DE60002607T2

DE60002607T2 - Zusammensetzung zur vorbeugung und/oder behandlung von störungen aufgrund von abnormalen fettstoffmetabolismus, enthaltend l-carnitin und chitosan

Info

Publication number: DE60002607T2
Application number: DE60002607T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau HealthScience SpA
Current assignee: Sigma Tau HealthScience SpA
Priority date: 1999-11-18
Filing date: 2000-11-14
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2020-11-15
Also published as: IT1307278B1; CA2391625A1; CZ20021564A3; ES2197890T3; US20050020538A1; EP1233788A2; TNSN00216A1; ITRM990707A0; US8198260B2; US6780851B1; HUP0203379A2; HUP0203379A3; AU1885101A; PL204745B1; WO2001035944A3; IL149619A0; CA2391625C; ITRM990707A1; DE60002607D1; NO20022288D0

Description

Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zur Vorbeugung und/ oder Behandlung von Erkrankungen aufgrund des abnormalen Lipidmetabolismus geeignet ist, wie Hypercholesterolämie, Artheriosklerose, Hyperlipidämie und Fettsucht, umfassend als charakterisierende Bestandteile Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und Chitosan.
Dementsprechend kann die Zusammensetzung die Form einer Nährstoffergänzung oder einer tatsächlichen Medizin in Abhängigkeit von dem Träger oder der Vorbeugungswirkung oder der strikt therapeutischen Wirkung entfalten und diese Aktivität ausüben, die die Zusammensetzung bei den bestimmten Individuen ausüben soll, die diese verwenden.
Die Wirkung der Carnitine im allgemeinen und von Propionyl-L-carnitin insbesondere auf den Lipidmetabolismus ist gut bekannt, ebenso wie deren antiartheriosklerotische Wirkung und deren Wirkung auf Lipidmetabolismuserkrankungen.
Die Carnitine aktivieren die Verfahren der β-Oxidation der intramitochondrialen Fettsäuren und der Oxidation der verzweigten Aminosäuren und regeln ebenfalls die Insulinaktivität. Insbesondere ist Propionyl-L-carnitin in der Lage, die Phospholipidmembranen und das Deformationsvermögen von Erythrozyten zu stabilisieren, ebenso wie auf Lipidperoxidationsphänomene zu wirken.
All diese Eigenschaften der Carnitine und insbesondere von Propionyl-L-carnitin betonen daher deren Wichtigkeit bei der Regulierung des Metabolismus von Lipiden und verwandten Phänomenen, wie Artheriosklerose, Hypercholesterolämie, Hypertriglycerideämie, Lipidakkumulierung und Gewichtszunahme.
Im gleichen Sinn, obwohl mit einem unterschiedlichen Mechanismus kann eine Klasse von Substanzen, die als Chitosane bekannt sind, eine Wirkung auf den Lipidmetabolismus ausüben. Die Chitosane bestehen hauptsächlich aus natürlich auftretenden Chitinen vom Polysaccharid-Typ, die hauptsächlich im Exodermalteil von Schellfisch in der Form von Poly-β-1,4-acetylglucosamin vorhanden sind, dessen De-acytelierung zu einfacheren Strukturen wie Poly-β-1,4-D-glucosamin führen kann, was ebenfalls eine größere Löslichkeit des Produktes bestimmt, die mit dem geringeren Molekulargewicht zusammenhängt, das in Abhängigkeit von dem Vorgang, der zur Herstellung der verschiedenen Oligomere verwendet wird, im Bereich von 100.000 bis 1.000 liegen kann.
Das Hauptcharakteristikum dieser Produkte hängt mit deren Lipophilizität zusammen und besteht über deren basische Ladungen darin, an Fettsäuren zu binden, wodurch deren Absorption z. B. beim intestinalen Niveau verhindert wird.
Experimente, die bei Tieren durchgeführt wurden, die mit Chitosan behandelt wurden, haben tatsächlich deren Wirksamkeit zur Verminderung der Hypercholisterolämie ebenso wie Serum und hepatischen Lipiden bewiesen, während Experimente bei menschlichen Subjekten deren Wirksamkeit insbesondere bei der Diät bewiesen, dass diese zur Verminderung des Körpergewichtes und bei Fettsuchpatienten geeignet sind.
Die Lipid erniedrigende und das Gewicht reduzierende Wirkung von Chitosan tritt ziemlich schnell auf, und es wurden keine Anzeichen der Intoleranz oder Toxizität während der Verwendung beobachtet.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass eine Zusammensetzung, die als charakterisierende aktive Bestandteile:

