DE69826674T2

DE69826674T2 - Zusammensetzung, l-carnitin oder alkanoyl l-carnitin und langkettige alkanole enthaltend

Info

Publication number: DE69826674T2
Application number: DE69826674T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1998-07-09
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2018-07-10
Also published as: KR100530878B1; ES2229514T3; JP4295429B2; HK1028547A1; ATE277611T1; CA2295746A1; DE69826674D1; IT1294227B1; DK0999832T3; JP2001511447A; WO1999006039A1; PT999832E; EP0999832A1; EP0999832B1; ITRM970487A1; US6328998B1; CA2295746C; KR20010022449A; AU741363B2; SI0999832T1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung und Behandlung von Erkrankungen, die durch einen abnormalen Lipidmetabolismus oder durch eine Erhöhung der Plättchenaggregation verursacht werden.
Im Zusammenhang mit den Bevölkerungen der industrialisierten Länder wird eine zwar langsame, aber progressive Erhöhung der Lebenserwartung festgestellt; dies gilt nicht nur für Italien, sondern auch für andere industrialisierte westliche Länder und Japan. Der Hauptgrund für den Tod in westlichen Ländern ist hauptsächlich Erkrankungen des kardiovaskulären Systems zuzuschreiben, die zusätzlich dazu, daß sie den Tod verursachen, ebenso für längere Perioden des Krankenhausaufenthaltes und der Behinderung verantwortlich sind, wodurch wesentliche Kosten dem nationalen Gesundheitssystem auferlegt werden.
In Italien machen kardiovaskuläre Erkrankungen, die mit dem abnormalen Lipidmetabolismus zusammenhängen, mehr als 40% der gesamten Todesrate aus. Unsere Kenntnis im Hinblick auf die Zusammenhänge zwischen Cholesterin und Koronarherzerkrankung resultiert von epidemiologischen Studien, die in den letzten Jahren durchgeführt wurden. Die Schlußfolgerungen dieser Studien zeigen an, daß die Entwicklung von ernsthafter Koronararteriosklerose und Koronarherzerkrankung eng mit Serumcholesteringehalten zusammenhängt. Die peripheren Neuropathien belasten eine wesentliche Anzahl von Personen und verursachen allgemein gesprochen zwar nicht deren Tod, sind jedoch in der Lage, deren Lebensqualität zu verschlechtern. Diese Pathologien machen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen aus, insofern als ihre Äthiologie sekundäre bis virale (Herpes zoster), ischämische (Arteriosklerose), metabolische (Diabetes, Nieren- und Leberinsuffizienz), toxische (Adriamycin, Isoniazid, Nitrofurantoin), mechanische (Kompression, Einfangen, Bruch), Bestrahlungs- und genetische Faktoren ebenso wie Faktoren sein können, die mit Erkrankungen des Immunsystems zusammenhängen. Was immer die tatsächliche ätiologische Ursache der Erkrankungsform ist, ist die abnormale Membranfluidität immer als Ergebnis einer Abnormalität von Zellipiden, Cholesterin, Gangliosiden oder Plättchenaggregation feststellbar.
Daten, von denen vor kurzem in der Literatur berichtet wurde, zeigen tatsächlich an, daß der Beginn einer diabetischen peripheren Neuropathie durch erhöhte Plättchenaggregation erleichtert wird.
Bei Hyperlipidämie ist die Korrektur von Eßgewohnheiten durch eine angemessene Diät immer die erste therapeutische Maßnahme. Zufriedenstellende Ergebnisse werden jedoch nicht immer aufgrund der weitverbreiteten Intoleranz der strikten Ernährungsdisziplin, der Ernstheit von Hypercholesterinämie und der Resistenz vom genetischen Typ erreicht.
