ITRM970487A1 - Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l-carnitina e alcoli alifatici a lunga catena utile per la prevenzione - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica per la prevenzione ed il trattamento di patologie provocate da un alterato metabolismo lipidico e da un aumento della aggregazione piastrinica.
Nellambito della popolazione dei paesi industrializzati si nota un lento ma progressivo aumento della aspettativa di vita; ciò non si verifica solo nel nostro paese, ma anche in altri paesi occidentali industrializzati e in Giappone. La principale causa di morte nei paesi occidentali è da attribuire in primo luogo a malattie del sistema cardiovascolare, le quali oltre a provocare decessi causano anche lunghi periodi di ospedalizzazione e invalidità, con notevoli spese a carico del sistema sanitario nazionale.
In Italia le patologie cardiovascolari legate ad un alterato metabolismo lipidico contribuiscono per oltre il 40% alla mortalità generale (Capocaccia R., Farchi G., Prati S. et al.: La mortalità’ in Italia nell’anno 1989. Rapporto ISTISAN 1992/22). Le nostre conoscenze sulle relazioni tra colesterolo e cardiopatia coronarica derivano da studi epidemiologici effettuati negli ultimi anni. Le conclusioni di questi studi indicano che lo sviluppo di aterosclerosi coronarica grave e di cardiopatia coronarica è correlato strettamente al livello di colesterolo serico (McGill H. C. Jr. et al.: The International Atherosclerosis Project. Lab. Invest. 18: 463-653, 1968; Keys A.: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press Cambridge, 1980). Le neuropatie periferiche colpiscono un elevato numero di individui e, in genere, pur non causando la loro morte sono in grado di peggiorare la qualità della vita degli stessi. Queste patologie costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie in quanto la loro eziologia può essere secondaria a fatti virali (herpes zoster), ischemici (arteriosclerosi), metabolici (diabete, insufficenza renale ed epatica), tossici (adriamicina, isoniazide, nitrofurantoina), meccanici (compressione, intrappolamento, rottura), radianti, genetici e legati a patologie del sistema immunitario. Peraltro, quale che sia la reale causa eziologica della forma, è sempre possibile evidenziare una alterazione nella fluidità delle membrane, conseguente ad una alterazione dei lipidi cellulari, del colesterolo, dei gangliosidi e della aggregazione delle piastrine.
Infatti, recenti dati di letteratura indicano che la neuropatia periferica diabetica è favorita nella sua insorgenza da una aumentata aggregabilità piastrinica [(Medicai treatment of diabetic arteriophaty) Got-I; Ziegler-O; Drouin-P;J-Mal-Vasc. 1993; 18(1): 30-6; (Coagulation and fibrinolytic parameters in patients with various angiophaties-analysis in cerebral thrombosis, diabetic and vasculitic neuropathies) Kohriyama-T; Katayama-S; Tanaka-E; Yamamura-Y; Nakamura-S Rinsho-Shinkeigaku. 1993 jun; 33(6): 606-1 1); (Relationships between haemostatic factors and capillary morphology in human diabetic neuropathy) Ford-I; Malik-RA;Newrick-PG; Preston-FE; Ward-jd; Greaves-M Thromb-haemost. 1992 Dee 7; 68869: 628-33].
Nei casi di iperlipidemia la correzione delle abitudini alimentari attraverso una dieta appropriata rappresenta sempre il primo intervento. Non sempre però si ottengono buoni risultati a causa della diffusa intolleranza ad una rigorosa disciplina alimentare, della gravità dell’ipercolesterolemia o di una resistenza di tipo genetico.
