine Wirkung auf den Lipid-Stoffwechsel auszu üben: einerseits erleichtert L-Carnitin die Oxidation und intramitochondriale Ausnutzung von Fettsäuren und verhindert die Akkumulation von Triglyceriden und andererseits verhindert die Hydroxyzitronensäure ihre tatsächliche Synthese (Lowenstein Y. M., J. Biol. Chem. 246, 629, 1971; Hood R. L., comp. biochemical Physiol. 81B, 667, 1985).
  • Was wir überraschend und unerwartet bewiesen haben, sind allerdings die synergistischen Effekte, die beim Energiemetabolismus und beim Lipidmetabolismus erzielt werden können, indem diese zwei Verbindungen kombiniert werden oder indem sie koordiniert (gleichwertig zusammen) verabreicht werden.
  • Dieser unerwartete synergistische Effekt, der durch die koordinierte Verwendung von L-Carnitin oder seiner Derivate und Hydroxyzitronensäure oder Pantothensäure oder Derivaten davon erzielt wird, wurde tatsächlich in so vielen Untersuchungen bewiesen, daß empfohlen werden kann, diese Kombination in vorteilhafter Weise bei der Unterstützung der Eliminierung von Lipiden und Cholesterin aus Geweben, bei der Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten und bei der Prävention einer-abnormalen Bildung und Akkumulation von Fetten zu verwenden.
  • Die bis dato durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, daß die koordinierte Verwendung der zwei Verbindungen sich überraschenderweise bei der Inhibierung der Entstehung von Atherosklerose und der Gewebeinfiltration wie auch der Bildung von Cholesterin und Triglyceriden als überraschend wirksam erweist.
  • Zusätzlich zu den anticholesterinämischen und antidylipidämischen Effekten, die durch diese Kombination induziert werden, haben die Untersuchungen eine Reduzierung des Appetits und eine verringerte Nahrungsaufnahme mit anschließendem Gewichtsverlust gezeigt.
  • Die neue pharmazeutische Zusammensetzung kann daher in der Prävention und Behandlung all der Krankheitsbilder eingesetzt werden, die mit einer hohen Konzentration an Cholesterin und Lipiden im Gewebe verbunden sind, z. B. Atherosklerose, Hypercholesterinämie und kardiovaskuläre Krankheiten; sie kann auch in der Behandlung von Fettsucht eingesetzt werden.
  • Die unten angeführten toxikologischen Resultate sind die Resultate der bedeutendsten Untersuchungen als Beweis für den überraschenden synergistischen Effekt, der mit einer Kombination aus L-Carnitin oder einem seiner Derivate und Hydroxyzitronensäure oder einem ihrer Derivat erzielt werden kann. Die in diesen Untersuchungen angegebenen Daten beweisen die unerwartete Wirkungspotenzierung, die mit dieser neuen Zusammensetzung erzielbar ist, und daß bedeutende praktische Anwendungen dieser Auswir kungen auf das pharmazeutische Gebiet, das dietätische Gebiet und das Ernährungsgebiet zur Prävention oder Therapie zahlreicher Krankheitsbilder, die mit Störungen des Lipidmetabolismus in Verbindung stehen, z. B. Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Fettsucht und kardiovaskuläre Krankheiten, haben.
  • Toxikologie
  • Die durchgeführten Tests, bei denen eine Kombination von L-Carnitin oder seinen Derivaten und Calciumhydroxycitrat oder einem Extrakt aus Garcinia cambodia (mit einer Hydroxycitrat-Konzentration von etwa 30%) in einer Einzeldosis mit hohen Konzentrationen verabreicht wurde, haben die gute Verträglichkeit der neuen Zusammensetzung bewiesen. Es konnten hohe Dosen L-Carnitin oder seiner Derivate (1 g/kg) zusammen mit hohen Dosen Calciumhydroxycitrat (bis zu und über 1 g/kg) oder Garcinia cambodia-Hydroxycitrat-Extrakt (2 g/kg) oral an Wistar-Ratten verabreicht werden, ohne daß ein Beweis für Anzeichen von Toxizität auftraten, die mit der Verabreichung einer der verschiedenen Darreichungsformen, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung annehmen kann, in Verbindung stehen, auftraten. Die gute Verträglichkeit der Zusammensetzung wurde auch durch längere orale Verabreichung des Produktes zusammen mit der Nahrung über drei aufeinanderfolgende Monate sowohl bei männlichen Wistar-Ratten als auch Mäusen bewiesen.