Um die gewünschten Ergebnisse in diesen Fällen zu erzielen, d. h. die Normalisierung von Blutgehalten von Triglyceriden und Cholesterin, muß eine pharmalogische Behandlung ergriffen werden. Es gibt viele nützliche Arzneimittel auf dem Markt für die Behandlung von Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Die Fibrate und Statine sind die besten Mittel für diesen Zweck, haben aber Nebenwirkungen. Die Ergebnisse von Experimenten bei Tieren und Menschen haben nahegelegt, daß zur Verminderung der Cholesteringehalte die pharmakologische Behandlung mit diesen beiden Klassen an Arzneimitteln nur Patienten verabreicht werden sollte, die ein hohes Risiko für Koronarerkrankung in der kurzen Zeit aufweisen (JAMA 1996; 275: 55–60). Die Polycosanole, die eine Mischung von langkettigen aliphatischen C_24-32-Alkoholen sind, die im Bereich von Lignocersäure (Tetracosanol) bis Triacontanol liegen, die von der Wachskutikula von Zuckerrohr, von Reis- oder Weizenkeimöl oder von den Blättern von Ginkgo biloba oder Ephedra geradina stammen, werden bekanntermaßen für die Behandlung von Lipidmetabolismuserkrankungen, die experimentell induziert und in der klinischen Praxis aufgefunden werden, eingesetzt. Eine ähnliche vorteilhafte Wirkung von Polycosanolen auf die Plättchenaggregation wurde sowohl experimentell als auch klinisch festgestellt.
Die Serumtriglycerid- und Serumcholesterin-Erniedrungswirkungen von L-Carnitin und einer Anzahl von Alkanoyl-L-carnitinen sind gutbekannt; US-Patent 4 255 449 und US-Patent 4 268 524 beschreiben die Verwendung von L-Carnitin und Alkanoyl-L-carnitinen zur Normalisierung von abnormal hohen Verhältnissen von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) und Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) zu Lipoproteinen hoher Dichte (HDL), die einen ätiologischen Faktor bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen darstellen. Durch die beta-Oxidation von Fettsäuren ist L-Carnitin in der Lage, deren Akkumulierung zu verhindern und das Zellenergieerfordernis (Bremmer Y, TIBS 2, 207, 1977) über die Modulierung von extra- und intramitochondrialer CoA zuzuführen.
Gleichermaßen bekannt ist die Verwendung von Acetyl-L-carnitin bei der therapeutischen Behandlung von peripheren Neuropathien; siehe z. B. US-Patent 4 751 242. L-Carnitin und insbesondere Acetyl-L-carnitin oder Propionyl-L-carnitin können durch Variieren des Lipid-Substrates agieren, von dem die verschiedenen vasokonstriktiven und aggergationsfördernden Faktoren als Ergebnis der Wirkungen der Cyclooxygenase und Lipooxygenase stammen, indem deren Bildung reduziert und die Synthese von antiaggregierenden und vasodilatatierenden Faktoren gefördert wird.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die koordinierte Verwendung – ein Ausdruck, der nachfolgend genau definiert wird – von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin, worin das lineare oder verzweigte Alkanoyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder von einem ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze in Kombination mit langkettigen (C_24-30) aliphatischen Alkoholen, insbesondere Polycosanolen oder natürlichen Extrakten, umfassend Polycosanole, eine starke synergistische Wirkung angesichts ihrer Cholesterinämie- und Triglyceridämie-Erniedrigungs- und Plättchenaggregationsinhibitions-Wirkung ermöglichen.
Der gutbekannte Mangel von toxischen und Nebenwirkungen von L-Carnitin oder den Alkanoyl-L-carnitinen und Polycosanolen macht deren koordinierte Verwendung gemäß dieser Erfindung insbesondere nützlich und sicher sowohl für die Behandlung von hypercholestinämischen und/oder hypertriglyceridämischen Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen in kurzer, mittlerer oder langer Zeit und zur Verhinderung und Behandlung von Erkrankungen, die mit der erhöhten Plättchenaggregation und einer verminderten Sauerstoffkonzentration (Ischämie) zusammenhängen, wie z. B. peripheren Neuropathien und insbesondere diabetischer peripherer Neuropathie.
Im Zusammenhang der hierin beschriebenen Erfindung ist mit koordinierter Verwendung der genannten Verbindungen entweder deren Co-Verabreichung, d. h. die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von L-Carnitin oder einem der Alkanoyl-L-carnitine oder einem ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze und von zumindest einem Polycosanol oder die Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer Kombination oder Mischung der genannten aktiven Bestandteile zusätzlich zu irgendeinem vorhandenen Exzipienten.
Der Umfang dieser Erfindung umfaßt daher sowohl die Co-Administration von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin oder einem ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze zusammen mit Polycosanolen, als auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oral oder parenteral verabreicht werden können, die eine Mischung aus den beiden aktiven Bestandteilen umfassen.