In questi casi per ottenere i risultati desiderati, cioè normalizzare i livelli ematici di trigliceridi e colesterolo è necessario ricorrere al trattamento farmacologico. Vi sono in commercio molti farmaci utili per il trattamento dell’ipertrigliceridemia e dellipercolesterolemia. I fibrati e le statine sono i migliori a tale scopo, ma non sono esenti da effetti collaterali. I risultati di esperimenti nell’animale e nell’uomo hanno suggerito che, per ridurre il livello di colesterolo, il trattamento farmacologico con questi due farmaci dovrebbe essere effettuato solamente su pazienti ad alto rischio di malattie coronariche nel breve periodo (JAMA. 1996; 275:55-60). I policosanoli, che sono una miscela di alcoli alifatici a lunga catena C24-C32 che vanno dall’acido lignocerico (tetracosanolo) al tricontanolo, provenienti dalla cuticola cerosa della canna da zucchero, dall’olio di germi di grano o di riso, dalle foglie di ginko biloba o di ephedra gerardina, sono noti per il trattamento di alterazioni del metabolismo lipidico indotte sperimentalmente e riscontrabili in clinica (Arruzazabala M. L., Atchives Venezolanos Farmacologica y Terapeutica, 11-80, 1992 - Pons P:, Curr. Ther. Res., 52-507, 1992 - Pons P., Rodriguez M., Robaina C:, Femandez J. C., Int. J. Clin. Pharm. Res., 14-27, 1994) Un analogo favorevole effetto dei policosanoli sull’aggregazione piastrinica è stato rilevato sia sperimentalmente che in clinica (Arruzazabala M. L., Carbega D., Fraga M, Thrombosis Res., 69-321, 1993 - Valdes S., Arruzazabala M. L ., Molina V., Int. Clin. Pharm. Res., 16-67, 1996).
E’ noto l’effetto ipogliceridemizzante ed ipocolesterolemizzante della L-camitina e di alcune alcanoil camitine; il brevetto US 4,255,449 e il brevetto US 4,268,524 descrivono l’uso di L-camitina, rispettivamente di alcanoil L-camitine per normalizzare i rapporti anormalmente elevati fra lipoproteine a bassa densità (LDL) lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL), un fattore eziologico di varie patologie cardiovascolari. La L-camitina attraverso la beta-ossidazione degli acidi grassi è in grado di impedire il loro accumulo e provvedere al fabbisogno energetico cellulare ( Bremer Y., TIBS 2, 207, 1977) attraverso la modulazione del CoA extra ed intramitocondriale.
E alresì noto l’impiego della acetil L-camitina nel trattamento terapeutico delle neuropatie periferiche, si veda ad esempio il brevetto US 4,751,242 . La L-camitina e soprattutto la acetil L-camitina o la propionil L-camitina possono agire variando il substrato lipidico da cui provengono, per opera delle cicloossigenasi e lipoossigenasi, i diversi fattori vasocostrittori e proaggreganti, diminuendone la loro formazione e favorendo invece la sintesi dei fattori antiaggreganti e vasodilatatori.
E’ stato ora inaspettatamente trovato che l’uso coordinato, termine che verrà definito con precisione nel seguito, di L-camitina o di una alcanoil L-camitina in cui l’alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di un loro sale farmacologicamente accettabile e di alcoli abiatici a lunga catena (C24-C30) ed in particolare di policosanoli o di estratti naturali contenenti policosanoli consente di conseguire un potente effetto sinergico sull’azione ipocolesterolemizzante ed ipogliceridemizzante e inibente l’aggregazione piastrinica.
La ben nota mancanza di effetti tossici e collaterali della L-camitina o delle alcanoil L-camitine e dei policosanoli rende l’uso coordinato secondo l’invenzione particolarmente utile e sicuro sia per il trattamento di pazienti ipercolesterolemici e/o ipertrigliceridemici ad alto rischio di patologie cardiovascolari nel breve, medio o lungo periodo che per la prevenzione e cura di patologie legate ad una aumentata aggregabilità delle piastrine e ad una diminuita concentrazione di ossigeno (ischemia) come ad esempio le neuropatie periferiche, ed in particolare la neuropatia periferica diabetica.
