DE69806788T2 - Zusammensetzung zur unterdrückung von entzugssymptomen und alkoholabhängigkeit bei alkoholikern sowie prävention von alkoholmissbrauch bei gesunden personen - Google Patents
Zusammensetzung zur unterdrückung von entzugssymptomen und alkoholabhängigkeit bei alkoholikern sowie prävention von alkoholmissbrauch bei gesunden personenInfo
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Description
- Die Vorliegende Erfindung betrifft eine Kombinationszusammensetzung aus L-Carnitin und Niedrigalkanoyl-L-carnitinen oder die pharmakologisch zulässigen Salze davon zur Behandlung von Alkoholismus. Durch die Verwendung der Kombinationszusammensetzung werden Entzugssymptome (wie Zittern, Schweissausbruch, Hyperreflexie, Übelkeit/Brechreiz, Angstzustände und Krämpfe) sowie das Verlangen nach Alkohol unterdrückt.
- Alle bisher angewandten Arzneimittel zur Behandlung von Alkoholismus weisen wesentliche Nachteile auf.
- Eine Anzahl von Arzneimitteln, die gewöhnlich bei der Behandlung eines Alkohol-Entzungssyndroms angewandt werden, verhält sich bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkungen ähnlich. Tatsächlich sind die geeignetsten unter den derzeit angewandten Arzneimitteln diejenigen, mit denen Alkohol eine Kreuz-Toleranz entwickelt. Alle Patienten, die bezüglich Entzugssyndromen behandelt werden, sind potenzielle Kandidaten für ZNS- Depressiva, obwohl nicht alle von ihnen diese benötigen.
- Paraldehyd, der früher einmal umfänglich zur Therapie eingesetzt wurde, ist in der Zwischenzeit wegen seines unangenehmen Geruchs und einer Reihe plötzlicher, unerklärbarer Todesfälle in Folge seiner Verabreichung vollkommen aufgegeben worden.
- Nur noch kaum angewandt werden heutzutage die schnell wirkenden Barbiturate (Pentobarbital und Secobarbital).
- Die Arzneimittel der Wahl sind Benzodiazepine wie Chlordiazepoxid und Diazepam. Ein ernsthafter Nachteil, den sie aufweisen, ist allerdings die Tatsache, dass Alkoholiker, die Chlordiazepoxid oder Diazepam einnehmen, intoxiziert werden und sogar körperliche Addiktion (Zwangsabhängigkeit) unter Entzugssyndromen entwickeln können.
- Die Phenothiazine werden nicht empfohlen, da sie ernsthaftes Delierium tremens nicht zu steuern vermögen und auch die Schwelle zu Epilepsie-Attacken erniedrigen.
- In letzter Zeit wird auch die therapeutische Anwendung von Disulfiram kontrovers diskutiert, welches mit dem Metabolismus von Acetaldehyd (einem Oxidations-Zwischenprodukt von Alkohol) interferiert und diesen anhäuft, um dadurch toxische Symptome und ernsthaftes Unbehagen zu verursachen. Der Genuss von Alkohol innerhalb von 12 h der Einnahme von Disulfiram erzeugt Gesichtserröten innerhalb von 5 bis 15 min. und es folgen intensive Gefäßerweiterung von Gesicht und Hals mit Gelenkschmerzen, starkem Kopfschmerz, Tachykardie, Hyperpnoea und Schweissausbruch. Innerhalb von 30 bis 60 min treten Übelkeit/Brechreiz und Rülpszwang auf und können so intensiv sein, dass sie zu Blut-Hochdtuck, Schwindligkeit und manchmal Ohnmacht oder Kollaps führen. Die Reaktion dauert 1 bis 3 h. Das Gefühl von Übelkeit ist so intensiv, dass einige Patienten es riskieren, Alkohol während der Einnahme von Disulfiram zu trinken. Gelegentlich hat dieses Arzneimittel auch Krämpfe, Herzrythmusstörungen und Herzinfarkt verursacht.
- Über die Wirksamkeit von Carnitin zur Herabsetzung der Entzugssymptome bei Testtieren ist berichtet worden.
- Abu Murad et al (Brit. J. Pathol. Vol. 58, Nr. 6, Dez. 1977) offenbaren, dass bei Mäusen "die Zugabe von DL-Carnitin zur Diät während der Verabreichung von Ethanol ... die Intensität des Ethanol-Entzugssyndroms spürbar verringerte".