Das Polycosanol sollte bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein, umfassend Triacontanol, Hexacontanol, Ecocosanol, Hexacosanol, Tetracosanol, Dotriacontanol und Tetracontanol oder natürliche Produkte oder Extrakte von natürlichen Produkten, die diese enthalten, während das Alkanoyl-L-carnitin aus der Gruppe ausgewählt werden sollte, umfassend Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitin oder eines der pharmakologisch akzeptablen Salze davon.
Mehr bevorzugt sollte das Polycosanol Hexacosanol und das Alkanoyl-L-carnitin Propionyl-L-carnitin oder eines seiner pharmakologisch akzeptablen Salze sein.
Mit pharmakologisch akzeptablem Salz eines Alkanoyl-L-carnitins ist irgendein Salz des zuletzt genannten mit einer Säure gemeint, das keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen ergibt. Diese Säuren sind dem Pharmakologen und dem Experten der Pharmazie gut bekannt.
Beispiele der pharmakologisch akzeptablen Salze von Alkanoyl-L-carnitinen sind, obwohl sie nicht exklusiv sind, Chlorid, Bromid, Orotat, Aspartat, saures Aspartat, saures Citrat, saures Phosphat, Fumarat und saures Fumarat, Lactat, Maleat und saures Maleat, saures Oxalat, saures Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat und saures Tartrat.
Eine bevorzugte Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform ist eine Zusammensetzung mit 1 bis 100 mg Polycosanolen oder von natürlichen Extrakten, umfassend eine äquivalente Menge der genannten Polycosanole, und 100 bis 2000 mg L-Carnitin oder eine äquivalente Menge Alkanoyl-L-carnitin.
Diese neue pharmazeutische Zusammensetzung ist für die Vorbeugung und Behandlung all solcher Krankheitszustände nützlich, die mit einer hohen Konzentration an Lipiden in Geweben zusammenhängen, wie sie beispielsweise bei Arteriosklerose, Hypercholesterinämie, ischämischer und arteriosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und peripheren Vaskulopathien auftritt, ebenso wie zur Verhinderung und Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Plättchenaggregation und einer verminderten Sauerstoffkonzentration zusammenhängen, wie z. B, periphere Neuropathie und insbesondere diabetische periphere Neuropathie.
Nachfolgend werden die toxikologischen Ergebnisse der signifikantesten experimentellen Studien angegeben, die den Beweis der überraschenden und unerwarteten synergistischen Wirkung ergeben sollen, die mit der Kombination von L-Carnitin oder seinen Derivaten und den erwähnten Polycosanolen oder natürlichen Extrakten, die solche Polycosanole enthalten, erzielt werden kann.
Toxikologie
2 g/kg L-Carnitin oder 500 mg/kg Hexacosanol, entweder alleine oder in Kombination bei den gleichen Dosen, wurden oral Ratten und Mäusen verabreicht, ohne daß irgendeine Mortalität unter den somit behandelten Tieren oder irgendwelche deutliche Zeichen von Toxizität auftraten. Selbst verlängerte täglich Verabreichungen von 250 mg/kg Carnitin oder 20 mg/kg Hexacosanol, entweder alleine oder in Kombination, für 30 aufeinanderfolgende Tage ergab keine Anzeichen von toxischen Reaktionen oder einer geringen Toleranz.
Die Aufzeichnung des Körpergewichtes und der Blutchemieparameter vor und während der Behandlung ergab keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Kontrolltieren. Darüber hinaus wurden keine Abnormalitäten bei der histologischen Untersuchung der Parenchymie der Hauptorgane (Herz, Lunge, Nieren, Nebennieren und Pankreas) festgestellt.
Versuche der ATP-Konzentrationen in Papillarmuskel von Kaninchen mit induzierter Hypoxie
Die Versuche wurden bei Neuseeland-Kaninchen mit einem mittleren Körpergewicht von 2 kg durchgeführt, die täglich intravenöse Injektionen einer Lösung mit 100 mg/kg L-Carnitin oder 10 mg/kg Hexacosanol oder die beiden Substanzen in den gleichen Dosen kombiniert für drei aufeinanderfolgende Tage erhielten. Eine Gruppe der Tiere erhielt keine Behandlung und diente als Kontrollgruppe.
