MXPA02004987A - Composicion para la prevencion y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal de lipidos, que comprende propionil-l-carnitina y quitosana. - Google Patents

Abstract

Se describe una composicion adecuada para la prevencion y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal de lipidos, tal como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad, y la cual, por lo tanto, puede tomar la forma de un complemento dietetico o de una medicina real, que comprende como ingredientes activos, caracteristicos: (a) propionil-L-carnitina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y (b) quitosana.

Description

*?f Composición para la prevención y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal de lipidos, qae comprende propionil-L-carnitina y quitosana Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una composición adecuada para la prevención y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal de lípidos, tales como hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y 10 obesidad, que comprende como ingredientes activos característicos la propionil-L-carnitina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y quitosana. Correspondientemente, la composición puede tomar la forma y ejercer la actividad de un complemento dietético o de 15 una medicina real, dependiendo del soporte o acción preventiva o de la acción estrictamente terapéutica que la composición está destinada a ejercer de acuerdo con los individuos particulares para los cuales se debe utilizar. La acción de las carnitinas en general, y en particular de la propionil-L-carnitina, sobre el metabolismo de los lípidos también es conocida, como es su acción anti- aterosclerótica y su acción sobre los trastornos metabólicos de los lípidos. Las carnitinas activan los procesos de ß-oxidación 25 de los ácidos grasos intra-mitocondriales y la oxidación de REF : 138425 áA¿¿Un ^*it«^. los aminoácidos de cadena ramificada, así como también la regulación de la actividad de la insulina. En particular, la propionil-L-carnitina es capaz de estabilizar las membranas de fosfolípidos y la deformabilidad de los eritrocitos, así como también de actuar sobre los fenómenos de peroxidación de lípidos. Por lo tanto, todas estas propiedades de las carnitinas, y particularmente de la propionil-L-carnitina, enfatizan su importancia en la regulación del metabolismo de los lípidos y los fenómenos relacionados tales como aterosclerosis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, acumulación de lípidos y ganancia de peso. En el mismo sentido, aunque con un mecanismo diferente, una clase de sustancias conocidas como quitosanas pueden tener efecto sobre el metabolismo de los lípidos. Las quitosanas consisten principalmente de quitinas de origen natural de un tipo de polisacárido presente sobre todo en la parte exodérmica de los mariscos en la forma de poli-ß-1,4-acetilglucosamina, la des-acetilación de la cual puede conducir a estructuras más simples tales como poli-ß-1, 4-D-glucosamina, la cual también determina una mayor solubilidad del producto con relación al peso molecular inferior el cual puede variar de 100,000 a 1,000 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar los diversos oligómeros. ^^'^"-^fifli] iHHr—- »..^: .MM,. .>^^.... „^..^.,.i La característica principal de estos productos está relacionada con su lipofilicidad y consiste, por medio de sus cargas básicas, en la unión a ácidos grasos, impidiendo su absorción, por ejemplo, a nivel intestinal. De hecho, los experimentos conducidos en animales tratados con quitosana han demostrado su eficacia en la reducción de la hipercolesterolemia, así como también los lípidos hepáticos y del suero, mientras que los experimentos en sujetos humanos han demostrado su eficacia particularmente en dietas adecuadas para reducir el peso corporal y en pacientes obesos. El efecto de disminución de lípidos y reducción de peso de la quitosana ocurre por completo rápidamente, y no se han reportado signos de intolerancia o toxicidad en el curso de su utilización. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que una composición que contiene como sus ingredientes activos, característicos : (a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) quitosana es particularmente útil, gracias a una acción sinergística potente, inesperada entre los componentes, en la prevención y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal - - — IhTMf ' • •' ~?% -t ¿ ?'^t Mi? 3lfÍ de lípidos, tal como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad. También se ha encontrado convenientemente que el componente (a) puede contener adicionalmente una "carnitina" seleccionada al grupo que consiste de acetil-L-carnitina, valeril-L-carnitina, isovaleril-L-carnitina y butiril-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas o mezclas de las mismas. En la composición de la presente invención, la relación de peso de (a) a (b) puede variar de 1:1 a 1:5, y preferiblemente de 1:1 a 1:3. La composición de la presente invención además puede comprender vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y antioxidantes. La nueva composición, la cual es el objetivo de la presente invención, explota las actividades favorables ejercidas sobre el metabolismo de lípidos y sobre la absorción de grasas por las alcanoil-L-carnitinas, y particularmente propionil-L-carnitina, o por la propionil-L-carnitina junto con acetil-L-carnitina, valeril-L-carnitina, isovaleril-L-carnitina y/o butiril-L-carnitina, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas, cuando éstas son combinadas con la quitosana, logrando un efecto sinergístico inesperado y sorprendente entre sus componentes lo cual es extremadamente benéfico para la explotación en el campo de la ^^^^ ^¿ MM ito «asJBMti prevención y tratamiento de trastornos debido al metabolismo aiKUBft&l de lípidos, tales como hipercolesterolemia, ' i » • aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.

