DE60122120T2 - Zusammensetzung bestehend aus propionyl l-carnitine und glycine zur verhinderung und/oder behandlung von zytotoxischen effekten infolge der verwendung von immunsuppressiven - Google Patents

Zusammensetzung bestehend aus propionyl l-carnitine und glycine zur verhinderung und/oder behandlung von zytotoxischen effekten infolge der verwendung von immunsuppressiven Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die zur Prävention und/oder Behandlung von Zell- und Gewebeabnormalitäten exogenen, toxischen oder metabolischen Ursprungs geeignet ist und zur Reduzierung der toxischen Effekte von Cyclosporin-A und anderen Immunsuppressiva geeignet ist, die aus Propionyl-L-carnitin oder einem seiner pharmakologischen Salze und Glycin besteht.
  • Dementsprechend kann die Zusammensetzung die Form eines Nahrungsergänzungsmittels oder einer tatsächlichen Medizin annehmen und die Funktionen eines Nahrungsergänzungsmittels oder einer tatsächlichen Medizin durchführen, und zwar in Abhängigkeit davon, ob die Zusammensetzung dazu bestimmt ist, eine unterstützende oder präventive Wirkung oder eine strikt therapeutische Wirkung entsprechend den bestimmten Personen, für die sie zu verwenden ist, auszuüben.
  • Das US-Patent Nr. 5,955,424 offenbart die Verwendung von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin (Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitin) und seinen pharmakologisch annehmbaren Salzen zur Herstellung einer Medizin, die zur Inhibierung der nephrotoxischen und vaskulotoxischen Wirkung von Cyclosporin-A und von anderen Immunsuppressiva, z.B. Tacrolimus, Rapamycin und Deoxyspergualin, geeignet ist. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung erweist sich sogar noch wirksamer als die eine, die im oben erwähnten Patent beschrieben ist, was weiter unten noch detaillierter beschrieben werden wird, und zwar infolge des starken und unerwarteten synergistischen Effekts, der durch ihre Komponenten ausgeübt wird.
  • Die metabolische Rolle, die von den "Carnitinen" (dieser Ausdruck bedeutet sowohl L-Carnitin als auch die niederen Alkanoyl-L-carnitine) im Prozess des Lipidmetabolismus gespielt wird, ist gut bekannt und insbesondere ihr Fettsäure-β-Oxidationsvermögen auf dem mitochondrialen Level und die Stabilisierung der Mitochondrienmembran selbst wie auch ihre Intervention bei der ATP-Synthese. Diese biochemischen Aktivitäten drücken sich selbst klinisch in erhöhter Energiefunktion sowohl auf dem muskulären als auch auf dem myokardialen Level aus, was besonders bei der Prävention und Behandlung von Herzkreislaufstörungen und von verschiedenen Pathologien, die mit Lipoperoxidationsphänomenen oder anoxischer Schädigung in Verbindung stehen, speziell infolge einer Reinfusion, verwendbar ist.
  • WO 00/28986 offenbart eine Zusammensetzung, die Propionyl-L-carnitin, Manganglycinat, Zinkglycinat und Magnesiumglycinat umfasst, für die Behandlung von Thrombose und Atherosklerose. Weitere Carnitine können zugesetzt werden.
  • WO 00/62773 offenbart eine Zusammensetzung, die Propionyl-L-carnitin und Glycin umfasst, für die Behandlung von Atherosklerose und toxischen Effekten, die durch Acetaminophen, Tetrachlorkohlenstoff und Glycerin induziert werden. Weitere Carnitine können zugesetzt werden.
  • Unter diesem Gesichtspunkt hat Sich Propionyl-L-carnitin unter den anderen Carnitinen nicht nur im Hinblick auf seine Antilipoperoxidations-Aktivität, sondern auch wegen seiner Wechselwirkungen mit endogenen Faktoren, z.B. Endothelin, Histamin und die Prostaglandine, wobei Änderungen bei diesen für viele Krankheiten verantwortlich sind, als besonders wirksam erwiesen.