Alle behandelten Tiere wurden zusammen mit den Kontrollen am Ende des dritten Tages der Behandlung zwei Stunden nach der letzten Injektion getötet. Die Herzen wurden entfernt und gleiche Sektionen des Papillarmuskels mit einem Durchmesser von 1 mm und einer Dicke von 4 bis 5 mm wurden isoliert. Diese Gewebe wurden in einem thermostatischen Bad mit einer (100%igen) gesättigten O₂-Lösung perfundiert. Die experimentellen Hypoxiebedingungen wurden durch Einführen von N₂ (100%) in das Bad anstelle von 02 induziert. Der ATP-Gehalt des Papillarmuskels wurde entsprechend dem Verfahren analysiert, das von Strehler B. L. beschrieben ist (Methods in Enzymology III – N. Y. Acad. Press, 871, 1957). Die Analyse erfolgte bei Gewebeproben, die unter normalen Perfusionsbedingungen für 90 min und nach 60 min Hypoxie gehalten waren.
Die bei diesen Experimenten erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die ATP-Konzentrationen bei normalen Gehalten nur in der Gruppe der Tiere bleiben, die mit der Kombination von L-Carnitin und Hexacosanol behandelt wurden, wodurch nicht nur eine bloße additive Wirkung, sondern eine echte synergistische Wirkung von L-Carnitin plus Hexacosanol beim Schutz des ATP von Papillarmuskel gegenüber der ATP-Erniedrigungswirkung von Hypoxie erzielt wurde.
Tabelle 1
Versuche von Herzanoxie, die durch Koronarligation induziert ist
Diese Versuche wurden durchgeführt, um die protektive Wirkung von L-Carnitin und Hexacosanol und deren Kombination bei den linken ventrikulären Arrhythmien aufgrund einer Myokardanoxie, die durch Koronarligation entsprechend der Technik induziert, ist, die von Selych et al. (Angiology 11–398, 1960) und von Clar et al. (J. Pharmacol Methods 3–357, 1980) beschrieben ist, durchgeführt. Männliche Wistarratten mit einem mittleren Körpergewicht von 350 bis 400 g wurden einer chirurgischen Okklusion der linken Koronararterie unterworfen. Arrhythmien begannen innerhalb von 4 bis 7 min der Koronarligation. Die ventrikulären ektopischen Kontraktionen wurden dann während einer Periode von 30 min bei einer Gruppe von Kontrollratten und bei den Gruppen der Ratten gezählt, die eine langsame Injektion einer Lösung mit L-Carnitin (100 mg/kg), Hexacosanol (10 mg/kg) oder beiden Substanzen in Kombination bei den gleichen Dosen in den linken Ventrikel 15 min vor der Ligation erhielten. Es wurde somit festgestellt, daß die Kombination von L-Carnitin plus Hexacosanol, die in den linken Ventrikel injiziert wurde, in der Lage war, eine dramatische Reduktion der Anzahl der ektopischen Kontraktionen (mehr als 70% Reduktion im Vergleich zu der Kontrolle) zu erzeugen, während die Verabreichung von L-Carnitin oder Hexacosanol alleine nur eine sehr begrenzte Fähigkeit zur Verminderung von ektopischen Kontraktionen zeigte. Diese Versuche zeigen ebenfalls eine überraschende synergistische Wirkung der Kombination von L-Carnitin und Hexacosanol für den Erhalt eines Schutzes gegenüber den schädigenden Wirkungen von Anoxie bei Myokardkontration an.
Tabelle 2
Experimentelle Arteriosklerose-Versuche
Die Versuche ergaben auf der Basis der Induktion von experimenteller Arteriosklerose bei Ratten überraschenderweise, daß das Auftreten von Arteriosklerose inhibiert werden kann und somit die induzierten Gewebeläsionen durch Verabreichung einer Kombination an L-Carnitin und Hexacosanol an die experimentellen Tiere reduziert oder inhibiert werden kann. Der Schutz durch L-Carnitin plus Hexacosanol ist deutlich größer als aufgrund der Summe der einzelnen Effekte der beiden Komponenten erwartet werden konnte. Männliche Wistar-Ratten wurden bei diesen Versuchen verwendet, und die experimentelle Arteriosklerose wurde entsprechend dem Verfahren induziert, das von Manilow empfohlen wird (Atherosclerosis 48: 105, 1983) indem den Ratten eine atherogene Diät mit 24% Casein, 10% Baumwollöl, 5% Salz, 60% Zucker, 1% Cholesterin und Vitamin D₂ 200 m STU/g Diät verabreicht wird. Die antiatherogene Wirkung von L-Carnitin und Hexacosanol wurde durch Anwendung der morphometrischen Verfahren zum Messen der Dicke der abdominalen Aorta und der Intensität des Färbens, induziert durch Sudan IV, mit einem 1- bis 5-Punkte-Bewertungssystem entsprechend dem Ausmaß der Ernstheit ausgewertet. Es wurde somit der Beweis festgestellt, um zu zeigen, daß L-Carnitin als auch Hexacosanol in der Lage sind, die Ernstheit der arteriosklerotischen Läsionen zu reduzieren, aber es ist insbesondere die kombinierte Verwendung dieser beiden Verbindungen, die die größte Wirkung ergibt, wobei die Kombination in der Lage ist, das Auftreten von Läsionen zu reduzieren oder nahezu vollständig zu inhibieren.