Pruebas de Aterosclerosis Experimental De acuerdo con el régimen sugerido por Malinow ( alinow M.R., Atherosclerosis, £8:105, 1983) se administró una dieta aterogénica que consistió de 24% de caseína, 10% de aceite de algodón, 5% de cloruro de sodio, 60% de azúcar y 1% de colesterol y Vitamina D2 200 mUST/g de dieta durante seis semanas consecutivamente a diferentes grupos de ratas macho Wistar. Mientras que un grupo de ratas sirvió como un grupo de control, a los otros grupos se les administró quitosana (100 mg/kg) o propionil-L-carnitina (100 mg/kg) o quitosana (100 mg/kg) más propionil-L-carnitina (100 mg/kg) . A otro grupo de animales se les administró acetil-L-carnitina (100 mg/kg) y butiril-L-carnitina (100 mg/kg) además de quitosana y propionil-L-carnitina. Los resultados de estas pruebas demostraron un efecto protector sustancial contra las lesiones ateroscleróticas inducidas por la dieta aterogénica por tanto la propionil-L-carnitina como por la quitosana, pero sorprendentemente el efecto protector máximo fue detectable cuando sé combinó la quitosana con la propionil-L-carnitina. De hecho, en este grupo de ratas la medición morfométrica del espesor de la aorta abdominal y la intensidad de la tinción inducida por Sudan IV revela una acción sinergística sustancial del efecto protector dado por la combinación de los dos componentes. La protección parece aun más marcada con la combinación de las diversas alcanoil-L-carnitinas (propionil-L-carnitina, acetil-L-carnitina, butiril-L-carnitina) más quitosana.

Pruebas en Ratas Obesas Experimentalmente En estas pruebas, a las ratas macho Wistar de aproximadamente dos meses de edad se les administró una dieta lipogénica que contenía 50% de glucosa, 20% de caseína, 4% de celulosa, 1% de aceite de nuez de avellano, 18% de almidón, 2% de mezcla de vitaminas y 5% de mezcla de sales. La dieta se administró durante quince días consecutivamente a diferentes grupos de ratas, uno de los cuales sirvió como un grupo de control, mientras que a los grupos restantes se les administró diariamente, por 100 g de dieta, 2 g de propionil-L-carnitina y 1 g de quitosana, o los dos compuestos en combinación en la misma dosis. — -**»-»*•-•>** A otro grupo también se le administró acetil-L-carnitina (2 g/100 g de dieta) y butiril-L-carnitina (0.5 g/100 g de dieta) además de propionil-L-carnitina y quitosana. Al final del decimoquinto día desde el inicio de la dieta, se calculó el consumo de alimento y el incremento en el peso corporal para cada grupo de ratas. Los resultados se presentan en las Tablas 1 y 2 a continuación.

Tabla 1 Consumo promedio de alimento diario (g)/ animal antes de tratamiento al final del tratamiento Propionil-L-carnitina 19.8 ± 0.71 18.9 ± 0.50 Quitosana 18.5 ± 0.45 16.6 ± 0.95 Propionil-L-carnitina + quitosana 19.3 ± 0.60 13.1 ± 0.71 Propionil-L-carnitina + acetil-L-carnitina + butiril 18.9 ± 0.55 12.5 ± 0.75 L-carnitina + quitosana Tabla 2 Crecimiento corporal promedio incremento de peso final Controles 65.6 ± 4.1 Propionil-L-carnitina 60.8 ± 5.2 Quitosana 49.5 ± 3.9 Propionil-L-carnitina + quitosana 29J ± 2.9 Propionil-L-carnitina + acetil-L-carnitina + 26.3 ± 3.4 butiril-L-carnitina + quitosana En base a los datos presentados, existe una reducción marcada en el peso corporal junto con una reducción en el consumo de alimento, particularmente en el grupo de animales tratados con propionil-L-carnitina más quitosana, lo que demuestra de esta manera en este caso un efecto sinergístico verdadero entre estos dos compuestos.