- Corbett et al (Neuropharmacology, Vol. 23, Nr. 2 B, S. 269-271, 1984) postulieren, dass eine Carnitin-Verabreichung "zumindest einigen der Wirkungen der verlängerten Verabreichung und des Entzugs von Ethanol ... durch Verhinderung der Alkoholinduzierten Änderung bei der Aktivität von (Calcium/Magnesium)-ATPase" entgegenzuwirken vermag.
- Bezüglich Acetyl-L-carnitin berichten Tempesta et al (Int. J. Clin. Pharm. Res. X (1/2) 101-107, 1990) über vorläufige Daten aus einer multizentrierten doppelt-blinden Placebo-gesteuerten Studie, die eine mögliche Wirksamkeit von Acetyl-L-carnitin zur Verringerung einiger kognitiver Defizite bei zumindest 1 Monat lang abstinenten chronischen Alkoholikern nahe legt.
- Die Wirksamkeit weiterer Alkanoyl-L-carnitine, insbesondere von Propionyl-L-carnitin, bei der Behandlung von Alkoholikern ist niemals postuliert oder gar getestet worden.
- Es ist nun herausgefunden worden, dass eine Kombinationszusammensetzung, umfassend L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin oder die pharmakologisch zulässigen Salze davon, nicht nur die Entzugssymptome (wie Zittern, Schweißausbruch, Hyperreflexie, Übelkeit/Brechreiz, Angstzustände und Krämpfe) sowie das Verlangen nach Alkohol bei Alkoholikern unterdrückt, sondern auch in wirksamer Weise als vorbeugende und prophylaktische Massnahme bei im wesentlichen gesunden Leuten angewandt werden kann, die allerdings einer übermäßigen, obwohl nur gelegentlichen und diskontinuierlichen Einnahme alkoholischer Getränke zu sehr nachgeben.
- Es soll angemerkt sein, dass die Anwender der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch im wesentlichen gesunde Leute, insbesondere junge Leute, sein können, die, obwohl sie klinisch nicht als Alkoholabhängig anzusehen sind, gelegentlich einer übermässigen Einnahme stark alkoholischer Getränke unter Gegebenheiten nachgeben, die häufiger als in der Vergangenheit auftreten, als Folge tiefgreifender Änderungen des Lebensstils, welche sich insbesondere im Hinblick auf junge Leute über einen relativ kurzen Zeitraum ergeben und eingestellt haben. Dieses Phänomen kann wichtige Aspekte des Familienlebens sowie soziale und persönliche Beziehungen mit besorgniserregenden Konsequenzen sogar sozioökonomischer Natur betreffen und beeinflussen.
- Die Kombinationszusammensetzung der vorliegenden Erfindung eignet sich daher nicht nur als pharmazeutische Zusammensetzungen, sondern auch als dietätische Ergänzungsstoffe, Gesundheitsnahrungsmittel, medizinische Nahrungsmittel oder Nährstoffe oder als Komponenten der vorgenannten Produkte. Somit können die Zusammensetzungen, in Abmischung mit L-Carnitin und den vorgenannten Alkanoyl-L-carnitinen, auch weitere Wirkbestandteile, wie dietätische Ergänzungsstoffe, Vitamine, Coenzyme, Minerale und dgl. umfassen.
- Das Molverhältnis L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin/Propionyl-L-carnitin oder der pharmakologisch zulässigen Salze davon beträgt 6 : 4 : 1 bis 3 : 2 : 1. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis 5 : 4 : 1.
- In Einheitsdosierungsformen umfassen die Zusammensetzungen 0,44 bis 0,66 g L-Carnitin-Innersalz, 0,44 bis 0,66 g Acetyl-L-carnitin-Innersalz und 0,12 bis 0,18 g Propionyl-L-carnitin-Innersalz oder äquimolare Mengen von deren pharmakologisch zulässigen Salzen.
- Unter einem pharmakologisch zulässigen Salz von L-Carnitin, Acetyl- L-carnitin und von Propionyl-L-carnitin ist ein Salz dieser Wirkbestandteile mit einer Säure gemeint, die keine unerwünschten toxischen oder sonstigen Nebenwirkungen verursacht. Diese Säuren sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt.
- Nichteinschränkende Beispiele geeigneter Salze sind die folgenden: Chlorid, Bromid, Jodid, Asparaginat, insbesondere saures Asparaginat, Zitrat, insbesondere saures Zitrat, Tartrat, Phsophat, insbesondere saures Phosphat, Fumarat, insbesondere saures Fumarat, Glycerophosphat, Glucophosphat, Lactat, Maleat, insbesondere saures Maleat, Orotat, Oxalat, insbesondere saures Oxalat, Sulfat, insbesondere saures Sulfat, Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
- Eine Liste von FDA-genehmigten pharmakologisch zulässigen Salzen ist in Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201 bis 217, angegeben, wobei diese Veröffentlichung durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist.