Nell’ambito della presente invenzione per “uso coordinato” dei composti anzidetti si intende indifferentemente sia la co-somministrazione, cioè la somministrazione sostanzialmente simultanea della L-camitina o di una alcanoil L-caritina o di un loro sale farmacologicamente accettabile e di almeno un policosanolo, che la somministrazione di una composizione comprendente in associazione e in miscela i predetti principi attivi, oltre ad eventuali eccipienti.
Rientrano pertanto nell’ambito della presente invenzione sia la cosomministrazione della L-camitina o di una alcanoil L-camitina o di un loro sale farmacologicamente accettabile e di policosanoli che composizioni farmaceutiche, somministrabili per via orale o parenterale, comprendenti una miscela dei due principi attivi.
Preferibilmente il policosanolo è scelto nel gruppo comprendente triacontanolo, esacontanolo, ecocosanolo, esacosanolo, tetracosanolo, dotriacontanolo e tetracontanolo o prodotti naturali o estratti da prodotti naturali che li contengono, mentre la alcanoil L-camitina è scelta nel gruppo comprendente acetil-, propionil-, butirril-, valerli- e isovaleril L-caritina o un loro sale farmacologicamente accettabile.
Ancor più preferibilmente, il policosanolo è l’esacosanolo e la alcanoil L-camitina è la acetil L-caritina o la propionil L-caritina o un loro sale farmacologicamente accettabile.
Per sale farmacologicamente accettabile della L-caritina o di una alcanoil L-caritina si intende qualsiasi sale di questa con un acido che non dia origine ad indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di sali farmacologicamente accettabili della L-camitina o delle alcanoil L-caritine sono clomro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
Una composizione preferita, in forma di dosaggio unitario, è una composizione comprendente 1-100 mg di policosanoli o di estratti naturali contenenti una quantità equivalente dei citati policosanoli e 100-2000 mg di L-camitina o una quantità equivalente di alcanoil L-camitina.
Questa nuova composizione farmaceutica è utile per la prevenzione e il trattamento di tutte quelle condizioni morbose correlate ad una elevata concentrazione di colesterolo e di lipidi nei tessuti che si verifica ad esempio nell’aterosclerosi, nellipercolesterolemia, nelle malattie cardiovascolari di tipo ischemico o arteriosclerotico, nelle vasculopatie periferiche e per la prevenzione e cura di patologie legate ad una aumentata aggregabilità delle piastrine e ad una diminuita concentrazione di ossigeno, come ad esempio le neuropatie periferiche ed in particolare la neuropatia periferica diabetica.
Vengono di seguito riportati i risultati tossicologici delle sperimentazioni più significative atte ad evidenziare l’inaspettato e sorprendente effetto sinergico che si ottiene dalla associazione della L-caritina o dei suoi derivati con i citati policosanoli o estratti naturali contenenti tali policosanoli.
TOSSICOLOGIA
Sono stati somministrati sia nel ratto che nel topo per via orale 2 g/kg di L-caritina o 500 mg/kg di esacosanolo, da soli o associati fra loro alle stesse dosi, senza la comparsa di alcuna mortalità negli animali così trattati né di alcun evidente segno tossico. Anche somministrazioni prolungate giornaliere, per trenta giorni consecutivi, di 250 mg/kg di L-camitina o di 20 mg/kg di esacosanolo sia da soli che associati, non ha portato ad evidenziare alcuna reazione tossica o di scarsa tollerabilità.
Il controllo dell’ accrescimento corporeo e dei parametri ematochimici eseguito prima e durante il trattamento non faceva rilevare alcuna differenza significativa nei confronti degli animali di controllo. Nessuna alterazione veniva inoltre riscontrata al controllo istologico dei parenchimi dei principali organi (cuore, polmoni, rene, surrene e pancreas).
Prove sulle concentrazioni di ATP presenti nel muscolo papillare di coniglio sottoposto ad ipossia.
Queste prove sono state eseguite su conigli New Zealand del peso medio di 2 Kg ai quali veniva iniettata per via endovenosa, ogni giorno, per tre giorni consecutivi, una soluzione contenente 100 mg/kg di L-camitina o 10 mg/kg di esacosanolo, oppure le due sostanze associate tra loro allo stesso dosaggio. Un gruppo di animali non riceveva alcun trattamento e serviva come controllo.