Experimentelle Cholesterinämie-Versuche
Bei der experimentellen Cholesterinämie wurde ebenfalls eine deutliche synergistische Wirkung der Kombination aus L-Carnitin plus Hexacosanol ermittelt. Bei diesen Versuchen wurde die experimentelle Cholesterinämie entsprechend dem Verfahren von Sirtori (Sirtori CR, Atherosclerosis 26–27, 1977) induziert. Die Behandlung sowohl mit L-Carnitin als auch mit Hexacosanol ebenso wie mit den beiden Verbindungen in Kombination wurde täglich für sechs Wochen im Zusammenhang mit einer Cholesterinämie-erniedrigenden Diät fortgesetzt. Nach Vollendung der sechswöchigen Behandlung wurde das Blutcholesterin bei den Kontrolltieren, die nur eine Cholesterinämie-erniedrigende Diät alleine erhielten, und bei Tieren untersucht, die mit L-Carnitin oder mit Hexacosanol oder mit den beiden Verbindungen in Kombination behandelt waren, wobei das Assay-Verfahren von Roschlan angewandt wurde (Roschlan P, Clin Chem Clin Biochem 12: 403, 1975). Die aufgezeichneten Cholesterinwerte beweisen, daß während die Cholesterinämie-Inhibitionswirkung von L-Carnitin oder Hexacosanol alleine ziemlich moderat ist, deren kombinierte Verwendung eine deutliche Cholesterinämie-Erniedrigungswirkung entfaltet, wodurch ein beachtliches Ausmaß der synergistischen Wirkung bei diesen Versuchen ebenfalls gegeben ist.
Tabelle 3
Plättchenaggregation-Inhibitionsversuche
Diese Versuche wurden unter Verwendung von Plasma von gesunden Freiwilligen mit mindestens 300000 Plättchen/mm³ durchgeführt.
Die Plättchenzählung erfolgte unter Verwendung eines CA 580 A Plättchenzählgerätes (Delcon). Die Plättchenaggregation wurde unter Verwendung von Collagen als Aggregationsmittel bei Dosen von 2,5 und 5 ng/ml entsprechend der Technik von Born und Cross (Born YVR, Cross M, J Physiol 26: 25, 1963) induziert.
Die Plättchenaggregation wurde photometrisch (Born VJR, Nature 194: 927, 1962) unter Verwendung eines Elvi 840 Aggregometers bestimmt.
Die Plättchenaggregation wurde in Grundzuständen und 10 min nach der Inkubation mit L-Carnitin, Hexacosanol und der Kombination aus L-Carnitin-Hexacosanol gemessen. Die Aggregansaktivität, die durch Collagen (2,5 mg/ml) induziert war, wurde nicht durch das Vorhandensein von L-Carnitin geändert, während sich erwies, daß Hexacosanol in der Lage war, nur teilweise die Plättchenaggregation, die durch Collagen induziert war, (ED₅₀, 5,5 ng/ml) zu inhibieren.
Bei der Kombination von L-Carnitin und Hexacosanol bei den gleichen Dosen wurde eine 1100%ige Inhibition der Plättchenaggregation erzielt. Ein signifikantes und überraschendes Ausmaß der Synergie zwischen L-Carnitin und Hexacosanol wurde somit bei der Inhibition der Plättchenaggregation beobachtet.
Das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis zwischen L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin oder einem der pharmakologisch akzeptablen Salze davon und Hexacosanol kann innerhalb eines breiten Bereiches variieren. Bevorzugt sollte dieses Verhältnis im Bereich von 1.1 bis 2000.1 liegen. Ein bevorzugtes Verhältnis ist 50 : 1.