  • Glycin übt auch verschiedene unterschiedliche Typen metabolischer Aktivität auf, die teilweise mit der Tatsache in Verbindung stehen, dass sein Vorliegen für die Synthese von Glutathion notwendig ist, die aber auch mit seiner Fähigkeit in Verbindung stehen, eine Reihe von Mechanismen zu inhibieren, die für die durch Anoxie induzierte Zellschädigung verantwortlich sind. Es wurde kürzlich bewiesen, dass Glycin wie Alanin und Arginin fähig ist, die Nierentubuli gegenüber einer durch Anoxie induzierten Schädigung und gegenüber toxischen Läsionen, die durch eine Reihe von exogenen Substanzen mit einer nephrotoxischen und vaskulotoxischen Aktivität, z.B. Cyclosporin-A, induziert werden, zu schützen (R.G. Thurman et al., Transplantation, Band. 63, 1997, Seiten 1661–1667; A. Amore et al., Kidney International, Band 47, 1995, Seiten 1507–1514).
  • Mit Hilfe von Tests, die in einer Reihe von experimentellen Modellen durchgeführt wurden, wurde gezeigt, dass die Kombination aus Propionyl-L-carnitin und Glycin einen unerwarteten und überraschenden synergistischen Effekt bei der Prävention und Behandlung von Läsionen einer Reihe von wichtigen Organen, z.B. Niere und Leber, die durch exogene toxische Substanzen, wie z.B. Cyclosporin-A, Tacrolimus, Rapamycin und Deoxyspergualin, oder durch hepatotoxische Substanzen, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, induziert werden, ausübt. Die Kombination übt eine ähnlich starke Wirkung bei Leidenszuständen, wie z.B. denen, die während Gewebeanoxie auftreten, aus.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Kombination, bestehend aus:
    • (a) Propionyl-L-carnitin oder einem seiner pharmakologisch annehmbaren Salze und
    • (b) Glycin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  • In der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von (a) zu (b) im Bereich von 10:1 bis 1:10 und vorzugsweise von 5:1 bis 1:5 liegen.
  • Die Kombinationszusammensetzung kann oral in Form eines Nahrungsergänzungsmittels verabreicht werden oder kann parenteral, rektal, sublingual oder transdermal in Form einer Medizin für die Behandlung von klinisch manifestierten pathologischen Zuständen verabreicht werden. Sie kann daher in fester, halbfester oder flüssiger Form in der Form z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Ampullen oder Tropfen verpackt sein.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Kombinationszusammensetzung, die als aktive Ingredienzien das Propionyl-L-carnitin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und das Glycin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, für die Herstellung eines Medikaments, das eine synergistische Wirkung bei der Prävention und/oder Behandlung von nephrotoxischen, vaskulotoxischen oder cytotoxischen Läsionen, welche durch die Verwendung von Immunsuppressiva, z.B. Cyclosporin-A, Tacrolimus, Rapamycin und Deoxyspergualin, verursacht werden, hat.
  • Es wurde auch vorteilhafter Weise gefunden, dass das Medikament, das eine synergistische Wirkung hat, zusätzlich ein "Carnitin" enthalten kann, das aus der Gruppe, bestehend aus L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin und Butyryl-L-carnitin und deren pharmakologisch annehmbaren Salzen oder Gemischen davon, ausgewählt ist.
  • Das oben genannte Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung, das eine synergistische Wirkung hat, kann zusätzlich Vitamine, Coenzyme, Mineralsubstanzen, Aminosäuren und/oder Antioxidanzien umfassen.
  • Der überraschende synergistische Effekt, der durch die Kombination aus Propionyl-L-carnitin und Glycin erzeugt wird, wurde durch mehrere pharmakologische Tests (von denen einige unten beschrieben werden) bewiesen, die so gewählt sind, dass sie für die praktische Verwendung dieser Zusammensetzung sowohl auf dem präventiven Gebiet/Ernährungsgebiet als auch auf dem streng therapeutischen Gebiet prädiktiv sind.
