DE60103854T2

DE60103854T2 - Zusammensetzung zur vorbeugung und/oder behandlung von lipidstoffwechselstörungen und allergischen formen

Info

Publication number: DE60103854T2
Application number: DE60103854T
Authority: DE
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2021-07-25
Also published as: US20030017999A1; HUP0204209A2; DK1257267T3; EP1257267A1; SK10282002A3; ATE269073T1; NO20023117L; IL150637A0; PL355200A1; AU7667501A; NO20023117D0; ITRM20000602A0; AU778952B2; MXPA02007001A; CZ20022307A3; WO2002040012A1; ES2222388T3; DE60103854D1; TR200401572T4; ITRM20000602A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die zur Prävention und/oder Behandlung von Störungen und allergischen Formen des Lipidmetabolismus und zur Aktivierung der Immunabwehr geeignet ist.
Dementsprechend kann die Zusammensetzung die Form von Reformkost (health food) oder eines tatsächlichen Medikaments annehmen und deren Aktivität ausüben, wobei dies von der unterstützenden oder präventiven Wirkung oder der streng therapeutischen Wirkung abhängt, die die Zusammensetzung auf die besonderen Individuen, bei denen sie anzuwenden ist, ausüben soll.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt insbesondere das folgende als charakteristische aktive Ingredienzien:

(a) Isovaleryl-L-carnitin oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze und
(b) ein Polysaccharid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus phosphorylierten, glycosylierten oder aminierten Glucanen und Galactanen oder Gemischen davon.

Es wurde festgestellt, daß die oben genannte Zusammensetzung bei der Ausübung einer wirksamen präventiven/heilenden Wirkung auf die Krankheiten, die vorher genannt wurden, und bei der Aktivierung der Immunabwehr und der Organabwehr gegen bakterielle oder virale Infektionen und Tumorprozesse als Resultat des unerwarteten synergistischen Effekts, der durch die Wechselwirkung zwischen ihren Komponenten ausgeübt wird, äußerst wirksam ist.
Isovaleryl-L-carnitin gehört zu dem organischen Pool aus Carnitinen, unterscheidet sich aber von den anderen Alkanoyl-L-carnitinen (siehe US 5 227 518) in seiner Fähigkeit, in einer Reihe von Organen, z. B. der Leber, die Lysosomenproteasen zu hemmen, welche durch einen Mangel an Aminosäuren induziert werden, und in seiner Regulierung des Calpain-Systems und seiner Aktivierung von Calpasen, die eine durch Calcium vermittelte wichtige Rolle bei der Zellaktivität und dem Zellüberleben spielen. Wie die anderen Alkanoyl-L-carnitine übt es eine wichtige metabolische Wirkung bei der Energieerzeugung über die β-Oxidation von Fettsäuren wie auch eine wichtige antilipoperoxidative und kardiovaskuläre Schutzaktivität aus.
β-Glucane waren seit langem wegen ihrer antiatherosklerotischen und kardioprotektiven Aktivität bekannt. β-Glucan ist eine lösliche Faser, die in Haferkleie vorhanden ist und seit einigen Jahren nun als Reformkost zur Kontrolle der Hypercholesterinämie verwendet wird. Unter den jüngeren Feststellungen bezüglich des Mechanismus dieser Aktivitäten von β-Glucan war eine, die eine besondere Fähigkeit von β-Glucan angibt, an spezifische Rezeptoren zu binden, die an der Oberfläche von Makrophagen lokalisiert sind, und ihre Phagozyten-Aktivitäten gegen Fette zu stimulieren und somit deren Eliminierung aus dem Blut zu erleichtern.
Die spezifische Wirkung auf Makrophagen ist im Fall eines Derivats der β-Glucane, β-1,3-D-Glucan viel klarer und ausgeprägter; dieses wird hauptsächlich über β-Glucan-Synthase aus Bierhefe erhalten. β-1,3-D-Glucan hat sich nicht nur bei der Prävention von Lipidstoffwechselstörungen, sondern auch bei der Stimulierung der Immunabwehr, bei der Verhinderung des Entstehens von Tumoren und bei der Kontrolle der Serumglucose als wirksam erwiesen.
Eine Makrophagen-Aktivierung zieht tatsächlich die Auslösung einer Kaskade von Events mit sich, die nicht nur die Fähigkeit, pathogene Bakterien zu eliminieren beeinträchtigen, sondern darüber hinaus die Freisetzung von Cytokinen und die Stimulation von Zellinien, z. B. T-Zellen oder spinale Zellen, die bei der Immunreaktion wichtig sind, beinhalten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Zusammensetzung, die als charakterisierende Komponenten:

(a) Isovaleryl-L-carnitin oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze und
(b) ein Polysaccharid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend phosphorylierten, glycosylierten und aminierten Glucanen und Galactanen oder Gemischen davon, wobei das Glucan aus der Gruppe bestehend aus β-Glucan (Haferkleieextrakt), β-1,3-D-Glucan (Bierhefeextrakt), β-1,6-D-Glucan und Gemischen davon, ausgewählt ist und das Galactan β-3,6-D-Galactan ist, enthält, für die Prävention und Behandlung von Störungen, die mit einer Verringerung der Immunabwehr verbunden sind, und für die Prävention und Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, allergischen Formen und der Verringerung der Organabwehr gegen bakterielle oder virale Infektionen und Tumorprozesse als Resultat der starken synergistischen Wirkung, die durch ihre Komponenten ausgeübt wird, äußerst wirksam ist.

Die Zusammensetzung kann auch ein zusätzliches Carnitin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin, Butyryl-L-carnitin und Valeryl-L-carnitin oder ihren pharmakologisch annehmbaren Salzen oder Gemischen davon, umfassen.
Das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von Komponente (a) zu Komponente (b) liegt im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 10 und vorzugsweise von 1 : 0,5 bis 1 : 5.
Nachfolgend wird eine Reihe der wichtigsten Tests aufgeführt, die die starke synergistische Wirkung beweisen.
Resultate von Tests, die die Immunstimulant- und Schutzwirkung betreffen, welche gegen Mitomycin-induzierte Toxizität durch die Kombination von Isovaleryl-L-carnitin und β-Glucan ausgeübt wird.
Die synergistische Wirkung von Isovaleryl-L-carnitin und β-Glucan wurde durch Tests bewiesen, die die Wirksamkeit der Kombination bei der Verhinderung einer Verarmung an Leukozyten (siehe Tabelle 1) und bei der Verringerung der Mortalität, die durch Mitomycin C induziert wird, (siehe Tabelle 2) beweisen.
In diesen Tests erhielt eine erste Gruppe von Mäusen peritoneale Injektionen von 50 μg/Maus an Mitomycin C für fünf aufeinanderfolgende Tage. Zusätzlich zu Mitomycin wurde einer zweiten Tiergruppe Isovaleryl-L-carnitin allein (30 mg/Maus) injiziert, einer dritten Gruppe wurde β-Glucan allein (10 mg/Maus) injiziert und einer vierten Gruppe wurde eine Kombination der zwei Verbindungen injiziert, und zwar bei allen Gruppen jeweils 5 aufeinanderfolgende Tage. Am 5., 10. und 12. Tag nach Beginn der Behandlung wurde die Anzahl der Leukozyten, die im Blut vorlag, und die Mortalitätsraten der Tiere sowohl bei behandelten Tieren als auch bei Kontrolltieren beurteilt.
So konnte festgestellt werden, daß die Tiere, die nur mit Mitomycin C behandelt worden waren, am 12. Tag eine Mortalitätsrate von 100% zeigen, während die Überlebensrate der Tiere, die mit Isovaleryl-L-carnitin behandelt worden waren 15% und die der Mäuse, die mit β-Glucan behandelt worden waren, 20% war. Mit der Kombination der zwei Verbindungen wurde praktisch ein vollständiger Schutz beobachtet.
Ähnliche Resultate wurden auch für die Verringerung der Leukozytenzahl beobachtet, die mehr als 80% bei den Kontrolltieren war, bei den Tieren, die mit der Kombination behandelt worden waren, aber praktisch innerhalb normaler Grenzen blieb.
