CZ20021564A3

CZ20021564A3 - Přípravek obsahující propionyl L-karnitin a chitosan pro prevenci a/nebo léčbu poruch způsobených abnormálním metabolismem tuků

Info

Publication number: CZ20021564A3
Application number: CZ20021564A
Authority: CZ
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma-Tau Healthscience S. P. A.
Priority date: 1999-11-18
Filing date: 2000-11-14
Publication date: 2002-11-13
Also published as: US6780851B1; WO2001035944A3; US20050020538A1; HU229365B1; CA2391625C; DE60002607T2; IT1307278B1; WO2001035944A2; PT1233788E; EP1233788B1; HUP0203379A3; ITRM990707A1; PL204745B1; ATE239504T1; CA2391625A1; NO20022288D0; DK1233788T3; HUP0203379A2; DE60002607D1; ITRM990707A0

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká přípravku, obsahujícího jako charakteristické složky propionyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl a chitosan, vhodného k prevenci a/nebo léčbě poruch způsobených abnormálním metabolismem tuků jako je hypercholesterolemie, atheroskleroza, hyperlipidemie a obezita.

Přípravek může mít formu nebo účinky doplňkové výživy nebo skutečného léčiva, v závislosti na tom, zda má jít o podpůrné nebo preventivní účinky, či přísně terapeutické působení, pro které je přípravek určen, a které u patřičných jedinců, kterým je určen, vyvolávají odpovídající účinky.

Dosavadní stav

Účinek karnitinů obecně, a propionyl-L-karnitinu zvláště, na metabolismus lipidů je dobře znám, protože působí protiatheroskleroticky a na poruchy metabolismu lipidů.

Karnitiny aktivují procesy beta odbourávání intramitochondriálních mastných kyselin a oxidaci aminokyselin s rozvětveným řetězcem, rovněž tak jako regulují působení inzulínu. Zvláště propionyl-L-karnitin je schopen stabilizovat fosfolipidové membrány a deformabilitu erythrocytů, rovněž tak jako působit na fenomén peroxidace lipidů.

Všechny tyto vlastnosti karnitinů, a zvláště propionyl-L-karnitinu tudíž vyzdvihují jejich důležitost při regulaci metabolismu lipidů a odpovídajících fenoménů jako je atheroskleroza, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, akumulace tuků a změny hmotnosti.

• ·

- 2 Stejně tak, i když odlišným mechanismem, může skupina látek známých jako chitosany, ovlivňovat metabolismus lipidů. Chitosany jsou hlavně přirozeně se vyskytující chitiny polysacharidového typu přítomné především v exodermálních částech korýšů ve formě poly-β-1,4-acetylglukosaminu, jehož deacetylace může vést k jednodušším strukturám jako je poly-3-1,4-D-glukosamin, který také určuje lepší rozpustnost produktu pro svou nižší molekulovou hmotnost, která se může pohybovat od 100 000 do 1000, a to podle postupu, který byl použit pro přípravu různých oligomerů.

Hlavní charakteristika těchto produktů se vztahuje na jejich lipofilicitu a přes jejich bazický náboj spočívá ve vazbě na mastné kyseliny zabraňující jejich absorbci, například v intestinální oblasti.

Pokusy s chitosanem provedené na zvířatech skutečně prokázaly jeho účinky na snížení hypercholesterolemie, rovněž tak jako sérových a hepatických lipidů, zatímco pokusy na lidech prokázaly jeho účinek zvláště ve výživě vhodné k omezení tělesné hmotnosti a u obézních pacientů.

Účinek chitosanu na snižování obsahu lipidů a omezování hmotnosti nastává velmi rychle a v průběhu jeho používání nebyly hlášeny žádné známky netolerance nebo toxicity.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že přípravek obsahující jako charakteristické účinné složky:

(a) propionyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, a (b) chitosan, je zvláště vhodný, a to díky neočekávanému a silnému synergickému účinku mezi složkami, k prevenci a/nebo léčbě poruch způsobených abnormálním metabolismem lipidů, jako je hypercholesterolemie, atheroskleroza, hyperlipidemie a obezita.

• · • · · ·

- 3 Také bylo zjištěno, že složka (a) může navíc obsahovat „karnitin“ vybíraný ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitinu, valeryl-L-karnitinu, isovaleryl-L-karnitinu a butyryl-Lkarnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelné sole nebo jejich směsi.

V přípravku podle předloženého vynálezu se může hmotnostní poměr (a) ku (b) pohybovat v mezích od 1 : 1 do 1 : 5, přednostně však od 1 : 1 do 1 : 3.

Přípravek podle předloženého vynálezu může dále obsahovat vitaminy, koenzymy, minerální látky, aminokyseliny a antioxidanty.

