ITRM990707A1

ITRM990707A1 - Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovutiad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil l-carni

Info

Publication number: ITRM990707A1
Application number: IT1999RM000707A
Authority: IT
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1999-11-18
Filing date: 1999-11-18
Publication date: 2001-05-18
Also published as: US6780851B1; WO2001035944A3; US20050020538A1; HU229365B1; CA2391625C; DE60002607T2; IT1307278B1; WO2001035944A2; PT1233788E; EP1233788B1; HUP0203379A3; PL204745B1; ATE239504T1; CA2391625A1; NO20022288D0; DK1233788T3; CZ20021564A3; HUP0203379A2; DE60002607D1; ITRM990707A0

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

"Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovuti ad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil L-carnitina e chitosano"

La presente invenzione riguarda una composizione atta alla prevenzione e/o al trattamento di disturbi dovuti ad un alterato metabolismo dei lipidi quali l'ipercolesterolemia, l'aterosclerosi, l'iperlipidemia e l'obesità, che comprende come suoi ingredienti caratterizzanti propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile e chitosano o suoi derivati ed analoghi.

Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.

E ben nota l'azione delle carnitine in generale, e della propionil L-carnitina in particolare, sul metabolismo dei lipidi, come pure la loro azione antiaterosclerotica e sui disordini del metabolismo dei grassi.

Le carnitine provvedono ai processi di β -ossidazione degli acidi grassi intramitocondriali e all'ossidazione degli amminoacidi a catena ramificata, nonché a regolare l'attività insulinica. In particolare la propionil L-carnitina è in grado di stabilizzare le membrane fosfolipidiche e la deformabilità degli eritrociti, come pure di agire sui fenomeni lipoperossidativi.

Tutte queste proprietà delle carnitine, e soprattutto della propionil L-carnitina, stanno pertanto a sottolineare la loro importanza nella regolazione del metabolismo dei lipidi e dei fenomeni ad esso correlati quali l'aterosclerosi, l'ipercolesterolimia, l'ipertrigliceridemia, l'accumulo lipidico e l'aumento ponderale.

Nello stesso senso, ma con meccanismo diverso, può agire sul metabolismo dei lipidi una classe di sostanze note come chitosani. I chitosani sono rappresentati principalmente da chitine naturali di tipo polisaccaridico presenti soprattutto nella parte esodermica dei crostacei sotto forma di poli-β-l,4-N-acetilglucosamina la cui desacetilazione può portare a strutture più semplici quali la poli-β-1,4-D-glucosamina, che condizionano anche una maggior solubilità del prodotto legata al minor peso molecolare che può variare da 100.000 a 1.000, a seconda della procedura di preparazione dei vari oligomeri.

La caratteristica principale di questi prodotti risulta legata alla loro lipofobicità e consiste, attraverso le loro cariche basiche, nel legarsi agli acidi grassi impedendone l'assorbimento, ad esempio a livello intestinale.

Esperimenti eseguiti su animali trattati con chitosano ne hanno infatti dimostrato l'efficacia nel diminuire l'ipercolesterolemia nonché i lipidi serici ed epatici, mentre esperimenti sull'uomo ne hanno dimostrato l'efficacia soprattutto nelle diete atte a ridurre il peso corporeo e nei pazienti obesi.

L'effetto ipolipemizzante e di riduzione del peso del chitosano avviene piuttosto rapidamente, e nel corso del suo impiego non si sono segnalati segni di intolleranza o di tossicità.

È stato ora sorprendentemente trovato che una composizione comprendente quali ingredienti attivi caratterizzanti:

(a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, e

(b) chitosano o suoi derivati ed analoghi,

è particolarmente utile, grazie ad un inaspettato e potente sinergismo che si viene a realizzare tra i componenti, nella prevenzione e/o nel trattamento di disturbi dovuti ad un alterato metabolismo dei lipidi quali l'ipercolesterolemia, l'aterosclerosi, l'iperlipidemia e l'obesità.

E stato altresì trovato che, vantaggiosamente, il componente (a) può comprendere ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo costituito da acetil L-carnitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butirril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.

Nella composizione secondo l'invenzione, il rapporto ponderale tra (a) e (b) può variare da 1:1 a 1:5, preferibilmente da 1:1 a 1:3.

La composizione secondo l'invenzione può comprendere ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali, amminoacido e antiossidanti.