  • Toxikologische Tests
  • In diesen Tests erhielt eine Gruppe von Sprague Dawley-Ratten intraperitoneale Verabreichungen entweder von Propionyl-L-carnitin allein (0,5 g/kg) oder Glycin allein (0,5 g/kg) oder von beiden Verbindungen in Kombination oder orale Verabreichungen von Propionyl-L-carnitin allein (1 g/kg) oder Glycin allein (1 g/kg) oder von den beiden Verbindungen in Kombination in denselben Dosen, ohne dass Mortalität bei den so behandelten Tieren oder ein anderes Zeichen toxischer Wirkungen beobachtet wurde. Eine längere orale Verabreichung von 500 mg/kg Propionyl-L-carnitin oder 500 mg/kg Glycin über 20 aufeinander folgende Tage oder der zwei Verbindungen in Kombination in den selben Dosen erwies sich als gut toleriert. Weder die Untersuchung der Gewichtszunahme noch die Blutchemietests, die am Ende der Behandlung durchgeführt wurden, zeigten Abnormalitäten toxischer Natur, und die Resultate waren mit denen vergleichbar, die in einer gut passenden Gruppe von Kontrolltieren beobachtet wurden.
  • Tests auf Cyclosporin-A-Toxizität in isolierter und perfundierter Rattenniere
  • Bekanntermaßen wird eines der Hauptanzeichen für Toxizität, die sich bei der Verwendung von Cyclosporin-A entwickelt, auf dem Nierenlevel detektiert und kann funktionell, cytologisch und morphometrisch beurteilt werden.
  • Unter Verwendung der isolierten Rattenniere nach der Technik, die von Maack (P. Maack, Kidney Int., 30:142, 1986) und Shure (K.H. Shure, Delugers Arch., 25:4, 1975) beschrieben wurde, und unter Perfundieren dieser mit einer Lösung, die Cyclosporin-A enthält, ist es möglich, die toxischen Reaktionen zu detektieren, die diese Substanz auf dem Nierenlevel sowohl hinsichtlich der Nierencytomorphologie, insbesondere auf dem Tubuli-Level, als auch bezüglich der arteriolären und alveolären Kapillarvasokonstriktion und der Freisetzung von Enzymen, z.B. Alaninaminopeptidase (AAP) und N-Acetylglucosaminidase (NAG), deren Freisetzung als Anzeichen für eine Zellschädigung angesehen wird, wie auch der Freisetzung von vasoaktiven Substanzen, z.B. Histamin und Endothelin-1, induziert.
  • Unter den verschiedenen "Carnitinen" hat sich Propionyl-L-carnitin beim Schutz der Niere gegen die toxischen Läsionen, die durch Cyclosporin-A induziert werden, am wirksamsten erwiesen.
  • Propionyl-L-carnitin hat sich anders als L-Carnitin und Acetyl-L-carnitin als fähig erwiesen, nicht nur die Nierenstrukturen gegen Läsion, die durch Cyclosporin-A oder Tacrolimus induziert werden, zu schützen, sondern auch die biochemischen Läsionen, die mit der Cytotoxizität dieser Substanzen verbunden sind, z.B. die intrazelluläre Erhöhung des Calciums und die Verringerung des ATP, zu reduzieren.
  • Eine Reihe von Aminosäuren, z.B. Alanin und Arginin, haben auch cytoprotektive Aktivität gegen die Toxizität, die durch Cyclosporin-A auf dem Level funktioneller biochemischer Abnormalitäten, z.B. die intrazelluläre Erhöhung des Calciums oder Schutz gegen das Lipoperoxidationsphänomen, bewiesen, wohingegen sie gegen die Verringerung des intrazellulären ATP oder gegen die morphologischen strukturellen Läsionen auf dem glomerulären Level oder gegen die Erhöhung der toxischen Endothelfaktoren, wie z.B. Histamin und Endothelin-1, nicht wirksam zu sein scheinen.
  • In den Tests, die mit der Kombination aus Propionyl-L-carnitin und Glycin durchgeführt wurden, wurde ein Schutzeffekt gegen die durch Cyclosporin-A oder durch Tacrolimus induzierte Nierenschädigung beobachtet, und dieser Effekt war überraschender Weise größer als der, der aus der einfachen Addition ihrer Effekte erwartet wurde: Dies zeigt eine synergistische Wirkung an, die für eine unerwartet hohe Schutzwirksamkeit verantwortlich ist.