Nicht-beschränkende Beispiele von Zusammensetzungen dieser Erfindung werden nachfolgend angegeben. Wegen der Kürze und der Einfachheit der Beschreibung wird nur auf L-Carnitin Bezug genommen, wobei zu verstehen ist, daß die beschriebenen Zusammensetzungen ebenfalls auf die erwähnten Alkanoyl-L-carnitine und die pharmakologisch akzeptablen Salze von L-Carnitin und den erwähnten Alkanoyl-L-carnitinen anzuwenden sind.

1) L-Carnitin	250 mg
Hexacosanol	5 mg
2) L-Carnitin	500 mg
Hexacosanol	10 mg
3) L-Carnitin	125 mg
Natürlicher Extrakt von Zuckerrohr standardisiert in Hexacosanol auf	10 mg
4) L-Carnitin	250 mg
Weizenkeimextrakt standardisiert in Hexacosanol auf	10 mg
5) L-Carnitin	250 mg
Reiskeimextrakt standardisiert in Hexacosanol auf	10 mg
6) L-Carnitin	250 mg
Hexacosanol	5 mg
Vitamin E	5 mg
Vitamin B1	1 mg
Vitamin B2	1 mg
Vitamin A	1 mg
Calciumpantothenat	10 mg
Magnesium	10 mg
Selen	2 mg
Zink	1 mg
Mangan	1 mg

Claims

Koordinierte Verwendung von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin oder einem ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze und eines Polycosanols, ausgewählt aus Triacontanol, Hexacosanol, Hexacontanol, Ecocosanol, Tetracosanol, Dotriacontanol und Tetracontanol, zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die durch abnormalen Lipidmetabolismus, durch erhöhte Plättchenaggregation oder durch ischämische Gewebeschädigung aufgrund einer verminderten Sauerstoffkonzentration verursacht sind.
Verwendung von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin, worin das lineare oder verzweigte Alkanoyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder eines der pharmakologisch akzeptablen Salze davon und zumindest eines Polycosanols, ausgewählt aus Triacontanol, Hexacosanol, Hexacontanol, Ecocosanol, Tetracosanol, Dotriacontanol und Tetracontanol, zur Erzeugung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die durch abnormalen Lipidmetabolismus, durch erhöhte Plättchenaggregation oder durch ischämische Gewebeschädigung aufgrund einer verminderten Sauerstoffkonzentration verursacht sind.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Alkanoyl-L-carnitin ausgewählt ist aus Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin, Butyryl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin oder einem der pharmakologisch akzeptablen Salze davon.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Polycosanol, ausgewählt aus Triacontanol, Hexacosanol, Hexacontanol, Ecocosanol, Tetracosanol, Dotriacontanol und Tetracontanol, als solches oder in der Form eines Extraktes von natürlichen Produkten, die dieses enthalten, vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 4, worin der Extrakt von Weizenkeim, Reiskeimen, Wachskutikulus von Rohrzucker, Ginkgo biloba-Blättern oder anderen natürlichen Produkten erhalten ist, die eine hohe Polycosanol-Konzentration enthalten.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das pharmakologisch akzeptable Salze von L-Carnitin oder dem Alkanoyl-L-carnitin ausgewählt ist aus Chlorid, Bromid, Orotat, Aspartat, saurem Aspartat, saurem Citrat, saurem Phosphat, Fumarat und saurem Fumarat, Lactat, Maleat und saurem Maleat, saurem Oxalat, saurem Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat und saurem Tartrat.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Polycosanol Hexacosanol und das Alkanoyl-L-carnitin Acetyl-L-carnitin oder Propionyl-L-carnitin oder eines der pharmakologisch akzeptablen Salze davon ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, zur Vorbeugung und Behandlung von hypercholesterinämischen und/oder hypertriglyceridämischen Zuständen.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von kardiovaskulären, thrombotischen und arteriosklerotischen Erkrankungen, peripheren Valkulopathien und peripheren Neuropathien.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von diabetischer peripherer Neuropathie.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Einheitsdosierungsform, umfassend 1 bis 100 mg Polycosanol und 100 bis 2000 mg L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Einheitsdosierungsform, umfassend 1 bis 100 mg Polycosanol und 100 bis 1000 mg L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin.