DE69627160T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)proprionat und gamma-butyrobetain für die behandlung von herz-gefäss-erkrankungen - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)proprionat und gamma-butyrobetain für die behandlung von herz-gefäss-erkrankungen Download PDFInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
- Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Herz- und Blutgefäß-Erkrankungen, die im Zusammenhang stehen mit Blutkreislaufstörungen verschiedener Herkunft und Lokalisation, Stenokardien, einem Myocardinfarkt, Arrhythmien, Bluthochdruck, Myocarditis sowie Herzschwäche.
- Die vorgeschlagene therapeutische Zusammensetzung enthält bekannte chemische Substanzen, deren Verwendung unerwartete pharmakologische Effekte mit sich bringt. Es wird nämlich eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die γ-Butyrobetain in Kombination mit 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat als aktives System (Wirkstoffsystem) und pharmazeutisch akzeptable Füllstoffe oder Lösungsmittel enthält.
- 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat ist ein bekanntes Präparat (Mildronate, Quaterine) für die Behandlung von Cardiovasculär-Erkrankungen (GB-A-2 105 992), dessen Wirkungsmechanismus auf der Begrenzung der Carnitinbiosynthese-Rate und der damit zusammenhängenden Transportbeschränkung für eine langkettige Fettsäure durch die Mitochondrien-Membranen basiert (Simkhovich B. Z., Shutenko Z. V., Meirena D. V, et al., "3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionate (THP) a novel γ-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties" in "Biochem.Pharmacol." 1988, 37, 195–202).
- γ-Butyrobetain (Actinin), aus dem der Säugetierorganismus Carnitin synthetisiert, wurde ursprünglich als toxische Substanz bezeichnet, welche die Atmung beschleunigt, eine Speichel- und Tränenbildung, eine Pupillenerweiterung, eine Gefäßverengung und diastolischen Herzstillstand verursacht (W., Linneweh, "Z. Physiol.
- Chem." 42, 181, 1929). In späteren Artikeln haben andere Autoren jedoch festgestellt, dass γ-Butyrobetain eine extrem niedrige Toxizität aufweist (LD50 >7000 mg/kg, s.c.) (W. Rotzsch, I. Lorenz, E. Strack, "Acta biol. med. ger." 1959, 3, 28–36).
- In der Literatur gibt es keine Daten über Cardiovasculär-Effekte von nichtsubstituiertem γ-Butyrobetain, obgleich darüber berichtet wurde (Hosein E. A., McLennan H., "Pharmacological action of γ-Butyrobetaine" in "Nature", 1959, 183, 328–329), dass γ-Butyrobetain eine Substanz ist, die Acetylcholin ähnelt, jedoch mit einer längeren Wirkungsdauer. Später haben die gleichen Autoren angegeben, dass es als Folge eines Irrtums, der bei den Versuchen aufgetreten ist, nicht das γ-Butyrobetain, sondern sein Methylester ist, der cholinergische Eigenschaften aufweist. Im Gegensatz zu den früheren Angaben wurde nicht-verestertes γ-Butyrobetain als pharmakologisch inerte Substanz charakterisiert (E. A. Hosein, P. Proulx, "Isolation and probable functions of betaine esters in brain metabolism" in "Nature", 1960, 187, 321–322; A. S. V. Burgen, F. Hobiger., "Brit. J. Pharmacol.", 4, 229 (1949); E. Strack, K. Foesterling, "Z. Physiol. Chem.", 1953, 295, 377).
- Eine Verabreichung von γ-Butyrobetain führt zu einer Erhöhung der Carnitinbiosynthese in einem Organismus, der in diesem Verfahren als Substrat dient. Man hätte daher erwarten können, dass in dem Organismus bei gleichzeitiger Verabreichung des Carnitin-Biosynthesblockers 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und von γ-Butyrobetain der pharmakologische Effekt von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat abnimmt, weil die Carnitin-Biosynthese aktiviert wird, wenn die γ-Butyrobetain-Konzentration ansteigt. Es wurde jedoch überraschend gefunden, dass der gegenteilige Effekt festzustellen ist, d. h. γ-Butyrobetain verstärkt den Effekt von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat auf das cardiovasculäre System.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Cardiovasculär-Erkrankungen, die 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain als aktives System (Wirkstoffsystem) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
- Das Verhältnis zwischen 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain liegt in der Zusammensetzung vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 1 : 10, vorzugsweise 1 : 3, bis 3 : 1.