La nuova composizione oggetto dell'invenzione sfrutta le favorevoli attività sul metabolismo lipidico e sull'assorbimento dei grassi svolto dalle alcanoil L-carnitine e soprattutto dalla propionil L-carnitina o dalla propionil L-carnitina in unione anche alla acetil L-carnitina, alla valerli L-carnitina, alla isovaleril L-carnitina e/o alla butirril L-carnitina, o loro sali farmacologicamente accettabili, quando queste siano associate al chitosano o ai suoi analoghi, realizzando un inaspettato e sorprendente effetto sinergico tra i suoi componenti assai vantaggioso per un suo sfruttamento nel campo della prevenzione e del trattamento di disturbi dovuti ad un alterato metabolismo dei lipidi quali l'ipercolesterolemia, l'aterosclerosi, l'iperlipidemia e l'obesità.

Prove tossicologiche

La ben nota scarsa tossicità e buona tollerabilità della propionil L-carnitina o dei suoi analoghi così come quella del chitosano sono state confermate anche attraverso le prove in cui questi prodotti sono stati tra loro associati.

Si è potuto infatti constatare come nel ratto fosse possibile somministrare per via orale in un'unica dose 500 mg/kg di propionil L-carnitina unitamente a 500 mg/kg di chitosano senza riscontrare alcun effetto tossico nei ratti così trattati. Non si è altresì potuto mettere in evidenza alcuna reazione tossica o di intolleranza somministrando nel ratto per trenta giorni consecutivi per via orale attraverso la dieta sia una composizione costituita da 250 mg/kg di propionil L-carnitina e da 250 mg/kg di chitosano, sia una composizione costituita da 100 mg/kg di propionil L-carnitina, da 100 mg/kg di acetil L-carnitina e da 100 mg/kg di butirril L-carnitina unitamente a 250 mg/kg di chitosano.

Gli esami ematochimici eseguiti su questi animali alla fine del trattamento non mostravano variazioni significative rispetto agli animali di controllo. Anche all'esame autopico non si è potuto segnalare alcuna alterazione istologica a carico dei principali organi e tessuti.

Prove sull'aterosclerosi sperimentale Secondo lo schema suggerito da Malinow (Malinow M. R., Atherosclerosis. 48:105, 1983) venne somministrata per sei settimane consecutive a diversi gruppi di ratti maschi del ceppo Wistar una dieta aterogenica composta da: caseina 24%, olio di cotone 10%, cloruro di sodio 5%, zucchero 60%, colesterolo 1%, Vit. D2 200 mUST/g di dieta.

Mentre un gruppo di ratti serviva come controllo, agli altri gruppi venne somministrato chitosano (100 mg/kg) oppure propionil L-carnitina (100 mg/kg) oppure chitosano (100 mg/kg) unitamente a propionil L-carnitina (100 mg/kg).

Ad un altro gruppo di animali, oltre al chitosano ed alla propionil L-carnitina, venne pure somministrata della acetil Lcarnitina (100 mg/kg) e della butirril L-carnitina (100 mg/kg).

I risultati di queste prove hanno potuto dimostrare un notevole effetto protettivo nei confronti delle lesioni aterosclerotiche indotte dalla dieta aterogena sia da parte della propionil L-carnitina, sia da parte del chitosano, ma l'effetto sorprendentemente maggiore è quello evidenziabile dalla associazione del chitosano con la propionil L-carnitina.

In questo gruppo di ratti, infatti, la misura con il metodo morfometrico dello spessore dell'aorta addominale come pure l'intensità della colorazione indotta dal Sudan IV mettono in evidenza una notevole azione sinergica nell'effetto protettivo svolto dall'associazione dei due componenti. Ancora più evidente appare la protezione con l'associazione delle diverse alcanoil L-carnitine (propionil L-carnitina, acetil L-carnitina, butirril L-carnitina) con il chitosano.

Prove su ratti sperimentalmente obesi Per queste prove venne somministrata a ratti maschi Wistar dell'età di circa due mesi una dieta lipogenica contenente glucosio 50%, caseina 20%, cellulosa 4%, olio di nocciola 1%, amido 18%, miscela di vitamine 2%, miscela di sali 5%. La dieta venne somministrata per quindici giorni consecutivi a diversi gruppi di ratti, di cui uno serviva come controllo mentre ai rimanenti vennero somministrati giornalmente, per ogni 100 g di dieta, 2 g di propionil L-carnitina oppure 1 g di chitosano oppure i due composti tra loro associati nelle stesse dosi.