(a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und
(b) Chitosan

Es wurde ebenfalls festgestellt, dass vorteilhaft die Komponente (a) zusätzlich ein "Carnitin" enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin und Butyruyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon oder Mischungen davon.
In der Zusammensetzung dieser Erfindung kann das Gewichtsverhältnis von (a) zu (b) im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 5 liegen und bevorzugt von 1 : 1 und 1 : 3.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann weiterhin Vitamine, Co-Enzyme, Mineralsubstanzen, Aminosäuren und Antioxidanzien enthalten.
Die Zusammensetzung, die das Ziel dieser Erfindung ist, verwertet die vorteilhaften Aktivitäten, die auf den Lipidmetabolismus und die Absorption von Fetten durch Alkanoyl-L-carnitine und insbesondere Propionyl-L-carnitin oder durch Propionyl-L-carnitin zusammen mit Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin und/oder Buturyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon ausgeübt werden, wenn diese mit Chitosan kombiniert werden, wodurch eine unerwartete und überraschende synergistische Wirkung zwischen diesen Komponenten erzielt wird, was insbesondere vorteilhaft für die Ausnutzung auf dem Gebiet der Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen auf Grund des abnormalen Lipidmetabolismus ist, wie Hypercholisterolämie, Artheriosklerose, Hyperlipidämie und Fettsucht.
Experimentelle artheriosklerotische Versuche
Enstprechend der Vorgehensweise, die von Malinow vorgeschlagen wurde (Malinow M. R., Atherosclerosis 48: 105, 1983) wurde eine artheriogene Diät, bestehend aus 24% Casein, 10% Baumwollöl, 5% Natriumchlorid, 60% Zucker, 1% Cholesterin, und Vit. D2 200 mUST/g Diät sechs Wochen aufeinander folgend an unterschiedliche Gruppen von männlichen Wistar-Ratten verabreicht.
Während eine Gruppe der Ratten als Kontrollgruppe diente, erhielten die anderen Gruppen Chitosan (100 mg/kg) oder Propionyl-L-carnitin (100 mg/kg) oder Chitosan (100 mg/kg) plus Propionly-L-carnitin (100 mg/kg).
Eine andere Gruppe von Tieren erhielt Acetyl-L-carnitin (100 mg/kg) und Buturyl-L-carnitin (100 mg/kg) zusätzlich zu Chitosan und Propinyl-L-carnitin.
Die Ergebnisse dieser Tests demonstrierten eine substantielle Schutzwirkung gegenüber artheriosklerotischen Läsionen, die durch die artheriogene Diät durch Propionyl-L-carnitin und durch Chitosan induziert wurde; aber überraschenderweise war die maximale Schutzwirkung feststellbar, wenn Chitosan mit Propionyl-L-carnitin kombiniert wurde.
In dieser Gruppe von Ratten ergab tatsächlich die morphometrische Messung der Dicke der Abdorminalaorta und der Intensität der Färbung, die durch Sudan IV induziert wurde, eine substantielle synergistische Wirkung der Schutzwirkung, die durch die Kombination der beiden Komponenten erzielt wurde. Der Schutz scheint deutlicher mit der Kombination der verschiedenen Alkanoyl-L-carnitine (Propionyl-L-carnitin, Acetyl-L-carnitin, Butyryl-L-carnitin) plus Chitosan zu sein.
Tests bei experimentell fettsüchtigen Ratten
Bei diesen Tests erhielten männliche Wistar-Ratten mit einem Alter von ungefähr zwei Monaten eine lipogene Diät, umfassend 50% Glycose, 20% Casein, 4% Cellulose, 1% Haselnussöl, 18% Stärke, 2% Vitaminmischung und 5% Salzmischung. Die Diät wurde 15 Tage aufeinanderfolgend an verschiedene Gruppen von Ratten verabreicht, von denen eine als Kontrollgruppe diente, während die verbleibenden Gruppen täglich pro 100 g Diät 2 g Propionyl-L-carnitin oder 1 g Chitosan oder die beiden Verbindungen in Kombination bei der gleichen Dosis erhielten.
Eine andere Gruppe erhielt ebenfalls Acetyl-L-carnitin (2 g/100 g Diät) und Butyryl-L-carnitin (0,5 g/100 g Diät) zusätzlich zu Propionyl-L-carnitin und Chitosan.
Am Ende des fünfzehnten Tages nach Beginn der Diät wurde der Futterverbrauch und die Zunahme des Körpergewichts für jede Gruppe von Ratten berechnet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
Tabelle 1 Mittlerer täglicher Nahrungsverbrauch (g)/Tier