- Für den Fall, dass die Wirkstoffe in Form einer lnjektion oder in Form von Tropfen; in Form eines Sirups oder in Form eines Drinks oral verabreicht werden, enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain in einer Gesamtmenge von 0,5 bis 40 Gew.-% und als pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel destilliertes Wasser, eine Kochsalz-, Glucose- oder Pufferlösung. Für den Fall, dass die Wirkstoffe oral oder sublingual in Form von Tabletten (mit oder ohne Überzug), in Form von Tabletten in Kapselform (caplets), Dragees, Granulaten, Pulvern oder Kapseln verabreicht werden, enthalten sie 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 0,5 g in einer Tablette, einer Tablette in Kapselform (caplet), in einem Dragee, in einer Kapsel oder in einer Portion Pulver oder Granulat. In diesem Fall ist der pharmazeutisch akzeptable Träger ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stearinsäure und ihren Salzen, Lactose, Glucose, Saccharose, Stärke, Talk, Pflanzenölen, Polyethylenglycolen, mikrokristalliner Cellulose, Aerosil, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen, Ethylalkohol und Wasser, die jeweils einzeln oder in Kombination verwendet werden.
- Für den Fall, dass die Wirkstoffe (aktiven Substanzen) transkutan verabreicht werden, beträgt ihr Gehalt in einer Salbe oder in einem Pflaster 0,5 bis 40 Gew.-%. In diesem Fall ist der pharmazeutisch akzeptable Träger ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, Polyethylenglycolen 400, 1500 und 4000, Pflanzenölen, Fetten, Glycerin, Konservierungsmitteln, Emulgatoren, Stabilisatoren, einem porösen Polymermaterial, Dimethylsulfoxid, Alkohol und Wasser, die einzeln oder in Kombination verwendet werden.
- Für den Fall, dass die Wirkstoffe (aktiven Substanzen} rektal verabreicht werden, beträgt ihr Gehalt in einem Suppositorium oder Mikroklistier 0,5 bis 40 Gew.-%. In diesem Fall ist der pharmazeutisch akzeptable Träger ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, Polyethylenglycolen 400, 1500 und 4000, Pflanzenölen, Fetten, Glycerin, Konservierungsmitteln, Emulgatoren und Stabilisatoren, die einzeln oder in Kombination verwendet werden.
- Es wurden Versuche durchgeführt mit männlichen und weiblichen Katzen (2,9-3,8 kg), die anaesthesiert waren (200 mg/kg Urethan und 50 mg/kg Chloralose, beides i.p.). Bei den Versuchstieren, die künstlich beatmet wurden, wurde der Brustraum geöffnet und unter Verwendung des Physiographen DMP-46 der Firma "Narco Bio-Systems", USA, wurden der Blutdruck in der Karotid-Arterie sowie der generelle Aorten-Blutstrom gemessen.
- Es wurde festgestellt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung, die γ-Butyrobetain in Kombination mit 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionat enthält, einen ausgeprägten Effekt auf den Blutgefäß-Tonus und den Blutkreislauf hat, der die Wirkung jedes einzelnen Wirkstoffes übersteigt, dass ein Blutdruckabfall praktisch nicht festgestellt wird, während die Zunahme des Gesamtblutstroms sehr beträchtlich ist (Tabelle 1).