  • In diesen Tests wurde eine Gruppe von Ratten verwendet, deren Nieren nach bilateraler Nephrectomie isoliert wurden und nach der Technik, die von Schure und Maack beschrieben wurde, perfundiert wurden.
  • Die so isolierten Nieren wurden mit Hilfe einer pulsierenden Pumpe sowohl mit einer Lösung, die Cyclosporin-A oder Tacrolimus enthielt, als auch mit einer Lösung, die Propionyl-L-carnitin oder Glycin oder die beiden Komponenten in Kombination enthielt, perfundiert.
  • Die bei den so perfundierten Nieren beobachteten Parameter waren die Kapillardurchmesser (CD) und die Bowman-Kapsel-Durchmesser (BD) und auch der äußere und innere Durchmesser (ID) und auch der Durchmesser von mindestens 20 proximalen Tubuli auf dem Niveau der Basalmembran (ED).
  • Es wurde ein kolorimetrisches Verfahren verwendet, um sowohl AAP als auch NAG im Nierenvenenfluss zu messen. Histamin und Endothelin-1 wurden mit einem kolorimetrischen Verfahren oder mit RIA gemessen.
  • Die Lipidperoxidation wurde an Proben aus dem Nierencortex gemessen, wie es von Longoni (B. Longoni, Int. J. Tissue React., 21.7.1997 – O.H. Lowry, J. Biol. Bioch., 193:265, 1951)beschrieben wurde, und ATP-Konzentrationen wurden nach den Verfahren gemessen, das von Sumpio (B.E. Sumpio, Am. J. Physiol. 247, PT2, 1047, 1984) beschrieben ist.
  • Der arterielle Druck auf die perfundierte Niere wurde mittels eines Manometers, das an die Nierenarterie angeschlossen war, gemessen.
  • Die Resultate dieser Tests, die in den Tabellen 1, 2 und 3 angegeben sind, zeigen, dass Propionyl-L-carnitin beim Schutz der Niere gegen die morphologische Schädigung und gegen die zelluläre biochemische Schädigung, die durch Cyclosporin-A oder durch Tacrolimus induziert wird, wirksam ist.
  • Glycin ist bei der schützenden Wirkung gegen Läsionen, die durch Cyclosporin-A induziert werden, viel weniger wirksam.
  • Seine Wirkung auf die morphologische Schädigung, die durch Cyclosporin-A induziert wird, und auch die Verringerung beim intrazellulären ATP ist nicht deutlich detektierbar, noch ist seine Wirkung auf die Freisetzung von vasoaktiven Substanzen, z.B. Histamin und Endothelin, detektierbar, wohingegen es einen detektierbaren Schutzeffekt auf die Lipidperoxidations-Aktivität, die durch Cyclosporin-A induziert wird, hat.
  • Die Kombination von Propionyl-L-carnitin und Glycin zeigt andererseits einen unerwarteten und überraschenden synergistischen Effekt, der so wirkt, dass er der vaskulären und zellulären biochemischen Schädigung, die durch Cyclosporin-A oder Tacrolimus induziert wird, fast vollständig entgegenwirkt. Die Verstärkung der Schutzwirkungen, die durch die Kombination von Propionyl-L-carnitin und Glycin ausgeübt werden, bestätigt somit die Validität und Originalität der Zusammensetzung, die einer der Gegenstände der vorliegenden Erfindung ist; und die Verstärkung der Schutzeffekte, die mit ihrer kombinierten Verwendung erreicht werden kann, ist mit sehr viel versprechenden praktischen therapeutischen Aussichten verbunden.
  • Schutzaktivität gegen Lebertoxizität
  • Die cytoprotektive Aktivität, die durch Propionyl-L-carnitin und durch eine Reihe von Aminosäuren, einschließlich Glycin, ausgeübt wird, ist nicht nur auf Nierenlevel beobachtbar, sondern kann auch in anderen Organen, wie z.B. der Leber, gesehen werden.