  • Tests an experimentell adipösen Ratten
  • Männliche Wistar-Ratten im Alter von etwa 2 Monaten wurden mit fettbildender Diät (bzw. Nahrung) gefüttert (50% Glucose, 20% Casein, 4% Cellulose, 5% Salzmischung, 1% Haselnußöl, 18% Stärke, 1% Vitaminmischung).
  • Die Diät wurde über 15 aufeinanderfolgende Tage verschiedenen Rattengruppen verabreicht, wobei eine als Kontrollgruppe diente, während den anderen Gruppen die Diät zusammen mit Calciumhydroxycitrat (1%–2%) oder Garcinia cambodia-Extrakt (2%–4%) oder L-Carnitin (2%–4%) oder Acetyl-L-carnitin oder Propionyl-L-carnitin in denselben Dosen oder zusammen mit verschiedenen Kombinationen dieser Produkte in denselben Dosen verabreicht wurde. Am Ende des 15. Behandlungstags wurde die Nahrungsaufnahme durch die behandelten Ratten gegenüber Kontrollen beurteilt und es wurde die Zunahnme bei Körpergewicht und bei den Serumtriglyceriden und beim Epididymis-Fett gemessen.
  • Nahrungsaufnahme-Resultate
  • Während der 15 Tage der Behandlung mit fettbildender Diät wurde bei den Tieren, die mit Calciumhydroxycitrat oder mit Garcinia cambodia-Extrakt behandelt wurden, eine deutliche Verringerung der täglichen Nahrungsaufnahme nachgewiesen. Andererseits wurden keine Veränderungen im Vergleich zu den Kontrollen bei Ratten, die mit L-Carnitin, Propionyl-L-carnitin oder Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Reduzierung der Nahrungsaufnahme war allerdings in der Tiergruppe, die mit der Kombination aus Calciumhydroxycitrat plus L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin und insbesondere Propionyl-L-carnitin behandelt wurde, selbst verglichen mit der Reduzierung, die bei Ratten beobachtet wurde, die mit Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt behandelt wurde, viel ausgeprägter.
  • Während mit der höchsten Dosis an Calciumhydroxycitrat die tägliche Nahrungsaufnahme von Anfangswerten von 18,8 g auf einen Wert von 15,1 g nach 15-tätiger Behandlung fiel, waren die entsprechenden Werte für die geringere Dosis 19,2 g und 17,1 g.
  • Die nicht signifikanten Änderungen, die mit diesen zwei Dosen an L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin nachgewiesen wurden, werden in hohem Maße signifikant, selbst wenn diese Produkte nur mit geringeren Dosen an Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt kombiniert werden.
  • Bei Tieren, die mit der Kombination aus Calciumhydroxycitrat und Propionyl-L-carnitin in geringeren Dosen behandelt wurden, führt dies z. B. zu einer Verringerung der Nahrungsaufnahme von 18,4 g auf 13,2 g; auf diese Weise wird eine Potenzierung des Effektes bei der Reduzierung der Nahrungsaufnahme bewiesen. Ein ähnlicher, wenn auch begrenzterer, Grad der Potenzierung wird bei den Daten für die Kombination der verschiedenen Carnitine mit Garcinia cambodia-Extrakt beobachtet (Tabelle 1).