Pruebas en conejos hipercolesterolémicos experimentalmente Otro tipo de experimento se condujo en conejos Nueva Zelanda mantenidos en una dieta hipercolesterolémica durante cuarenta días y tratados con alcanoil-L-canitina, quitosana o con los dos tipos de compuestos en combinación. En estas pruebas, se adicionó 0.5% en peso de colesterol a la dieta normal de los conejos que consistió de 150 g/día y que contenía 2% de grasas, 20% de fibras y 11% de cenizas. Mientras que un grupo de animales se utilizó como un grupo de control, los grupos restantes se trataron durante seis días con propionil-L-carnitina (2 g/100 g de dieta) , quitosana (1 g/100 g de dieta) o propionil-L-carnitina + acetil-L-carnitina + butiril-L-carnitina (1 g + 1 g + 1 g/100 g de dieta) o con quitosana más propionil-L-carnitina o quitosana más el complejo de alcanoil carnitina en la dosis indicada anteriormente. Al final del cuadragésimo día de tratamiento, se tomaron muestras de sangre de la vena de la oreja todos los animales y el plasma se utilizó para calcular el contenido de lipoproteínas en las diversas fracciones (VLDL, LDL, HDL) después de la ultracentrifugación de acuerdo con el método descrito por Noble (Noble R.P., J. Lipid Res., 9:693, 1968). Los resultados de estas pruebas, presentadas en la Tabla 3 posteriormente, indican que el incremento en VLDL observado en los animales de control es mucho menos significante en los animales tratados con propionil-L-carnitina, o con alcanoil-L-carnitina o con quitosana, pero es completamente inhibido en animales tratados con la combinación de propionil-L-carnitina más quitosana o con la combinación de alcanoil carnitina más quitosana. Estos experimentos también indican la presencia de un efecto sinergístico marcado entre las alcanoil-L-carnitinas y la quitosana. ^.^*?^^?^m t¿éfi4^tfa ^-^-^^«^^*^-^--»-^<-|' ' *'' " ^.MWi8^ Tabla 3 Concentraciones de lipoprotefnas en el plasma (mg/dl) después de 40 días DíaO VLDL LDL HDL Controles 1.6 ±1.1 10.6 ±2.4 24.5 ±3.7 Propionil-L-carnitina 1.4 ±0.9 9.8 ±1.9 24.2 ±2.4 Propionil-L-carnítina + acetil-L-carnitina + butiril-L-carnitina 0.9 ±1.8 12.4 ±2.4 26.8 ±3.1 Quitosana 1.7 ±1.4 26.9 ± 8.4 Quitosana + propionil-L-carnitina 1.1 ± 1.1 13.5 ±3.5 25.4 ±4.1 Quitosana + propionil-L-camitina + Acetil-L-carnitina + butiril-L-carnitina 1.3 ±0.9 10.5 ±3.8 27.2 ± 3.5 Día 40 VLDL LDL HDL Controles 1.132 ±305 445 ± 27.4 27.4 ±11.5 Propionil-L-carnitina 832 ± 105 322 ±31.4 26.5 ± 10.4 Propionil-L-camitina + acetil-L-carnitina + butiril-L-carnitina 720 ± 205 309 ± 27 24.4 ±11.2 Quitosana 540 ±55 209 ± 20 22 ± 12.2 Quitosana + propionil-L-camitina 205 ±19 180 ±15 26 ± 9.4 Quitosana + propionil-L-camitina + 194 ±12.4 195 ±11 28.2 ±9.1 acetil-L-carnitina + butiril-L-carnitina Los ejemplos no limitantes, ilustrativos de las composiciones de acuerdo con la invención se reportan a continuación. 1) Propionil-L-carnitina 300 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina) 300 mg 2) Propionil-L-camitina 100 mg Acetil-L-carnitina 100 mg Butiril-L-carnitina 100 mg Quitosana (poli-ß-1,4-N-acetil-glucosamina) 300 mg ) Propionil-L-carnitina 600 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina) 600 mg ) Propionil-L-carnitina 200 mg Acetil-L-carnitina 200 mg Butiril-L-carnitina 200 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina) 600 mg ) Propionil-L-camitina 500 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina) 500 mg ) Propionil-L-carnitina 200 mg Acetil-L-carnitina 200 mg Butiril-L-carnitina 200 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina 600 mg ) Propionil-L-carnitina 300 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina) 500 mg Vitamina C 30 mg ***ut.-...