Nový přípravek, který je předmětem předloženého vynálezu těží z příznivých účinků, které působí na metabolismus lipidů a na absorbci tuků alkanoylkarnitiny a zvláště propionyl-L-karnitin nebo propionyl-L-karnitin společně s acetyl-L-karnitinem, valerylL-karnitinem, isovaleryl-L-karnitinem a/nebo butyryl-L-karnitinem nebo jejich farmakologicky přijatelnou solí, pokud se zkombinují s chitosanem nebo jeho obdobami, dosahujíc tak neočekávaného a překvapujícího synergického účinku mezi těmito látkami, a který je extrémně výhodný k využívání v oblasti prevence a léčby poruch spojených s abnormálním metabolismem lipidů, jako je hypercholesterolemie, atheroskleroza, hyperlipidemie a obezita.

Zkoušky pokusně vyvolané atherosklerozy

Podle systému navrženého Malinowem (Malinow, M. R., Atherosclerosis, 48, 105, 1983) se atherosklerotická výživa skládající se ze 24 % kaseinu, 10 % lněného oleje, 5 % chloridu sodného, 60 % cukru, 1 % cholesterolu a 200 mj.g'¹ vitaminu D₂ po dobu šesti po sobě následujících týdnů podávala různým skupinám samců krys chovu Wistar.

♦ * ♦ ·

Zatímco jedna skupina krys sloužila jako kontrolní, byl dalším skupinám podáván chitosan (100 mg.kg'¹) nebo propionyl-L-karnitin (100 mg.kg'¹) nebo chitosan (100 mg.kg'¹) společně s propionyl-L-karnitinem (100 mg.kg'¹).

Dalším skupinám zvířat byl k chitosanu a propionyl-L-karnitinu podáván ještě acetylL-karnitin (100 mg.kg'¹) a butyryl-L-karnitin (100 mg.kg'¹).

Výsledky těchto zkoušek prokazují význačný ochranný účinek proti atherosklerotickým lézím vyvolaný atherogenní výživou, a to jak při podávání propionyl-L-karnitinu, tak chitosanu, avšak maxima ochranného účinku bylo překvapivě dosaženo, pokud byl chitosan podáván v kombinaci s propionyl-Lkarnitinem.

V této skupině krys ukázala morfometrická měření tloušťky abdominální aorty a intenzity vybarvení vyvolané Súdánem IV vyvolání podstatného synergického ochranného účinku způsobeného kombinací těchto dvou látek. Tato ochrana se projeví mnohem významněji u kombinací různých alkanoyl-L-karnitinů (propionyl-Lkarnitin, acetyl-L-karnitin, butyryl-L-karnitin) s chitosanem.

Zkoušky pokusně vyvolané obezity u krys

V těchto zkouškách byla samcům krys chovu Wistar ve stáří kolem dvou měsíců podávána lipogenní potrava obsahující 50 % glukózy, 20 % kaseinu, 4 % celulózy, 1 % oleje lískových oříšků, 18 % škrobu, 2 % vitaminové směsi a 5 % směsi solí. Tato potrava byla podávána po dobu po sobě následujících patnácti dnů různým skupinám krys, z nichž jedna sloužila jako kontrolní, zatímco ostatním skupinám bylo podáváno denně po 100 g potravy, 2 g propionyl-L-karnitinu nebo 1 g chitosanu nebo obě sloučeniny v kombinaci ve stejných dávkách.

- 5 ·♦ ·« ·· ·· • · · · · · « * • · · ··*· ·· • · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ····

Další skupině byl též k propionyl-L-karnitinu a chitosanu podáván ještě acetyl-Lkarnitin (2 g na100g potravy) a butyryl-L-karnitin (0,5 g na 100g potravy).

Na konci patnáctého dne od začátku podávání potravy byla pro každou skupinu krys spočítána spotřeba potravy a vzrůst tělesné hmotnosti. Výsledky jsou uvedeny v dále uvedených tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Střední denní spotřeba potravy (g na jedno zvíře)

	před zkouškou	na konci zkoušky
propionyl-L-karnitin	19,8±0,71	18,9±0,50
chitosan	18,5±0,45	16,6±0,95
propionyl-L-karnitin + chitosan	19,3±0,60	13,1±0,71
propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin +	18,9±0,55	12,5±0,75

butyryl-L-karnitin + chitosan

Tabulka 2

Střední vzrůst hmotnosti

kontrolní skupina	konečný vzrůst hmotnosti 65,6±4,1
propionyl-L-karnitin	60,8±5,2
chitosan	49,5±3,9
propionyl-L-karnitin + chitosan	29,7±2,9
propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin + butyryl-L-karnitin +	26,3±3,4
chitosan

Na základě uvedených hodnot je vidět zřejmé snížení tělesné hmotnosti současně se snížením spotřeby potravy, a to zvláště u skupiny zvířat, kterým byl podáván

- 6 ·· propionyl-L-karnitin s chitosanem prokazující v tomto případě skutečný synergický účinek mezi těmito dvěma sloučeninami.