Tabelle 2 Mittleres Körperwachstum

	Endgewichtszunahme
Kontrolle	65.6 ± 4.1
Propionyl-L-carnitin	60.8 ± 5.2
Chitosan	49.5 ± 3.9
Propionyl-L-carnitin + Chitosan	29.7 ± 2.9
Propionyl-L-carnitin + Acetyl-L-carnitin + Butyryl-L-carnitin Chitosan	26.3 ± 3.4

Auf der Grundlage der angegebenen Daten gibt es eine beachtliche Verminderung des Körpergewichtes zusammen mit einer Verminderung des Nahrungsverbrauches, insbesondere bei der Gruppe von Tieren, die mit Propionyl-L-carnitin plus Chitosan behandelt wurde, wodurch in diesem Fall eine wahre synergistische Wirkung zwischen diesen beiden Verbindungen demonstriert wird.
Versuche bei experimentell hypercholesterolämischen Kaninchen
Eine andere Art von Experiment wurde bei Neuseeland-Kaninchen durchgeführt, die 40 Tage bei einer hypercholesterolämischen Diät gehalten und mit Alkanoyl-L-carnitin, Chitosan oder mit den beiden Arten von Verbindungen in Kombination behandelt wurden. Bei diesen Versuchen wurden 0.5 Gew.% Cholesterin zu der normalen Diät der Kaninchen, die aus 150 g/Tag bestand und 2% Fette, 20% Fasern und 11% Asche enthielt.
Eine Gruppe von Tieren wurde als Kontrollgruppe verwendet und die anderen Gruppen wurden sechs Tage mit Propionyl-L-carnitin (2 g/100 g Diät), Chitosan (1 g/100 g Diät) oder Propionyl-L-carnitin + Acetyl-L-carnitin + Butyryl-L-carnitin (1 g + 1 g + 1 g/100 g Diät) oder mit Chitosan plus Propionyl-L-carnitin oder Chitosan plus Alkanoylcarnitin-Komplex bei den oben angegebenen Dosen behandelt.
Am Ende des 40. Tages der Behandlung wurden Blutproben von der Ohrvene von allen Tieren abgezogen und das Plasma zur Berechnung des Lipoproteingehaltes in den verschiedenen Fraktionen (VLDL, LDL, HDL) nach der Ultrazentrifugation entsprechend dem Verfahren, das von Noble beschrieben ist (Noble, R. P., J. Lipid Res., 9 : 693, 1968) verwendet. Die Ergebnisse dieser Versuche, die unten in Tabelle 3 angegeben sind, zeigen an, dass die Erhöhung von VLDL, die bei den Kontrolltieren beobachtet wurde, deutlich weniger signifikant bei den mit Propionyl-L-carnitin, Alkanoyl-L-carnitin oder mit Chitosan behandelten Tieren ist, dass sie aber vollständig bei Tieren inhibiert wird, die mit der Kombination aus Propionyl-L-carnitin plus Chitosan oder mit der Alkanoylcarnitin-Kombination plus Chitosan behandelt wurden.
Diese Experimente zeigen ebenfalls das Vorhandensein einer beachtlichen synergistischen Wirkung zwischen den Alkanoyl-L-carnitinen und Chitosan an.
Tabelle 3 Plasmalipoproteinkonzentrationen (mg/dl) nach 40 Tagen Tag 0
Tag 40

Illustrierende, nicht beschränkende Beispiele von Zusammensetzungen dieser Erfindung werden nachfolgend angegeben.