Aus diesen Tests wird der überraschende und unerwartete Wirksynergismus der Komponenten der Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung deutlich.
Makrophagen-Stimulationstest
Um die Wirkung von Isovaleryl-L-carnitin und β-Glucan auf die Makrophagen-Aktivität zu beweisen, wurden diese Verbindungen mit humanen Makrophagen aus Bronchoalveolera-Waschflüssigkeit in Kontakt gebracht. Nach Filtration, Zentrifugieren und Gradiententrennung an Ficoll wurde die Lebensfähigkeit der Zellen mit dem Trypanblau-Test beurteilt. Phagozytose und intrazelluläres Abtöten wurden nach dem Verfahren beurteilt, das von Lohrer beschrieben wurde (Lohrer R. I., J. Bacterial, 98: 996, 1969). Die gefundenen Werte geben an, daß die Phagozyten-Aktivität durch β-Glucan um etwa 30% erhöht wurde und durch Isovaleryl-L-carnitin nur um 10% erhöht wurde, daß aber die Kombination der zwei dieser Aktivität um 60% erhöhte. Gleichermaßen offensichtlich war die Erhöhung beim intrazellulären Abtöten, dessen Level um 15 und 30% mit Isovaleryl-L-carnitin bzw. β-Glucan erhöht wurde, wohingegen die Zunahme mehr als 80% war, wenn die Kombination der zwei Verbindungen verwendet wurde. Auch in diesem Fall bewiesen die Resultate die wirksame, unerwartete synergistische Wirkung, die durch die Komponenten der Zusammensetzung gemäß der Erfindung ausgeübt wird.
Tabelle 1 Leukozytenwerte von Tieren mit Mitomycin C allein oder zusammen mit Isovaleryl-L-carnitin, β-Glucan oder den zwei Verbindungen in Kombination behandelt wurden
Tabelle 2 Überlebenswerte als Prozentangaben von Tieren, die mit Mitomycin C allein oder zusammen mit Isovaleryl-L-carnitin, β-Glucan oder den zwei Verbindungen in Kombination behandelt worden waren
Nachfolgend werden einige Beispiele für Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung angegeben:
Mit einem pharmakologisch annehmbaren Salz der verschiedenen vorstehenden Carnitine, die in der vorliegenden Beschreibung genannt sind, ist zusätzlich zu den jeweiligen "inneren Salzen" irgendein Salz dieser mit einer Säure, die nicht zu unerwünschten toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen führt, gemeint. Diese Säuren sind dem Pharmakologen und den Experten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
Beispiele für solche Salze sind die folgenden: Chlorid; Bromid, Iodid; Aspartat, Hydrogenaspartat; Citrat, Hydrogencitrat; Tartrat; Phosphat, Hydrogenphosphat; Fumarat, Hydrogenfumarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, Hydrogenmaleat; Mucat; Orotat; Oxalat, Hydrogenoxalat; Sulfat, Hydrogensulfat; Trichloracetat; Trifluoracetat und Methansulfonat.
Unter diesen Salzen ist Isovaleryl-L-carnitinhydrogenfumarat (US-5 227 518) besonders bevorzugt.
Eine Liste der FDA-zugelassenen pharmakologisch annehmbaren Säuren ist in Int. J. Pharm. 88, 1986, 201–217 angegeben.
Die Ergänzung der Erfindung kann außerdem Vitamine, Coenzyme, Peptide, Mineralsubstanzen, Zucker, Aminosäuren und Antioxidantien umfassen. Die Ergänzung kann in Form von Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln, Pillen, Granulaten, Sirupen, Kreutertees, Phiolen, Tropfen oder halbfesten Formen hergestellt werden.