Zkoušky pokusně vyvolané hypercholesterolemie u novozélandských králíků

Další typ pokusu byl proveden na novozélandských králících chovaných na hypercholesterolemické dietě po dobu čtyřiceti dnů, kterým byl podáván alkanoyl-Lkamtin, chitosan nebo oba typy sloučenin v kombinaci. V těchto zkouškách bylo do běžné potravy králíků skládající se ze 150 g potravy na den a obsahující 2 % tuků, 20 % vlákniny a 11 % popelovin přidáváno 0,5 % cholesterolu.

Zatímco jedna skupina zvířat byla použita jako kontrolní, zbývající skupiny dostávaly po dobu šesti dnů propionyl-L-karnitin (2 g na 100 g potravy), chitosan (1 g na 100 g potravy) nebo propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin + butyryl-L-kamitin (1 g + 1 g + 1 g na 100 g potravy) nebo chitosan s propionyl-L-karnitinem nebo chitosan s komplexem alkanoyl-L-karnitinů v dávkách uvedených výše.

Na konci čtyřicátého dne zkoušky byla všem zvířatům odebrána krev z ušní vény a po ultracentrifugaci podle metody popsané Noblem (Noble, R. P., J. Lipid Res., 9, 693, 1968) plasma použito k výpočtu obsahu lipoproteinů různých frakcí (VLDL, LDL, HDL). Výsledky těchto zkoušek uvedené dále v tabulce 3 ukazují, že vzrůst VLDL pozorovaný u kontrolních zvířat je mnohem méně významný u zvířat, kterým byl podáván propionyl-L-karnitin, alkanoyl-L-karnitin nebo chitosan, avšak byl zcela inhibován u zvířat, kterým byla podávána kombinace propionyl-L-karnitinu s chitosanem nebo kombinace alkanoylkarnitinu s chitosanem.

Tyto pokusy též ukazují existenci významného synergického působení mezi alkanoyl-L-karnitiny a chitosanem.

• 4 •444 «4 44 44

.. 7 -	4 4 4 4444 44	4 4 4 4 • 4 44	4 4 4 44 4444
Tabulka 3
Koncentrace lipoproteinů v plazmě (mg.dl'¹) po 40 dnech
		den 0
	VLDL	LDL	HDL
kontrolní skupina	1,6+1,1	10,6+2,4	24,5+3,7
propionyl-L-karnitin	1,4+0,9	9,8+1,9	24,2+2,4
propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin + butyryl-L-karnitin	0,9+1,8	12,4+2,4	26,8+3,1
chitosan	1,7+1,4	26,9+8,4
chitosan + propionyl-L-karnitin	1,1+1,1	13,5+3,5	25,4+4,1
chitosan + propionyl-L-karnitin + acetyl-L-	1,3+0,9	10,5+3,8	27,2+3,5
karnítin + butyryl-L-karnitin		40. den
	VLDL	LDL	HDL
kontrolní skupina	1132+305	445+27,4	27,4+11,5
propionyl-L-karnitin	832+105	322+31,4	26,5+10,4
propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin + butyryl-L-karnitin	720+205	309+27	24,4+11,2
chitosan	540+55	209+20	22+12,2
chitosan + propionyl-L-karnitin	205+19	180+15	26+9,4
chitosan + propionyl-L-karnitin + acetyl-L- karnitin + butyryl-L-karnitin	194+12,4	195+11	28,2+9,1
Ilustrativní příklady přípravků, nikterak však tento vynález neomezující jsou uvedeny
dále.
1) propionyl-L-karnitin			300 mg
chitosan (poly-β-1,4-N-acetylglukosamin)		300 mg
2) propionyl-L-karnitin			100 mg
acetyl-L-karnitin			100 mg
butyryl-L-karnitin			100 mg
chitosan (poly-β-1,4-N-acetylglukosamin)		300 mg