  • Körpergewichtresultate
  • Auch die Körpergewichtszunahme wird durch die Verabreichung von Calciumhydroxycitrat in Korrelation mit der verabreichten Dosis reduziert. Auch in diesen Tests werden in hohem Maße signifikante Änderungen beobachtet wenn die Carnitine mit Calciumhydroxycitrat oder mit Garcinia cambodia-Extrakt kombiniert werden, während bei der Verabreichung von Carnitinen allein keine deutlichen Änderungen nachweisbar sind. In der Tiergruppe, die mit der Kombination aus Calciumhydroxycitrat plus Carnitinen behandelt wird, ist die Verringerung der Körpergewichtszunahme viel größer als die, die mit Verabreichung der höchsten Dosis an Calciumhydroxycitrat allein erzielbar ist (Tabelle 2).
  • Resultate für Serum-Triglycerid und Epididymis-Fett
  • Der potente synergistische Effekt zwischen Carnitinen und Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt wird durch die Resultate, die die Werte für Serum Triglycerid und Epididymis-Fett in Ratten bei fettbildender Diät betreffen, bewiesen. Nach 15-tägiger Behandlung war ein kräftiger Effekt bezüglich einer Reduzierung beider Parameter nachweisbar, und zwar in der Tiergruppe, die mit der Kombination aus Carnitinen plus Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt behandelt wurde.
  • Unter den Carnitinen war Propionyl-L-carnitin das wirksamste, das, wenn es mit Calciumhydroxycitrat kombiniert wird, sowohl die Serum-Triglyceride wie Epididymis-Fette praktisch auf normalen Leveln hält (Tabelle 3).
  • Tests bei experimenteller Hypertriglyceridämie
  • Bei diesen Tests wurde eine Serum-Triglycerid-Erhöhung bei männlichen Wistar-Ratten experimentell durch die orale Verabreichung von Fructose nach dem Verfahren, das von L. A. V. Carlson (J. Atheroscler. Res. 8, 667, 1968; Atherosclerosis 16, 349, 1972) beschrieben wurde, induziert. In dem 5-Tages-Zeitraum vor Verabreichung von 3 g Fructose wurden die Ratten, die in Gruppen eingeteilt waren, mit L-Carnitin oder seinen Derivaten oder mit Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt mit unterschiedlichen Dosen oder mit verschiedenen Kombinationen dieser Produkte behandelt.
  • Die Verabreichung dieser Produkte wurde dann 2 Stunden nach Verabreichung von Fructose wiederholt und 5 Stunden später wurden alle Tiere getötet. Dann wurde ein Triglycerid-Assay nach dem Verfahren von R. K. Donabedian (Clin. Chem 20, 632, 1974) durchgeführt. Die in diesen Tests erhaltenen Resultate beweisen, daß die Fructose-induzierte Hypertriglyceridämie durch die Verabreichung von Carnitinen nicht modifiziert wird, während sie durch die Verabreichung von Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt reduziert wird. Der Hypertriglyceridämie-reduzierende Effekt wird allerdings deutlich erhöht und potenziert, wenn das Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt mit den Carnitinen kombiniert werden. Der potenzierende Effekt ist für alle Carnitine deutlich, im Fall von Propionyl-L-carnitin aber besonders auffällig.
  • Experimentelle Atherosklerose-Tests
  • Auch bei atherosklerotischen vaskulären Schädigungen, die durch das Verfahren von M. R. Malinow (Atherosclerosis 48, 105, 1983) durch Verabreichung einer atherogenen Diät (24% Casein, 10% Baumwollöl, 5% Salz, 60% Zucker, 1% Cholesterin, Vitamin D2 200 mEST/g Diät) über sechs aufeinanderfolgende Wochen an verschiedene Gruppen männlicher Wistar-Ratten induziert worden war, wurde gezeigt, daß die Kombination aus Carnitin plus Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt fähig ist, die antiatherogene Wirkung wesentlich zu potenzieren.
  • Dies wurde untersucht, indem die Dicke der abdominalen Aorta und die Intensität einer Färbung, die durch Sudan IV induziert wurde, unter Verwendung eines Bewertungssystems von 1 bis 5 entsprechend dem Schweregrad gemessen wurden. Durch diese Bestimmung wurde klar bewiesen, daß sowohl L-Carnitin als auch Calciumhydroxycitrat oder Garcinia cambodia-Extrakt fähig sind, die Schwere der atherosklerotischen Schädigungen zu reduzieren. Die Inzidenz dieser Schädigungen wird zur vollständigen Eliminierung bei den Tiergruppen, die mit einer Kombination dieser Produkte behandelt wurden, gehemmt.