Tutti gli animali trattati unitamente ai controlli venivano sacrificati allo scadere del terzo giorno di trattamento, due ore dopo l’ultima iniezione. Il cuore veniva rimosso e venivano isolate sezioni uguali di muscolo papillare del diametro di 1 mm e di 4-5 mm di spessore. Questi tessuti venivano perfusi in un bagno termostatico con una soluzione satura di 02 (100%). Le condizioni sperimentali di ipossia venivano quindi realizzate introducendo nel bagno N2 (100%) al posto dell’02. Il contenuto del muscolo papillare veniva analizzato seguendo il metodo descritto da Strehler B. L. (Methods in enzymology III - N.Y. Acad. Press, 871, 1957). L’analisi veniva eseguita su campioni di tessuto tenuti per un periodo di 90 min. in perfusione normale e dopo 60 min. di ipossia.
I risultati ottenuti in questi esperimenti dimostrano che le concentrazioni di ATP rimangono a livelli normali solo nel gruppo di animali trattati con l’associazione di L-camitina e di esacosanolo, con il conseguimento non di una mera somma di effetti ma una vera azione sinergica svolta dalla L-caritina unitamente all’ esacosanolo nel proteggere lΑΤΡ del muscolo papillare dall’abbassamento indotto dall’ipossìa.
TABELLA 1
Prova sullanossia cardiaca indotta da legatura coronarica
In queste prove si è proceduto a valutare l’azione protettiva della L-camitina e dell’ esacosanolo o della loro associazione sulle aritmie ventricolari da anossia miocardica indotta da legatura coronarica secondo la tecnica descritta da Selych e coll. (Angiology 11-398, 1960) e da Clark C. e coll. (J. Pharmacol. Methods 3-357, 1980). Su dei ratti maschi del ceppo Wistar e del peso medio di g 350-400 si procurava un’occlusione chirurgica della coronaria sinistra. Dopo 4-7 minuti dalla legatura coronarica compariva un’aritmia. Le contrazioni ectopiche ventricolari venivano quindi contate durante un periodo di 30 minuti sia nel gruppo di ratti di controllo sia nel gruppo di ratti a cui 15 minuti prima della legatura veniva lentamente iniettata nel ventricolo sinistro una soluzione contenente L-camitina (100 mg/kg), esacosanolo (10 mg/kg) o le due sostanze tra loro associate alle medesime dosi. Si poteva così constatare che la L-caritina in associazione con l’esacosanolo iniettati nel ventricolo sinistro potevano drammaticamente ridurre il numero delle contrazioni ectopiche (riduzione superiore al 70% rispetto ai controlli) mentre scarsa era la capacità di riduzione delle contrazioni ectopiche dopo la somministrazione di sola L-caritina o del solo esacosanolo. Anche da queste prove appare un sorprendente effetto sinergico svolto all’associazione di L-camitina e di esacosanolo nella protezione dai danni dell’anossia sulla contrazione miocardica.
TABELLA 2
Prove sullaterosclerosi sperimentale
In queste prove inducendo un’aterosclerosi sperimentale nel ratto si è potuto evidenziare come in maniera inaspettata la sua comparsa potesse essere inibita e così pure ridotte o inibite le lesioni tessutali indotte, somministrando agli animali da esperimento l’associazione di L-caritina e di esacosanolo. L’attività protettrice svolta dalla L-camitina con lesacosanolo è assai superiore di quella che si sarebbe potùta aspettare sommando i singoli effetti dei due componenti. Per queste prove sono stati impiegati gruppi di ratti maschi del ceppo Wistar e l’aterosclerosi sperimentale indotta secondo il metodo suggerito da Manilow (Stherosclerosis 48-105, 1983) somministrando a questi animali, per sei settimane consecutive, una dieta aterogenica contenente caseina 24%, olio di cotone 10%, sale 5%, zucchero 60%, colesterolo 1%, Vit. D2200 m UST/g di dieta. L’effetto antiaterogeno svolto sia dalla L-caritina che dall’esacosanolo veniva valutato misurando, con metodi morfometrici, lo spessore dell’aorta addominale e l’intensità della colorazione indotta dal Sudan IV, con un punteggio da 1 a . a seconda della gravità. Si potevano così evidenziare come sia la L-camitina che Pesacosanolo sono in grado di diminuire la gravità delle lesioni aterosclerotiche, ma è soprattutto con l’associazione di questi due composti che si ottengono gli effetti maggiori, essendo questa associazione in grado di ridurre o di inibire quasi totalmente la comparsa delle lesioni.