Claims

Kombinationszusammensetzung, umfassend: (a) Isovaleryl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon; und (b) ein Polysaccharid, ausgewählt aus der Gruppe phosphorylierter, glycosylierter oder aminierter Glucane und Galactane oder Gemischen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Glucan aus der Gruppe bestehend aus β-Glucan (Haferkleieextrakt), β-1,3-D-Glucan (Bierhefeextrakt), β-1,6-D-Glucan und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Galactan β-3,6-D-Galactan ist.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei Komponente (a) außerdem ein "Carnitin" umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin, Butyryl-L-carnitin und Valeryl-L-carnitin oder die pharmakologisch annehmbaren Salze oder Gemische davon umfaßt.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Gewichtsverhältnis (a) : (b) im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 10, vorzugsweise von 1 : 0,5 bis 1 : 5 liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die außerdem Vitamine, Zucker, Coenzyme, Mineralsubstanzen, Aminosäuren, Peptide und Antioxidanzien umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das pharmakologisch annehmbare Salz ausgewählt ist aus der Gruppe, die Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat, Hydrogenaspartat; Citrat, Hydrogencitrat; Tartrat; Phosphat, Hydrogenphosphat; Fumarat, Hydrogenfumarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, Hydrogenmaleat; Mucat; Orotat; Oxalat, Hydrogenoxalat; Sulfat, Hydrogensulfat; Trichloracetat; Trifluoracetat und Methansulfonat umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die in Form einer Reformkost oder Nahrungsergänzung oral verabreichbar ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die in Form eines Medikaments oral, parenteral, rektal oder sublingual verabreichbar ist.
Reformkost oder Nahrungsergänzung nach Anspruch 8, die als feste, halbfeste oder flüssige Präparation hergestellt ist.
Reformkost oder Nahrungsergänzung nach Anspruch 10, die als Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Pillen, Granulate, Sirupe oder Tropfen hergestellt ist.
Ergänzung nach Anspruch 11 in unit-dosage-Form, die umfaßt: Isovaleryl-L-carnitin-fumarat 300 mg β-1,3-D-glucan 200 mg
Ergänzung nach Anspruch 11 in unit-dosage-Form, die umfaßt: Isovaleryl-L-carnitin-fumarat 100 mg Propionyl-L-carnitin 100 mg Acetyl-L-carnitin 100 mg Butyryl-L-carnitin 100 mg β-1,3-D-Glucan 200 mg
Ergänzung nach Anspruch 11 in unit-dosage-Form, die umfaßt: Isovaleryl-L-carnitin-fumarat 200 mg β-1,3-D-Glucan 300 mg β-3,6-D-Galactan 200 mg β-Glucan 300 mg
Ergänzung nach Anspruch 11 in unit-dosage-Form, die umfaßt: Isovaleryl-L-carnitin-fumarat 200 mg β-Glucan 300 mg
Ergänzung nach Anspruch 11 in unit-dosage-Form, die umfaßt: Isovaleryl-L-carnitin-fumarat 200 mg L-Carnitin-fumarat 100 mg β-Glucan 300 mg β-Carotin 3 mg Pyridoxin 5 mg Folsäure 100 μg Vit. B₁₂ 100 μg Vit. E 5 mg Vit. C 50 mg Coenzym Q₁₀ 50 mg
Verwendung von: (a) Isovaleryl-L-carnitin oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon und (b) eines Polysaccharids, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus phosphorylierten, glycosylierten oder aminierten Glucanen und Galactanen oder einem Gemisch davon, wobei das Glucan aus der Gruppe bestehend aus β-Glucan (Haferkleieextrakt), β-1,3-D-Glucan (Bierhefeextrakt), β-1,6-D-Glucan und Gemischen davon ausgewählt ist, und das Galactan β-3,6-D-Galactan ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten, die durch Schwächung der Immunabwehr und durch Veränderungen des Lipidmetabolismus, allergischen Formen und Verringerung der Organabwehr gegen bakterielle oder virale Infektionen und Tumorprozesse induziert werden.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei Komponente (a) außerdem ein "Carnitin" umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin, Butyryl-L-carnitin und Valeryl-L-carnitin oder die pharmakologisch akzeptablen Salze oder Gemische davon umfaßt.