- Da L-Carnitin und die vorgenannten Alkanoyl-L-carnitine praktisch atoxisch sind, zeigt und ergibt die Kombinationszusammensetzung der vorliegenden Erfindung keine der vorher genannten unerwünschten toxischen oder sonstigen Nebenwirkungen.
- Es wird nun berichtet über Details einer Anzahl pharmakologischer in-vivo-Studien, die die Aktivität der Kombinationszusammensetzung der vorliegenden Erfindung gegenüber L-Carnitin und Acetyl-L-carnitin, jeweils einzeln genommen, aufzeigen und belegen.
- In der folgenden Beschreibung stehen "COMP" für die Kombinationszusammensetzung, "LC" für L-Carnitin, "ALC" für Acetyl-L-carnitin und "PLC" für Propionyl-L-carnitin.
- Sedativwirkung von COMP bei Alkohol-abhängigen Ratten, gemessen gemäß dem Vogel-Test
- Männliche Wistar-Ratten (gehalten in Gruppen von 5 pro Käfig) wurden herangezogen, unter konstantem Hell-Dunkel-Wechsel bei 21ºC gehalten und mit Standard-Laborfutter gefüttert. Den Tieren wurden chronisch 10% Ethanol ad lib. 6 Monate lang verabreicht.
- Zur Bewertung der Aktivität, falls überhaupt, von COMP auf die Angstkomponente, die bei der zwanghaften Suche nach Alkohol eine Rolle spielt, wurde eine modifizierte Version des Vogel-Tests angewandt, wie beschrieben von Keppler D. et al in Exp. Mol. Path. 9, 279 (1968).
- Vor dem Versuchsbeginn wurde den Tieren Wasser 48 h lang vorenthalten. Bei Aufhebung der Ethanol-GabeTiere in 4 Gruppen eingeteilt, denen die folgenden intraperitonealen Verabreichungen gegeben wurden: die erste Gruppe (A) erhielt Saline-Lösung (15 mLkg), die zweite Gruppe (B) = erhielt COMP (20 mg LC + 20 mg ALC + 4 mg PLC/kg), die dritte Gruppe (C) erhielt LC (20 mg/kg) und die vierte Gruppe (D) erhielt ALC (20 mg/kg).
- Am Tag des Tests wurden die Tiere mit zwei Trinkgefäßen versorgt, wobei das eine Wasser und das andere eine Mischung aus Wasser und Ethanol (90 : 10 V/V) in Flaschen enthielten, deren Metall-Schnäbel an eine Stromquelle angeschlossen waren: nach jeden 5 Leckvorgängen am Trinkgefäss wurde ein Elektroschock (1 mA) 10 min lang verpasst, was die Tiere dazu zwang, sich zu enthalten, wodurch deren Verlangen überwunden wurde, die Wasser-Alkohol-Lösung zu trinken. Die Weigerung der Tiere, die Wasser- Alkohol-Lösung zu trinken und ihre Aufmerksamkeit nur auf das Gefäß, das Wasser allein enthielt, zu beschränken, wurde als Anzeichen von Wirkvermögen herangezogen. Zur Bewertung des Ergebnisses wurde die Zahl der Leckvorgänge bei behandelten Tieren gegenüber Vergleichsgruppen über die 10minütige Einwirkungsdauer des Elektroschocks verglichen. Die Ergebnisse sind hier unten in Tabelle 1 angegeben.
- Anzahl von Leckvorgängen bei behandelten Tieren bei 10minütiger Einwirkungsdauer eines Elektroschocks
- Tiergruppe Anzahl von Leckvorgängen
- A (Saline) 39,8 ± 7,5
- B (COMP) 4,9 ± 1,14 *
- C (LC) 10 t 6,4 *
- D (ALC) 32, 2 ± 6, 4
- * P < 0,01 vs A P < 0,05 vs B
- Der Versuch wurde bei männlichen Wistar-Ratten durcheführt, die in Gruppen von 5 pro Käfig unter konstantem Hell-Dunkel-Wechsel bei 21ºC gehalten und mit Standard-Laborfutter gefüttert wurden. Den Tieren wurde chronisch 10% Ethanol ad lib. 6 Monate lang verabreicht.
- 8 h nach Aufhebung der Ethanol-Verabreichung wurden die Tiere in 4 Gruppen von jeweils 5 Ratten eingeteilt.