- 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (M), γ-Butyrobetain (GBB), Acetylcholin (Ach) und die Effekte der pharmazeutischen Zusammensetzung auf die Hämodynamik von anästhesierten Katzen
- Tabelle 1
- Wenn man diesen Effekt in Verbindung bringt mit der früher fälschlicherweise genannten cholinergischen Komponente, der sich hauptsächlich auf γ-Butyrobetainester-Verunreinigungen in den Proben von unzureichend gereinigtem γ-Butyrobetain bezieht (The Merck Index, 11. Auflage, 1871), dann sollte man eine signifikante Abnahme des Blutdruckes erwarten. Ein solcher cardiovasculärer Effekt weist jedoch im Gegenteil auf einen positiven ionotropen Effekt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hin mit gleichzeitiger Abnahme des peripheren Widerstandes entsprechend einem grundlegend verschiedenen Mechanismus, der für die Behandlung von Herzschwäche und Blutkreislaufversagen verschiedenen Ursprungs angewendet werden kann.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung, die γ-Butyrobetain enthält, hat auch eine zwei- bis dreimal stärkere Wirkung auf durch Adrenalin induzierte Blutgefäßspasmen in einem isolierten Kaninchenohr als das bekannte Präparat 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (Tabelle 2).
- Effekte von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (M) und γ-Butyrobetain (GBB) auf durch Adrenalin in einem isolierten Kaninchenohr induzierte Blutgefäßspasmen
- Tabelle 2
- Auf die gleiche Weise zeigte sich überraschend, dass beide Substanzen, kombiniert in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, eine synergistische Wirkung aufweisen, die zu einer weiteren Verstärkung des spasmolytischen Effekts führt.
- Darüber hinaus wurde überraschend gefunden, dass die Basis dieses Gefäßerweiterungseffekts die NO-Synthase-Aktivierung ist, die selbst durch L-NO2-Arginin nicht vollständig blockiert werden kann, wenn eine Zusammensetzung aus 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain verwendet wird. (Tabelle 3*).
- 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (M) und y-Butyrobetain (GBB) und ihre pharmazeutischen Kombinationseffekte auf durch Adrenalin in einem Kaninchenohr induzierte Blutgefäßspasmen in Gegenwart von L-Nitroarginin (L-NO2-Arg) (10 mg/l)
- Tabelle 3
- Spezielle Versuche zeigten, dass die pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von γ-Butyrobetain auch antiarrhythmische Eigenschaften aufweist. So zeigt die pharmazeutische Zusammensetzung, die 50 und 100 mg/kg γ-Butyrobetain enthält, bei durch CaCl2 induzierten Arrhythmien in Mäusen eine statistisch signifikante Schutzwirkung gegen letale Arrhythmien (in 30–40% der Fälle). Dieser Versuch wurde mit bei Bewusstsein befindlichen männlichen und weiblichen Albino-Mäusen (19 bis 26 g) durchgeführt durch Verabreichung einer 2 gew.-%igen Calciumchlorid-Lösung in ihre Schwanzvene, wobei die Schutzwirkung beim Tier gegen letale Arrhythmien als Effektkriterium verwendet wurde (Tabelle 4).
- 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (M), γ-Butyrobetain (GBB) und ihr Kombinationseffekt auf durch CaCl2 induzierte letale Arrhythmien bei Mäusen Tabelle 4γ-Butyrobetain als engstes Strukturanalogon zu 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat weist ebenfalls, wie bekannt (GB-A-2 105 992), eine entsprechende Antiarrhythmie-Wirksamkeit auf. Es wurde nun gefunden, dass der Effekt beider Substanzen in Kombination in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung höher ist als derjenige jeder Substanz allein (Tabelle 4), wobei dieser Kombinationseffekt denjenigen der bekannten Antiarrhythmie-Mittel Quinidin und Etmozin übersteigt.
- Auf die sehr niedrige Toxizität der beanspruchten Kombination im Vergleich zu den Kontroll-Präparaten sei ebenfalls hingewiesen.
- Es wurde die akute Toxizität bei männlichen und weiblichen Albino-Mäusen (19 – 26 g) untersucht mit 10 Tieren in einer Gruppe. Die Substanzen wurden in Form einer 10%igen Lösung oral oder i.v. (mit einer Rate von 0,004 ml/s) verabreicht. Für γ-Butyrobetain wurde bei oraler Verabreichung eine LD50 von > 4500 mg/kg, bei intravenöser Injektion jedoch eine LD50 von 1860 (1430–2418) mg/kg ermittelt, was bestätigt, dass γ-Butyrobetain ein praktisch nicht-toxisches Agens ist.