  • Die Inzidenz atherosklerotischer Schädigungen wurde besonders durch die Kombination von Calciumhydroxyeitrat und Propionyl-L-carnitin voll-ständig gehemmt. Diese Tests beweisen daher auch die intensive synergistische Wirkung von Carnitinen und Calciumhydroxycitrat.
  • Tests bei experimenteller Hypercholesterinämie
  • Die Resultate der Tests, die bei Wistar-Ratten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurden, welche durch Diät nach dem Verfahren, das von C. R. Sirtori (Atherosclerosis 26, 78, 1977) beschrieben wird, induziert wurde, bestätigen auch den überraschend deutlichen potenzierenden Effekt von Calciumhydroxycitrat plus Carnitinen bei der Senkung der Cholesterinwerte. Eine Behandlung sowohl mit L-Carnitin als auch mit Calciumhydroxycitrat oder mit Garcinia cambodia-Extrakt oder mit einer Kombination dieser Produkte wurde zusammen mit einer Hypercholesterinämieinduzierenden Diät initiiert und für sechs aufeinanderfolgende Wochen fortgesetzt. Am Ende dieses Zeitraums wurde der Assay mit dem Serum der Kontrolltiere und mit dem der behandelten Tiere entsprechend dem Verfahren durchgeführt, das von P. Roschlan (Clin. Chem. Clin. Biochem. 12, 403, 1975) beschrieben wird. Die beobachteten Gesamtcholesterinwerte zeigten einen ziemlichen Grad der Reduzierung, die sowohl durch die Behandlung mit Calciumhydroxycitrat als auch die Behandlung mit Garcinia cambodia-Extrakt induziert wurde. Bei Tieren, die mit der Kombination Calciumhydroxycitrat plus Carnitine behandelt wurden, wurden praktisch normale Cholesterinämie-Werte wieder hergestellt; auf diese Weise wird ein deutlicher synergistischer Effekt zwischen diesen zwei Verbindungen, die die neue erfindungsgemäße Zusammensetzung charakterisieren, bewiesen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern einige Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Beispiele, die sich auf L-Carnitin oder andere L-Carnitinester als Propionyl-L-carnitin beziehen, sind Referenzbeispiele.
  • Beispiele
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • TABELLE 1 Mittlere tägliche Nahrungsaufnahme (g) pro Tier
    Figure 00100002
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00110001
  • TABELLE 2 Körpergewichtserhöhung nach 15 Tagen Behandlung
    Figure 00120001
  • TABELLE 3 Serumtriglyceride und Epididymis-Fett nach 15 Tagen Behandlung
    Figure 00130001
  • TABELLE 3 (Fortsetzung)
    Figure 00140001
  • TABELLE 4 Test auf experimentell induzierter Hypertriglyceridämie
    Figure 00140002
  • TABELLE 4 (Fortsetzung)
    Figure 00150001
  • TABELLE 5 Untersuchungen bei experimentell induzierter Hypercholesterinämie
    Figure 00150002

Claims (7)

  1. Zusammensetzung, umfassend a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz desselben und b) Hydroxyzitronensäure oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Hydroxyzitronensäure oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze von Garcinia, Malabar Tamarind oder Gorikapuli stammen.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, die Calciumhydroxycitrat umfaßt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche zur oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Verabreichung umfaßt.
  5. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche als Arzneimittel.
  6. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch, 1, Anspruch 2 oder Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Reduzierung von Cholesterin und zur Behandlung oder Prävention von Hypercholesterinämie und/oder zur Behandlung oder Prävention von Fettsucht.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel zur konkomittierenden oder kombinierten Verabreichung von Propionyl-L-carnitin oder dem pharmakologisch annehmbaren Salz desselben und Hydroxyzitronensäure oder dem pharmakologisch annehmbaren Salz derselben bestimmt ist.
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