Prove sullipercolesterolemia sperimentale
Anche nell’ipercolesterolemia sperimentale si è potuto mettere in luce un evidente effetto sinergico svolto dalla L-camitina in associazione con Pesacosanolo. In queste prove Pipercolesterolemia sperimentale veniva indotta secondo il metodo descritto da Sirtori C. R. (Atherosclerosis 26-78, 1977). Il trattamento sia con L-camitina che con esacosanolo o con la loro associazione veniva proseguito ogni giorno, per sei settimane consecutive, unitamente alla dieta ipercolesterolemizzante. Allo scadere delle sei settimane di trattamento veniva dosato il colesterolo nel sangue sia degli animali di controllo sottoposti alla sola dieta ipercolesterolemizzante, sia degli animali trattati con L-caritina o con esacosanolo o con la loro associazione, seguendo per il dosaggio il metodo descritto da Roschlan P. (Clin. Chem. Clin.
Biochem. 12-403, 1975). I valori di colesterolo trovati dimostrano che mentre l’azione inibente l’ipercolesterolemia svolta dalla L-caritina o dall’esacosanolo da soli è piuttosto modesta, la loro associazione dimostra invece un efficace azione ipocolesterolemizzante evidenziandosi così anche in queste prove un evidente sinergismo d’azione.
TABELLA 3
Prove sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica
Le prove sono state svolte usando del plasma proveniente da volontari sani e contenente almeno 300.000 piastrine/mm3.
Il numero delle piastrine veniva determinato con un “Platelet Counter” CA 580A (Delcon). L’aggregazione piastrinica veniva indotta usando come agente aggregante del collagene alla dose di 2.5 e 5 ng/mL seguendo la tecnica descritta da Bom (Bom Y.V.R., Cross M., J. Physiol. 26-25, 1963).
L’aggregazione piastrinica veniva determinata fotometricamente (Bem J.V.R., Naure 194-927, 1962) con aggregometro Elvi 840.
L’aggregazione veniva misurata in condizioni basali e dopo 10 min. di incubazione con L-camitina, esacosanolo, e con L-camitina e esacosanolo tra loro associati. L’attività aggregante indotta dal collagene (2.5 ng/mL) non risultava variata dalla presenza di L-caritina mentre l’esacosanolo si dimostrava capace di inibire solo parzialmente l’aggregazione piastrinica indotta dal collagene (ED50 5.5 NG/L).
Associando tra loro L-caritina ed esacosanolo, alle stesse dosi, si otteneva una inibizione dell’aggregazione piastrinica pari al 100%. Si pone così in evidenza un significativo e sorprendente sinergismo tra la L-camitina e l’esacosanolo nell’inibire l’aggregazione piastrinica.
Il rapporto ponderale fra la L-caritina o una alcanoil L-caritina o un loro sale farmacologicamente accettabile e l’esacosanolo può variare entro ampi limiti. Preferibilmente tale rapporto varia da 1 : 1 a 2000: 1. Un rapporto preferito è 50: 1.
A titolo esemplificativo e non limitativo vengono descritte alcune composizioni secondo la alla presente invenzione. A scopo di brevità e semplicità di esposizione, si farà riferimento alla sola L-caritina restando inteso che quanto viene descritto si applica alle citate alcanoil L-caritine ed ai sali farmacologicamente accettabili sia della L-caritina che delle citate alcanoil L-caritine.