- Bei oraler Verabreichung einer Mischung von γ-Butyrobetain und 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (Gewichtsverhältnis 1 : 1) beträgt ihre LD50 > 4500 mg/kg und bei i.v.-Injektion beträgt die LD50 1750 (1434–2135) mg/kg. Bei ihrer Verwendung in Kombination hat somit die Toxizität beider Substanzen keinen synergistischen Charakter.
- Ähnlich wie bei Mäusen ist auch bei Ratten, denen eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wurde, die 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain enthielt, bei durch CaCl2 induzierten Arrhythmien ein ausgeprägter Kombinations-Schutzeffekt gegen letale, durch CaCl2 induzierte Arrhythmien zu beobachten (Tabelle 5).
- 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (M), γ-Butyrobetain (GBB) und ihr Kombinationseffekt auf durch CaCl2 induzierte letale Arrhythmien bei Ratten Tabelle 5
- Diese Versuche wurden mit männlichen und weiblichen Albinoratten (190 bis 230 g) durchgeführt, die mit Urethan (11200 mg/kg, i.p.) anesthetisiert worden waren, und nach der Verabreichung einer 2 %igen Calciumchlorid-Lösung in die Fußvene des Tieres wurde ein EKG in der II Standard-Ableitung aufgezeichnet.
- Um die Verwendbarkeit der 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung für die Prophylaxe und/oder Behandlung des Myocardiinfarkts zu prüfen, wurde untersucht, wie wirksam diese den Herzmuskel gegen durch Ischämia und Reperfusion induzierte Rhythmusstörungen und gegen Herzstillstand schützt, weil in der Literatur angegeben ist, dass γ-Butyrobetain in der Diastole einen Herzstillstand verursacht (W. Linneweh, "Z. Physiol. Chem." 42, 181, 1929).
- Tabelle 6 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (M), γ-Butyrobetain (GBB) und ihr Kombinationseffekt auf durch Ischämie und Reperfusion induzierte Herzrhythmusstörungen
- bei Ratten bei der therapeutischen Behandlung
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- Die Versuche wurden mit Wistar-Ratten (260–330 g) durchgeführt. Während einer Phenobarbitalanästhesie (50 mg/kg, i.p.) und einer künstlichen Beatmung wurde ihr Brustraum geöffnet und die linke Coronar-Arterie wurde mit einem 6,0 Silk . Ethicon-Faden abgebunden, der durch ein Kunststoffrohr gezogen wurde. Der Verschluss wurde hergestellt durch Pressen des Kunststoffrohres auf die Herzoberfläche und das Ischämie-Stadium würde durch ein EKG kontrolliert, wobei die durch die Ischämie induzierten Änderungen in dem EKG festgehalten wurden. Lösungen der Substanzen oder von Kochsalz wurden in zwei Zuständen i.v. injiziert:
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- 1) prophylaktisch: 30 min vor dem Verschluss durch Verabreichung von 50 mg/kg,
- 2) therapeutisch: 1,5 min nach dem Verschluss durch Verabreichung von 25 mg/kg durch Injektion und 25 mg/kg durch Infusion. Die Infusion wurde 2 min nach der Reperfusion gestoppt.
- Die Versuche zeigten, dass γ-Butyrobetain bei der therapeutischen Behandlung während der Infusion den Herzmuskel wirksam schützt gegen durch Ischämie-Reperfusion induzierte Myocard-Schäden und ventrikuläre Fibrillationen die nach der Beendigung der Infusion teilweise wieder auftreten (Tabelle 6). Dagegen ist γ-Butyrobetain unwirksam bei der prophylaktischen Behandlung (Tabelle 7).