  • In diesen Tests wurde tatsächlich beobachtet, dass die toxische Schädigung, die in der Leber durch exogene toxische Substanzen, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, induziert wird, durch die vorherige Verabreichung von Propionyl-L-carnitin oder Glycin verringert werden kann.
  • Allerdings kann eine tatsächliche vollständige Inhibierung dieser Schädigung mit einer Kombination aus Propionyl-L-carnitin und Glycin erreicht werden. Ihre Verwendung in Kombination zeigt in der Tat auch eine unerwartete und überraschende synergistische Aktivität auf den hepatischen Level, die auf der Basis ein einfachen Addition ihrer Effekte nicht vorausgesagt werden konnte.
  • In diesen Tests wurden männliche Sprague Dawley-Ratten verwendet, denen intraperitoneal eine halbe Stunde, bevor sie CCl4 erhielten, Propionyl-L-carnitin, Glycin oder die beiden Verbindungen in Kombination verabreicht wurden. CCl4 wurde in einer Dosis von 1 ml/kg einer 20%igen Lösung in Olivenöl nach der von Bernacchi beschriebenen Technik (A.G. Bernacchi, Brit. J. Exp. Pathol, 61:505, 1980) verabreicht.
  • 24 Stunden nach Verabreichung von CCl4 wurde Alaninaminotransferase als Indikator für eine enzymtische Leberschädigung im Blut aus den so behandelten Tieren analysiert, und zwar nach dem kolorimetrischen Verfahren, das von Reitman (S. Reitman, Am. J. Clin. Pathol, 28:56, 1997) beschrieben wurde, wohingegen aus der Leber, die aus den selben Tieren entnommen wurde, Triglyceride mit Methanol und Chloroform extrahiert wurden und nach dem Verfahren analysiert wurden, das von Kleir beschrieben wurde (J. Kleir, Biochem. Clin. Bohenescoy., 9:243, 1999). Die Lebern wurden dann mit Carnon-Fixativum fixiert, und nach Einbetten in Paraplast wurden sie mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt.
  • Die überraschend günstigen Resultate dieser Tests bezüglich der synergistischen Wirkung von Propionyl-L-carnitin und Glycin wurden auch durch mikroskopische Untersuchung von Leberschnitten bestätigt. Anders als Proben von Tieren, die mit CCl4 oder mit CCl4 und Propionyl-L-carnitin oder Glycin behandelt waren, zeigten nur solche, die mit der Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt worden waren, eine Konservierung der zellulären Morphologie ohne nukleäre oder Leberzellabnormalität.
  • Tabelle 1
  • Schützender Effekt auf Nierenhypertension, induziert durch Cyclosporin-A (2 mg/l) oder durch Tacrolimus (400 μg/l), in perfundierten Rattennieren, die mit Propionyl-L-carnitin (5 mg/l) oder Glycin (5 mg/l) oder mit den zwei Verbindungen in Kombination behandelt wurden.
  • Figure 00080001
  • Tabelle 2
  • Schützender Effekt auf Histamin- und Endothelin-1-Freisetzung, induziert durch Cyclosporin-A (2 mg/l) oder durch Tacrolimus (400 μg/l), in perfundierten Rattennieren, die mit Propionyl-L-carnitin (5 mg/l) oder Glycin (5 mg/l) oder mit den zwei Verbindungen in Kombination behandelt wurden.
  • Figure 00080002
  • Tabelle 3
  • Schützende Wirkung auf die Nierentubuli-Schädigung, induziert durch Cyclosporin-A (2 mg/l) oder durch Tacrolimus (400 μg/l), in isolierten perfundierten Rattennieren, die mit Propionyl-L-carnitin (5 mg/l) oder Glycin (5 mg/l) oder mit den zwei Verbindungen in Kombination behandelt worden waren, und der durch Analyse der Enzyme Alaninaminopeptidase (AAP) und N-Acetylglucosaminidase (NAG) beurteilt wurde.