1) L-caritina mg 250
Esacosanolo mg 5
2) L-camitina mg 500
Esacosanolo mg 10
3) L-camitina mg 125 Estratto naturale di
canna da zucchero
standardizzato in
esacosanolo pari a mg 10 4) L-caritina mg 250 Estratto di germe di grano
standardizzato in
esacosanolo pari a mg 10 5) L-caritina mg 250 Estratto di germe di riso
standardizzato in
esacosanolo pari a mg 10 6) L-caritina mg 250 Esacosanolo mg 5 Vit. E mg 5 Vit. B, mg 1 Vit. B2 mg 1 Vit. A mg 1 Pantotenato di calcio mg 10 Magnesio mg 10 Selenio mg 2 Zinco mg 1 Manganese mg 1
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale comprendente come principi attivi L-carnitina o una alcanoil L-caritina in cui Palcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o un loro sale farmacologicamente accettabile e almeno un policosanolo.
- Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui la alcanoil L-caritina è scelta nel gruppo comprendente acetil L-caritina, propionil L-caritina, butirril L-camitina, valerli L-caritina, e isovaleril L-caritina.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 , in cui il policosanolo è scelto nel gmppo comprendente triacontanolo, esacosanolo, esacontanolo, ecocosanolo, tetracosanolo, dotriacontanolo e tetracontanolo.
- Composizione secondo la rivendicazione 3, in cui il policosanolo è presente come tale o sotto forma di estratto da prodotti naturali che lo contengono.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui l’estratto è ottenuto da germi di grano, germi di riso, cuticola cerosa della canna da zucchero, foglie di ginko biloba, o altri prodotti naturali contenenti una alta concentrazione di policosanolo.
- Composizione secondo la rivendicazione 1 , in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-caritina o delle alcanoil L-caritine è scelto fra cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il policosanolo è l’esacosanolo e la alcanoil L-caritina è la acetil L-caritina o la propionil L-caritina o un loro sale farmacologicamente accettabile.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti ad attività ipocolesterolemizzante e ipogliceridemizzante per il trattamento di patologie provocate da alterato metabolismo lipidico, da una aumentata aggregabilità delle piastrine o da danni ischemici ai tessuti.
- 9. Composizione secondo la rivendicazione 8, per il trattamento di malattie cardiovascolari, trombolitiche e aterosclerotiche, di vasculopatie periferiche, di neuropatie periferiche, in particolare della neuropatia periferica diabetica.
- 10. Composizione secondo la rivendicazione 1, sotto forma di dosaggio unitario, comprendente 1-100 mg di policosanoli e 100-1000 mg di L-caritina o di una alcanoil L-caritina.
- 1 1. Uso coordinato di L-caritina o di una alcanoil L-caritina in cui il gruppo alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o un loro sale farmacologicamente accettabile e di un policosanolo per la prevenzione ed il trattamento di malattie causate da un alterato metabolismo lipidico, da una aumentata aggregabilità delle piastrine e da danni ischemici ai tessuti causati da una diminuita concentrazione di ossigeno.
- 12. Uso di L-caritina o di una alcanoil L-caritina in cui il gruppo alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di un loro sale farmacologicamente accettabile e di un policosanolo, per produrre un medicamento per la prevenzione ed il trattamento di malattie causate da un alterato metabolismo lipidico e da una aumentata aggregabilità delle piastrine e da danni ischemici ai tessuti causati da una diminuita concentrazione di ossigeno.
- 13. Uso secondo la rivendicazione 1 1 o 12, in cui il policosanolo è scelto nel gruppo comprendente triacontanolo, esacosanolo, esacontanolo, ecocosanolo, tetracosanolo, dotriacontanolo e tetracontanolo e la alcanoil L-caritina è scelta nel gruppo comprendente acetil L-caritina, propionil L-caritina, butirril L-caritina, valeril L-caritina e isovaleril L-caritina o un loro sale farmacologicamente accettabile.
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