- Der ersten Gruppe (A) wurde Saline-Lösung intraperitoneal (15 mL/kg) verabreicht, der zweiten Gruppe (B) wurde COMP (20 mg LC + 20 mg ALC + 4 mg PLC/kg) wiederum intraperitoneal gegeben, die dritte Gruppe (C) erhielt LC (20 mg/kg), während der vierten Gruppe (D) ALC (20 mg/kg) gegeben wurde. Zur Bewertung der Effekte, die durch die obigen Behandlungen induziert wurden, wurde bezüglich eines Alkohol-Entzugssyndroms das Zittern bei den Ratten gemessen, das, wie beim Mensch, das charakteristischste Zeichen eines Entzugssyndroms ist. Die Anzahl der Zitterzustände wurde mit dem von Hunt und Majchrowicz beschriebenen Verfahren bewertet (siehe Hunt W. A. and Majchrowicz EX, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 213, 9-12 (1980)). Die Ergebnisse sind hier unten in Tabelle 2 angegeben: Tabelle 2
- Der Versuch wurde bei männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die in Gruppen von 5 pro Käfig unter konstantem Hell-Dunkel-Wechsel bei 21ºC gehalten und mit Standard-Laborfutter gefüttert wurden. Den Tieren wurden chronisch 10% Ethanol ad lib. 6 Monate lang gegeben.
- 8 h nach Aufhebung der Ethanol-Gabe wurden die Tiere in 4 Gruppen von jeweils 10 Ratten eingeteilt.
- Der ersten Gruppe (A) wurden Saline-Lösung (15 mL/kg) intraperitoneal, der zweiten Gruppe (B) COMP (20 mg CL + 20 mg ALC + 4 mg PLC/kg) wiederum intraperitoneal, der dritten Gruppe (C) LC (20 mg/kg) und der vierten Gruppe (D) ALC (20 mg/kg) verabreicht. Zur Bewertung der Effekte der Behandlung wurde bei Auftreten von Alkohol-Entzugssyndromen die Empfänglichkeit der Ratten bezüglich des Einsetzens von Verhaltensreaktionen (von Krämpfen) wegen Schallemmision 1 min lang mit einer elektrischen Glocke (100 dB) beobachtet. Der Versuch wurde bei allen Gruppen der Ratten 1 h nach der Behandlung durchgeführt, und die Ergebnisse sind hier unten in Tabelle 3 angegeben:
- Tiergruppe Tiere mit Krämpfen/behandelte Tiere
- A (Saline) 8/10
- B (COMP) 1/10
- C (LC) 5/10
- D (ALC) 6/10
- Effekte von COMP auf die Lipoperoxidation im ZNS von Ratten unter chronischer Ethanol-Gabe
- Diese Studie wurde durchgeführt, um zu bewerten, welche Variationen in Malonaldehyd (MDA) nach einer COMP-Verabreichung auftreten, wobei MDA ein zuverlässiger und quantifizierbarer Index der Verletzlichkeit des zentralen Nervensystems ist, wenn es wegen freier Radikale als Ergebnis der nachteiligen Wirkung von Ethanol geschädigt wird.
- Der Versuch wurde bei männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die in Gruppen von 5 pro Käfig unter konstantem Hell-Dunkel-Wechsel bei 21ºC gehalten und mit Standard-Laborfutter gefüttert würden. Zwei Gruppen von Ratten, jeweils von S Tieren, wurde 10% Alkohol in Wasser über die gesamte Behandlungsdauer hinweg gegeben. Eine dritte Gruppe von Tieren wurde unter einer Standard-Labordiät ohne jegliche Behandlung gehalten. Nach 2 Monaten Ethanol-Gabee den Tieren der ersten Gruppe COMP (20 mg LC + 20 mg ALC + 4 mg PLC/kg) in einer intraperitonealen Einzeldosis verabreicht.
- Einige Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere geopfert und das Gehirn sofort entnommen. MDA wurde mit einem modifizierten Mikroverfahren gemessen, beschrieben von Slater und Sawyer (Slater T. F. and Sawyer B. C., 1971, J. Biochem. Tokyo 8: 2180). Das Gewebe wurde 10 min lang bei 10ºC in Tris-HCl-0,05 M-Puffer bei pH. = 7,4 gehalten und dann homogenisiert. Ein Anteil (0,05 mL) Zerebralhomogenat wurde mit 20%-iger Trichloressigsäure (G/V) extrahiert. Nach Zentrifugieren wurden 0,9 mL Überstand zu 1 mL 0,67%-iger Thiobarbitursäure in Tris-HCl-0,026 M-Puffer bei pH = 7,0 gegeben. Die Proben wurden in siedendes Wasser 10 min lang gegeben, und nach Kühlung wurde die Absorption bei 532 um mit einem Spektrofotometer gemessen. MDA wurde in nMol/mg Protein ausgedrückt. Die Proteine wurden mit dem Smith-Verfahren (Smith et al. 1985, Analyt. Biochem. 27: 502) mit Bicinchoninsäure als Reagenz gemessen. Tabelle 4 zeigt hier unten die Menge von MDA in Vergleichstieren, in Tieren nach Ethanol-Gabe und in Tieren nach Verabreichung von Ethanol + COMP.