  • Figure 00090001
  • Tabelle 4
  • Schützender Effekt von Propionyl-L-carnitin und Glycin auf glomeruläre morphometrische Abnormalitäten, induziert durch Cyclosporin-A
  • Figure 00090002
  • Tabelle 5
  • Schutzeffekt von Propionyl-L-carnitin und Glycin und ihrer Kombination auf die Verringerung von Nieren-ATP, induziert durch Cyclosporin-A
    ATP
    (nM/g Gewebe)
    Kontrolle 6,70 ± 0,051
    Cyclosporin-A 4,51 ± 0,41
    Propionyl-L-carnitin 6,05 ± 0,61
    Glycin 4,56 ± 0,49
    Propionyl-L-carnitin + Glycin 6,65 ± 0,60
  • Tabelle 6
  • Schutzeffekt von Propionyl-L-carnitin und Glycin und ihrer Kombination auf Nieren-Lipoperoxidation, induziert durch Cyclosporin-A und beurteilt durch einen Assay auf die Lipoperoxidationsprodukte Malonaldehyd (MDA) und 4-Hydroxyalkenal (4-HDA).
    MDH + 4-HDA
    (nmol/mg Protein)
    Kontrolle 2,1 ± 0,91
    Cyclosporin-A 6,5 ± 0,52
    Propionyl-L-carnitin 4,2 ± 0,39
    Glycin 4,8 ± 0,41
    Propionyl-L-carnitin + Glycin 2,9 ± 0,19
  • Tabelle 7
  • Schutz gegen Leberschädigung in Ratten, die mit CCl4 vergiftet sind
    Figure 00100001
  • Nachfolgend werden zur Erläuterung eine Reihe von nicht-limitierenden Beispielen von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung angeführt:
    Tabletten oder Kapseln
    1) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Glycin 1 g
    2) Propionyl-L-carnitin 0,5 g
    Acetyl-L-carnitin 0,5 g
    L-Carnitin 0,5 g
    Isovaleryl-L-carnitin 0,5 g
    Glycin 1 g
    3) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Glycin 0,5 g
    Arginin 0,5 g
    Alanin 0,5 g
    Körnchen-Briefchen
    4) Propionyl-L-carnitin 2 g
    Glycin 2 g
    5) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Glycin 2 g
    Arginin 2 g
    Alanin 2 g
    Einzeldosis-Phiolen
    6) Propionyl-L-carnitin 2 g
    Glycin 2 g
    7) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Acetyl-L-carnitin 1 g
    L-Carnitin 1 g
    Isovaleryl-L-carnitin 1 g
    Glycin 1 g
    8) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Glycin 1 g
    Arginin 1 g
    Alanin 1 g
    Injizierbare Ampullen
    9) Propionyl-L-carnitin 0,5 g
    Glycin 0,5 g
    10) Propionyl-L-carnitin 0,5 g
    Glycin 0,5 g
    Arginin 0,5 g
    Alanin 0,5 g
    11) Propionyl-L-carnitin 0,5 g
    Acetyl-L-carnitin 0,5 g
    L-Carnitin 0,5 g
    Isovaleryl-L-carnitin 0,5 g
    Glycin 0,5 g
    Arginin 0,5 g
    Alanin 0,5 g
    Einzeldosis-Phiolen oder Körnchen
    12) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Acetyl-L-carnitin 0,5 g
    Isovaleryl-L-carnitin 0,5 g
    Glycin 0,5 g
    Arginin 0,5 g
    Alanin 0,5 g
    Serin 0,5 g
    Glutamin 0,5 g
    13) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Glycin 0,5 g
    Arginin 0,5 g
    Alanin 0,5 g
    Serin 0,25 g
    Eicosapentaensäure (EPA) 0,350 g
    Docosapentaensäure (DHA) 0,150 g
    14) Propionyl-L-carnitin 1 g
    Glycin 0,5 g
    Arginin 0,5 g
    Alanin 0,5 g
    Serin 0,25 g
    Acetylcystein 0,100 g
  • Mit einem pharmakologisch annehmbaren Salz von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin ist ein beliebiges Salz dieser mit einer Säure, die keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen ergibt, gemeint. Diese Säuren sind den Pharmakologen und Experten in der pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
  • Nicht-limitierende Beispiele für solche Salze sind die folgenden:
    Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat, saures Aspartat; Citrat, saures Citrat; Tartrat; Phosphat, saures Phosphat; Fumarat, saures Fumarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, saures Maleat; Mucat; Orotat; Oxalat, saures Oxalat; Sulfat, saures Sulfat; Trichloracetat; Trifluoracetat und Methansulfonat.