*, lu ¡¡Ljt aala l 4Á* Zinc 1 g Cromo 10 µg Vanadio 0.5 mg Metionina de selenio 30 µg 8) Propionil-L-camitina 500 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina) 500 mg Catequina de té verde o japonés 50 mg Polifenoles de uvas 100 mg Resveratrol 1 mg Coenzima Q10 20 µg 9) Propionil-L-camitina 300 mg Quitosana (poli-ß-1 ,4-N-acetil-glucosamina) 500 mg Vitamina C 100 mg Piridoxina 5 mg ß-caroteno 2 mg Taurina 100 mg Vitamina PP 50 mg Lo que se da entender por una sal farmacéuticamente aceptable de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina es cualquier sal de estos ingredientes activos con un ácido que no da origen a efectos tóxicos o colaterales indeseados. Estas sales son bien conocidas para los expertos en la farmacia. Ejemplos de sales adecuadas, aunque no exclusivamente estas, son: cloruro; bromuro; yoduro; fc¿fcJ aspartato; aspartato de ácido; citrato; citrato de ácido; tartrato; fosfato, fosfato de ácido; fumarato; fumarato de ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato; maleato de ácido; orotato; oxalato, oxalato de ácido; sulfato, sulfato de ácido; tricloroacetato, trifluorsacetato y metanosulfonato. Una lista de sales farmacéuticamente aceptables aprobada por la FDA se presenta en Int. J. of Pharma. 33, (1986), 201-217; esta publicación se incorpora en este documento para referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición en combinación, caracterizada porque comprende los ingredientes activos, característicos: (a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) quitosana.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente (a) además comprende al menos otra carnitina seleccionada del grupo que consiste de acetil-L-carnitina, valeril-L-carnitina, isovaleril-L-carnitina y butiril-L-carnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de las mismas.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la relación en peso de (a) : (b) es de 1:1 a 1:5.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la relación en peso de (a) : (b) es de 1:1 a 1:3.
5. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de L-carnitina o de sus derivados se selecciona del grupo que consiste de: cloruro; bromuro; jl^jg^Aljm y^^^^^^^^^^ yoduro; aspartato; aspartato de ácido; citrato, citrato de ácido; tartrato; fosfato, fosfato de ácido; fumarato; fumarato de ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato; maleato de ácido; orotato; oxalato; oxalato de ácido; sulfato, sulfato de ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.
6. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y/o antioxidantes.
7. 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se puede administrar oralmente, en la forma de un complemento dietético.
8. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se puede administrar parenteralmente, rectalmente, sublingualmente o transdérmicamente, en la forma de un medicamento.
9. 9. El complemento dietético de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es para la prevención y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal de lípidos, tal como hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.
10. 10. El medicamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es para la prevención y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal: de lípidos tal como hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.
11. 11. El complemento dietético de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque está en una forma sólida, semi-sólida o líquida.
12. 12. El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque está en forma sólida, semi-sólida o líquida.
13. 13. El complemento dietético de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque está en la forma de tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, granulos o jarabes.
14. 14. El medicamento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque está en la forma de tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, granulos, jarabes, frasquitos o gotas.
15. 15. ün método terapéutico para la prevención y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal de lípidos, tal como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad, caracterizado porque comprende administrar a una persona en necesidad de la misma, una composición en combinación que comprende los siguientes ingredientes: ÉJ irií ¡ ?^Ü¡^¡^ (a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y, (b) quitosana. Resuroeft Fe la invención Se describe una composición adecuada para la prevención y/o tratamiento de trastornos debido al metabolismo anormal de lípidos, tal como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad, y la cual, por lo tanto, puede tomar la forma de un complemento dietético o de una medicina real, que comprende como ingredientes activos, característicos: (a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) quitosana. itA.,??.¿ ?..Í