- Tabelle 7 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat (M), γ-Butyrobetain (GBB) und ihr Kombinationseffekt auf durch Ischämie und Reperfusion induzierte Herzrhythmusstörungen bei Ratten bei der prophylaktischen Behandlung
- Die Wirksamkeit von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat bei der therapeutischen Behandlung ist bei diesem Modell verhältnismäßig gering (Tabelle 6). Seine Wirkung ist deutlich besser im Falle der Prophylaxe, d. h. 30 min vor dem Verschluss, wobei es den Herzmuskel gegen eine Zunahme der Ischämie während des Verschlusses schützt (Tabelle 7).
- Andererseits schützt die pharmazeutische Zusammensetzung, die 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain enthält, den Herzmuskel wirksam gegen durch Ischämie-Reperfusion induzierte Rhythmusstörungen sowohl bei der prophylaktischen als auch bei der therapeutischen Behandlung (Tabellen 6 und 7).
- Es wurde somit gefunden, dass die pharmazeutische Zusammensetzung, die 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain in Kombination enthält, ein breites Spektrum von cardiovasculären Wirkungen hat, die im Zusammenhang stehen mit seiner Wirkung auf Blutgefäße und den Myocardtonus, den Blutstrom sowie den Herzrhythmus einschließlich des Myocardinfarkts.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung, die 3-(2,2,2-Trimethyl-hydrazinium)propionat und γ-Butyrobetain enthält, ist somit vielversprechend für die Behandlung von Herz-Blutgefäß-Erkrankungen, wobei die Wirksamkeit der Kombination höher ist als diejenige jeder einzelnen Substanz.
Claims (10)
- Pharmazeutisches Gemisch zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das 3-(2,2,2-Trimethylhydrazin)propionat und γ-Butyrobetain als wirksames System und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 1, bei dem das Verhältnis der erwähnten Substanzen im Gemisch 1 : 10, vorzugsweise 1 : 3 und bis zu 3 : 1 beträgt.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, das für die orale oder sublinguale Verabreichung gedacht ist und in Form von Tabletten (mit oder ohne Beschichtung), Kapseln, Tabletten in Kapselform (Caplets), Dragees, Granulat, Pulver oder Lösung vorliegt, die 0,01 bis 0,5 g des wirksamen Systems in jeder Tablette, Kapsel, jedem Dragee, Granulat oder Pulver enthalten oder auch als 0,5 bis 40 gew.-%ige Lösung oder als Sirup für die orale Verabreichung vorliegt.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 3, bei dem der pharmazeutisch verträgliche Träger ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Stearinsäure und ihren Salzen, Lactose, Glucose, Saccharose, Stärke, Talk, Pflanzenölen, Polyethylenglycolen, mikrokristalliner Cellulose, Aaerosil, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen, Ethylalkohol und Wasser, jeweils getrennt oder im Gemisch.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, das für die parenterale Verabreichung bestimmt ist und in Form einer Injektionslösung vorliegt, die 0,5 bis 40 Gew.-% des wirksamen Systems und ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel enthält.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 5, bei dem das pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus destilliertem Wasser, isotonischer Lösung, Puffer- und Glucoselösung, jeweils getrennt oder im Gemisch.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, das für die transkutane Verabreichung des wirksamen Systems bestimmt ist und in Form einer Salbe, Lösung oder eines Pflasters vorliegt, die 0,5 bis 40 Gew.-% des wirksamen Systems und einen pharmazeutisch verträglichen Träger erhält.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 7, bei dem der pharmazeutisch verträgliche Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, den Polyethylenglycolen 400, 1500 und 4000, Pflanzenölen, Fetten, Glycerein, Konservierungsmitteln, Emulgatoren, Stabilisatoren, porösem Polymermaterial, Dimethylsulfoxid, Alkohol und Wasser, jeweils getrennt oder im Gemisch.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, das für die rektale Verabreichung des wirksamen Systems bestimmt ist und in Form von Suppositorien oder Mikroklistier vorliegt, die 0,5 bis 40 Gew.-% des wirksamen Systems und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
- Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 9, bei dem der pharmazeutisch verträgliche Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, den Polyethylenglycolen 400, 1500 und 4000, Pflanzenölen, Fetten, Glycerin, Konservierungsmitteln, Emulgatoren und Stabilisatoren, jeweils getrennt oder im Gemisch.
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