  • Eine Liste von durch FDA-zugelassenen pharmakologisch annehmbaren Säuren ist in Int. J. Pharm., 33, 1986, 201–217 angeführt, wobei diese zuletzt genannte Publikation durch Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen wird.

Claims (17)

  1. Kombinationszusammensetzung, bestehend aus (a) Propionyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon und (b) Glycin oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis (a):(b) im Bereich von 10:1 bis 1:10 liegt.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Gewichtsverhältnis (a):(b) im Bereich von 5:1 bis 1:5 liegt.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das pharmakologisch annehmbare Salz aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat, saures Aspartat; Citrat, saures Citrat; Tartrat; Phosphat, saures Phosphat; Fumarat, saures Fumarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, saures Maleat; Mucat; Orotat; Oxalat, saures Oxalat; Sulfat, saures Sulfat; Trichloracetat; Trifluoracetat und Methansulfonat, ausgewählt ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oral verabreichbar in Form eines Nahrungsergänzungsmittels, wobei (a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und (b) Glycin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon im Gemisch oder getrennt verpackt vorliegen.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oral, parenteral, rektal, sublingual oder transdermal verabreichbar, in Form eines Medikaments, wobei (a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und (b) Glycin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon im Gemisch oder getrennt verpackt vorliegen.
  7. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 5 zur Verhinderung zellulärer und Gewebe-Veränderungen exogenen, toxischen oder metabolischen Ursprungs und zur Senkung der toxischen Wirkungen von Immunsuppressiva.
  8. Medikament nach Anspruch 6 zur Behandlung zellulärer und Gewebe-Veränderungen exogenen, toxischen oder metabolischen Ursprungs und zur Senkung der toxischen Wirkungen von Immunsuppressiva.
  9. Nahrungsergänzungsmittel oder Medikament nach Anspruch 7 oder 8 zur Prävention bzw. Behandlung der vaskulotoxischen und/oder nephrotoxischen Wirkungen von Immunsuppressiva, die aus der Gruppe, umfassend Cyclosporin-A, Tacrolimus, Rapamicin und Deoxyspargualin, ausgewählt sind.
  10. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 7, das in fester, halbfester oder flüssiger Form hergestellt ist.
  11. Medikament nach Anspruch 8, das in fester, halbfester oder flüssiger Form hergestellt ist.
  12. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 10 in Form von Tabletten, Lutschbonbons, Pillen, Kapseln, Granulaten oder Sirupen.
  13. Medikament nach Anspruch 11 in Form von Tabletten, Lutschbonbons, Pillen, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Phiolen oder Tropfen.
  14. Verwendung einer Kombinationszusammensetzung, die als aktive Ingredienzien umfasst: (a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und (b) Glycin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon für die Herstellung eines Medikaments, das eine synergistische Wirkung bei der Prävention und/oder Behandlung von nephrotoxischen, vaskulotoxischen oder cytotoxischen Läsionen hat, welche durch die Verwendung von Immunsuppressiva, insbesondere Cyclosporin-A, Tacrolimus, Rapamicin und Deoxyspargualin, hervorgerufen werden.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Immunsuppressivum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporin-A, Tacrolimus, Rapamicin und Deoxyspargualin.
  16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei das Medikament außerdem wenigstens ein "Carnitin" umfasst, das aus der Gruppe, bestehend aus L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin und Butyryl-L-carnitin oder ihren pharmakologisch annehmbaren Salzen und Gemischen davon, ausgewählt ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei das Medikament außerdem Vitamine, Coenzyme, Mineralsubstanzen, Aminosäuren und Antioxidanzien umfasst.
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