1)Propionyl-L-carnitin	300 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	300 mg
2)Propionyl-L-carnitin	100 mg
Acetyl-L-carnitin	100 mg
Butyryl-L-carnitin	100 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	300 mg
3)Propionyl-L-carnitin	600 mg
Chitosan (Poly-R-1,4-N-acetylglucosamin)	600 mg
4)Propionyl-L-carnitin	200 mg
Acetyl-L-carnitin	200 mg
Buturyl-L-carnitin	200 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	600 mg
5)Propionyl-L-carnitin	500 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	500 mg
6)Propionyl-L-carnitin	200 mg
Acetyl-L-carnitin	200 mg
Butyryl-L-carnitin	200 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	600 mg
7)Propionyl-L-carnitin	300 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	500 mg
Vit.C	30 mg
Zink	1 mg
Chrom	10 μg
Vanadium	0.5 mg
Selenmethionin	30 μg
8)Propionyl-L-carnitin	500 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	500 mg
Grünteecatechin	50 mg
Polyphenole von Trauben	100 mg
Resveratrol	1 mg
Coenzym 410	20 μg
9) Propionyl-L-carnitin	300 mg
Chitosan (Poly-β-1,4-N-acetylglucosamin)	500 mg
Vit.C	l00 mg
Piridoxin	5 mg
β-Carotin	2 mg
Taurin	100 mg
Vit.PP	50 mg

Mit pharmakologisch akzeptablem Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin ist irgendein Salz dieser aktiven Bestandteile mit einer Säure gemeint, das keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen ergibt. Solche Salze sind dem Pharmazieexperten gut bekannt.
Beispiele von geeigneten Salzen sind, obwohl sie nicht exklusiv sind: Chlorid, Bromid, Iodid, Aspartat, saures Aspartat, Citrat, saures Citrat, Tatrat, Phosphat, saures Phosphat, Fumarat, saures Fumarat, Glycerophosphat, Glucosephosphat, Lactat, Maleat, saures Maleat, Orotat, Oxalat, saures Oxalat, Sulfat, saures Sulfat, Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
Eine Liste von FDA-anerkannten pharmakologisch akzeptablen Salzen ist in Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201–217 angegeben.

Claims

Kombinationszusammensetzung, umfassend als charakterisierende aktive Bestandteile: (a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und (b) Chitosan.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Bestandteil (a) weiterhin zumindest ein anderes Carnitin umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin und Butyryl-L-carnitin oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze oder Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gewichtsverhältnis (a) : (b) von 1 : 1 bis 1 : 5 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gewichtsverhältnis (a) : (b) von 1 : 1 bis 1 : 3 ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das pharmakologisch akzeptable Salz von L-carnitin oder seinen Derivaten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chorid, Bromid, Iodid, Aspartat, saurem Aspartat, Citrat, saurem Citrat, Tartrat, Phosphat, saurem Phosphat, Fumarat, saurem Fumarat, Glycerophosphat, Glucosephosphat, Lactat, Maleat, saurem Maleat, Orotat, Oxalat, saurem Oxalat, Sulfat, saurem Sulfat, Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die weiterhin Vitamine, Co-Enzyme, Mineralsubstanzen, Aminosäuren und/oder Antioxidanzien umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in der Form einer Nährstoffergänzung oral verabreichbar ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in der Form eines Medikamentes parentaral, rectal, sublingual oder transdermal verabreichbar ist.
Nährstoffergänzung nach Anspruch 7, zur Verbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen aufgrund des abnormalen Lipidmetabolismus wie Hypercholesterolämie, Artheriosklerose, Hyperlipidämie und Fettsucht.
Medikament nach Anspruch 8, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen aufgrund eines abnormalen Lipidmetabolismus wie Hypercholisterolämie, Artheriosklerose, Hyperlipidämie und Fettsucht.
Nährstoffergänzung nach Anspruch 9, in fester, halbfester oder flüssiger Form.
Medikament nach Anspruch 10, in fester, halbfester of flüssiger Form.
Nährstoffergänzung nach Anspruch 11, in der Form von Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln, Granulaten oder Sirupen.
Medikament nach Anspruch 12, in der Form von Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Ampullen oder Tropfen.
Verwendung von (a) Propionyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon und (b) Chitosan zur Herstellung eines Medikamentes, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen aufgrund des abnormalen Lipidmetabolismus wie Hypercholesterolämie, Artheriosklerose, Hyperlipidämie und Fettsucht.