- Tiergruppe
- MDA nMol/mg Protein
- Vergleich
- 0,543 ± 0,9
- Ethanol
- 1,12 ± 0,13
- Ethanol + COMP
- 0,385 ± 0,15
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht werden, die mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten auf diesen technischen Gebieten gut bekannt sind. Diese Formen umfassen orale Einheitsdosierungsformen, sowohl flüssig als auch fest, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirup-Produkte und dgl., sowie injizierbare Formen wie z. B. sterile Lösungen für Röhrchen und Ampullen.
- Für diese pharmazeutischen Formen werden übliche Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Exzipienten verwendet. Gegebenenfalls können Konservierungs-, Süssungs- und Geschmacksmittel zugefügt werden. Nichteinschränkende Beispiele derartiger Substanzen sind Natriumcarboximethylcellulose, Polysorbat, Sorbit, Stärke-Avicel, Talkum sowie weitere Mittel, die den Fachleuten in der pharmazeutischen Technologie geläufig sind.
Claims (12)
1. Oral oder parenteral verabreichbare Zusammensetzung, umfassend in
Abmischung L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin
oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 als Medikament zur Unterdrückung
von Entzugssymptomen und des Verlangens nach Alkohol bei
Alkoholikern.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 als Diät-Ergänzungsstoff,
Gesundheitslebensmittel, medizinisches Lebensmittel, Nährstoffmittel oder
als Komponente davon zur Vorbeugung des Alkohol-Missbrauchs bei im
wesentlichen gesunden Personen.
4. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin das
Molverhältnis L-Carnitin: Acetyl-L-carnitin: Propionyl-L-carnitin
oder der pharmakologisch zulässigen Salze davon 6 : 4 : 1 bis 3 : 2 : 1
beträgt.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin das genannte Verhältnis
5 : 4 : 1 beträgt.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 oder 5 in Einheitsdosierungsform,
umfassend 0,44 bis 0,66 g
L-Carnitin-Innersalz, 0,12 bis 0,18 g Propionyl-L-carnitin-
Innersalz oder äquimolare Mengen der pharmakologisch zulässigen
Salze davon.
7. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Anspruche, worin das
pharmakologisch zulässige Salz von L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin
und von Propionyl-L-carnitin aus der Gruppe ausgewählt ist,
umfassend: Chlorid, Bromid, Jodid, Asparaginat, insbesondere saures
Asparaginat, Zitrat, insbesondere saures Zitrat, Tartrat, Phosphat,
insbesondere saures Phosphat, Fumarat, insbesondere saures Fumarat,
Glycerophosphat, Glucosephosphat, Lactat, Maleat, insbesondere
saures Maleat, Orotat, Oxalat, insbesondere saures Oxalat, Sulfat,
insbesondere saures Sulfat, Trichloracetat, Trifluoracetat und
Methansulfonat.
8. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Anspruche, umfassend
Lebensmittel-Ergänzungsstoffe, Vitamine, Coenzyme und
Mineralsubstanzen.
9. Verwendung einer Kombinationszubereitung von L-Carnitin, Acetyl-L-
carnitin und Propionyl-L-carnitin oder der pharmakologisch
zulässigen Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung
von Entzugssymptomen und des Verlangens nach Alkohol bei
Alkoholikern.
10. Verwendung einer Kombinationszubereitung von L-Carnitin, Acetyl-L-
carnitin und Propionyl-L-carnitin oder der pharmakologisch
zulässigen Salze davon zur Herstellung eines Gesundheitslebensmittels,
medizinischen Lebensmittels oder eines Nährstoffmittels zur
Vorbeugung des Missbrauchs von Alkohol bei im wesentlichen gesunden
Personen.
11. Verwendung gemäß Anspruch 9 oder 10, worin das Molverhältnis L-
Carnitin: Acetyl-L-carnitin: Propionyl-L-carnitin oder der
pharmakologisch zulässigen Salze davon 6 : 4 : 1 bis 3 : 2 : 1 beträgt.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin das genannte Molverhältnis
5 : 4 : 1 beträgt.
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