- 8 ·· ·· « · · 4 ·· ··

3)	propionyl-L-karnitin chitosan (poly-β-Ι,4-N-acetylglukosamin)	600 mg 600 mg
4)	propionyl-L-karnitin acetyl-L-karnitin butyryl-L-karnitin chitosan (poly-β-1,4-N-acetylglukosamin)	200 mg 200 mg 200 mg 600 mg
5)	propionyl-L-karnitin chitosan (poly-β-Ι,4-N-acetylglukosamin)	500 mg 500 mg
6)	propionyl-L-karnitin acetyl-L-karnitin butyryl-L-karnitin chitosan (poly-β-Ι,4-N-acetylglukosamin)	200 mg 200 mg 200 mg 600 mg
7)	propionyl-L-karnitin chitosan (poly-β-Ι,4-N-acetylglukosamin)	300 mg 500 mg
8)	propionyl-L-karnitin chitosan (poly-β-Ι,4-N-acetylglukosamin) vitamin C zinek chrom vanad methionát selenu	300 mg 500 mg 30 mg 1 mg 10 pg 0,5 mg 30 pg
9)	propionyl-L-karnitin chitosan (poly-β-Ι,4-N-acetylglukosamin) katechin ze zeleného čaje polyfenoly z grepů resveratrol koenzym Q₁₀	500 mg 500 mg 50 mg 100 mg 1 mg 20 pg
10)	propionyl-L-karnitin chitosan (poly-β-Ι,4-N-acetylglukosamin) vitamin C piridoxin β-karoten taurin vitamin PP	300 mg 500 mg 100 mg 5 mg 2 mg 100 mg 50 mg

- 9 • 4 44 44 44 44 44 • •44 · · 4 · ··*· ··· ···· ·· · • 4 · · · 44 4 · 4 4 4 • ·· · · · · · · · ···· ·· ·· 44 ·· ··«·

Farmakologicky přijatelnou solí L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu je míněna jakákoliv sůl těchto účinných látek s kyselinou, která nedává vznik nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou velmi dobře známy odborníkům ve farmacii.

Příklady takových solí, avšak nejen výhradně těchto jsou: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citran, kyselý citran, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinát, kyselý maleinát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

Seznam farmakologicky přijatelných solí schválených FDA je uveden v Int. J. of Pharm., 33, 201 - 217, 1986; tato publikace je do této specifikace zahrnuta jako odkaz.

Průmyslové využití

Přípravek podle vynálezu je využitelný ve farmaceutickém průmyslu a ve výrobě potravinových doplňků. Je vvhodný pro prevenci a léčbu poruch způsobených abnormálním metabolizmem tuků.

- 10 44 4» 44 ·· ·* ·· • · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 ··· 4 4 44 4 4 4 · 4 4 · 4 · · · ·

4444 44 44 44 44 4 4 4 4 /toolj'' iF&Lf

Claims

Patentové nároky

1. Kombinovaný přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako charakteristické účinné složky:

(a) propionyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou, a (b) chitosan.
2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že složka (a) obsahuje dále alespoň další karnitin vybíraný ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitinu, valeryl-Lkarnitinu, isovaleryl-L-karnitinu a bytyryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a): (b) se pohybuje od 1 : 1 do 1 : 5.
4. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a) : (b) se pohybuje od 1 : 1 do 1 : 3.
5. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se farmakologicky přijatelná sůl L-karnitinu nebo jeho derivátů vybírá ze skupiny obsahující chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citran, kyselý citran, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinát, kyselý maleinát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.
6. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, který dále obsahuje vitaminy, koenzymy, minerální látky, aminokyseliny a/nebo antioxidanty.
7. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je ve formě doplňkové výživy.

- 11 *· ** • · » ·

41 · · • · · •·»· *· • · · •· ····
8. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že je ve formě léčiva pro parenterální, rektální, sublinguální nebo transdermální podávání.
9. Doplňková výživa podle nároku 7 k prevenci a/nebo léčbě poruch pocházejících z abnormálního metabolizmu lipidů, jako je například hypercholesterolemie, atheroskleroza, hyperlipidemie a obezita.
10. Léčivo podle nároku 8 k prevenci a/nebo léčbě poruch pocházejících z abnormálního metabolizmu lipidů, jako je například hypercholesterolemie, atheroskleroza, hyperlipidemie a obezita.
11. Doplňková výživa podle nároku 9 vyznačující se tím, že je v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
12. Léčivo podle nároku 10 vyznačující se tím, že je v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
13. Doplňková výživa podle nároku 11 vyznačující se tím, že je ve formě tablet, pastilek, pilulek, tobolek, granulí nebo sirupů.
14. Léčivo podle nároku 12 vyznačující se tím, že je ve formě tablet, pastilek, pilulek, tobolek, granulí, sirupů, fiól nebo kapek.
15. Terapeutický způsob prevence a/nebo léčby poruch pocházejících z abnormálního metabolizmu lipidů, jako je například hypercholesterolemie, atheroskleroza, hyperlipidemie a obezita, vyznačující se tím, že se podává kombinovaný přípravek jedincům, kteří to potřebují, a obsahuje následující látky:

(a) propionyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou, a (b) chitosan.