In un altro gruppo, oltre alla propionil L-carnitina ed al chitosano, vennero anche somministrate dell'acetil L-carnitina (2 g/100 g di dieta) e della butirril L-carnitina (0,5 g/100 g di dieta).

Allo scadere del quindicesimo giorno dall'inizio della dieta, per ciascun gruppo di ratti sono stati calcolati il consumo di cibo e l'aumento del peso corporeo. I risultati vengono riportati nelle Tabelle 1 e 2 che seguono.

Tabella 1

Dai dati esposti appare una evidente riduzione del peso corporeo unitamente a una riduzione del consumo di cibo soprattutto nel gruppo degli animali trattati con propionil L-carnitina e con chitosano, evidenziandosi in questo caso un vero effetto sinergico tra questi due composti.

Prove su conigli sperimentalmente ipercolesterolemici Un altro tipo di esperimento è stato eseguito su conigli New Zealand tenuti a dieta ipercolesterolemica per quaranta giorni e trattati con alcanoil L-carnitina, chitosano o con i due tipi di composti tra loro associati. In queste prove, alla dieta normale del coniglio pari a 150 g/giorno e contenente il 2% di grassi, il 20% di fibra e l'll% di ceneri venne aggiunto lo 0,5% di peso di colesterolo.

Mentre un gruppo di animali veniva tenuto come controllo, i rimanenti gruppi vennero trattati per sei giorni con 100 g di dieta con propionil L-carnitina (2 g) chitosano (1 g), propionil L-carnitina, acetil L-carnitina, butirril L-carnitina (1 g 1 g 1 g) o con la propionil L-carnitina unitamente al chitosano o all'insieme delle alcanoil L-carnitine con il chitosano alle dosi precedentemente indicate.

Allo scadere del quarantesimo giorno di trattamento venne raccolto dalla vena dell'orecchio il sangue di tutti gli animali sul cui plasma venne calcolato il contenuto in lipoproteine nelle sue varie frazioni (VLDL, LDL, HDL) dopo ultracentrifugazione secondo il metodo di Noble (Noble R. P., J. Lioid. Res.. 9:693, 1968). I risultati di queste prove, riportati nella Tabella 3 che segue, indicano come l'aumento delle VLDL riscontrabile negli animali di controllo sia molto meno significativo negli animali trattati con propionil L-carnitina, con alcanoil L-carnitina o con chitosano, ma come sia del tutto inibito negli animali trattati con l'associazione di propionil Lcarnitina con chitosano o con l'insieme di alcanoil L-carnitine e chitosano.

Anche questi esperimenti indicano la presenza di un evidente sinergismo esistente tra le alcanoil L-carnitine ed il chitosano.

Tabella 3

Vengono forniti qui di seguito esempi non limitativi di composizioni secondo l'invenzione.

Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.

Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifiuoroacetato e metansolfonato.

Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217,

pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente in associazione i seguenti componenti: (a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, e (b) chitosano o suoi derivati ed analoghi.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il componente (a) comprende ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo costituito da acetil L-carnitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butirril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il rapporto ponderale (a):(b) varia da 1:1 a 1:5.
4. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il rapporto ponderale (a):(b) varia da 1:1 a 1:3.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o dei suoi derivati è scelto nel gruppo costituito da cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, che comprende ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali, amminoacidi e/o antiossidanti.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via parenterale, rettale, sublinguale o transdermica sotto forma di medicamento.
9. Integratore secondo la rivendicazione 7 per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovuti ad un alterato metabolismo dei lipidi quali l'ipercolesterolemia, l'aterosclerosi, l'iperlipidemia e l'obesità.
10. Medicamento secondo la rivendicazione 8 per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovuti ad un alterato metabolismo dei lipidi quali l'ipercolesterolemia, l'aterosclerosi, l'iperlipidemia e l'obesità.
11; Integratore alimentare secondo la rivendicazione 9, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
12. Medicamento secondo la rivendicazione 10, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
13. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 11, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
14. Medicamento secondo la rivendicazione 12, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati, sciroppi, fiale o gocce .
15. Metodo terapeutico per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovuti ad un alterato metabolismo dei lipidi quali l'ipercolesterolemia, l'aterosclerosi, l'iperlipidemia e l'obesità, che comprende la somministrazione a un individuo che ne necessita di una composizione comprendente in associazione i seguenti componenti: (a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, e (b) chitosano o suoi derivati ed analoghi.