LV11728B - Pharmaceutical composition - Google Patents

Pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
LV11728B
LV11728B LVP-95-256A LV950256A LV11728B LV 11728 B LV11728 B LV 11728B LV 950256 A LV950256 A LV 950256A LV 11728 B LV11728 B LV 11728B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
composition according
butyrobetaine
solution
Prior art date
Application number
LVP-95-256A
Other languages
English (en)
Other versions
LV11728A (lv
Inventor
Kalvins Ivars
Veveris Maris
Original Assignee
Kalvins Ivars
Veveris Maris
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalvins Ivars, Veveris Maris filed Critical Kalvins Ivars
Priority to LVP-95-256A priority Critical patent/LV11728B/lv
Priority to EP96927931A priority patent/EP0845986B1/en
Priority to UA98020919A priority patent/UA44330C2/uk
Priority to CA002229228A priority patent/CA2229228C/en
Priority to ES96927931T priority patent/ES2196167T3/es
Priority to JP09509171A priority patent/JP3072858B2/ja
Priority to DE69627160T priority patent/DE69627160T2/de
Priority to US09/011,380 priority patent/US5859056A/en
Priority to EA199800160A priority patent/EA000472B1/ru
Priority to PCT/LV1996/000002 priority patent/WO1997006794A1/en
Priority to AT96927931T priority patent/ATE235901T1/de
Publication of LV11728A publication Critical patent/LV11728A/lv
Publication of LV11728B publication Critical patent/LV11728B/lv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Izgudrojums attiecas uz farmaceitiskām kompozīcijām, konkrēti, uz farmaceitiskām kompozīcijām tādu sirds un asinsvadu saslimšanu ārstēšanai, kas saistītas ar dažādas ģenēzes un lokalizācijas asinsrites traucējumiem, stenokardiju, miokarda infarktu, aritmijām, hipertoniju, miokardītu, kā arī sirds mazsspēju.
Piedāvātā ārstnieciskā kompozīcija satur zināmas ķīmiskās vielas, kuru pielietošana kompozīcijā dod negaidītus farmakoloģiskus efektus. Konkrēti, tiek piedāvāta farmaceitiskā kompozīcija, kas satur kā darbīgās vielas γ-butirobetaīnu kombinācijā ar 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu un farmaceitiski pieņemamām pildvielām vai šķīdinātājiem.
Kardiovaskulāro slimību ārstēšanā 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāts ir zināms preparāts (Mildronāts, Kvaterīns) (UK patent GB 2105992), kura darbības mehānisms balstās uz karnitīna biosintēzes ātruma ierobežošanu un ar to saistīto garķēžu taukskābju transporta ierobežošanu cauri mitohondriju membrānām (1).
γ-Butirobetaīns (aktinīns), no kura zīdītāju organisms sintezē karnitīnu, savukārt sākotnēji raksturots kā toksiska viela, kas paātrina elpošanu, izsauc salivāciju un lakrimāciju, zīlīšu paplašināšanos, vazokonstrikciju un sirds apstāšanos diastolā (2). Taču vēlākos darbos citi autori ir noskaidrojuši, ka γbutirobetaīns ir ārkārtīgi maz toksisks( LD5o = 7000 mg/kg, subkutāni) (3).
Datu par neaizvietotā γ-butirobetaīna kardiovaskulārajiem efektiem literatūrā nav, kaut gan ir ziņots (4), ka γ-butirobetaīns ir acetilholīnam līdzīga viela ar prolongētu darbību. Taču vēlāk šis pats autors ziņo, ka kļūdas pēc eksperimentos γ-butirobetaīna vietā ticis izmantots tā metilēsteris, kam patiešām piemīt holinerģiskas īpašības. Toties γ-butirobetaīns (neēsterificēts) raksturots kā farmakoloģiski inerta viela (5, 6, 7).
γ-Butirobetaīna ievadīšana palielina karnitīna biosintēzes iespējas organismā, kalpojot šajā procesā par substrātu. Tādējādi būtu likumsakarīgi sagaidīt, ka organismā, vienlaicīgi ievadot karnitīna biosintēzes blokatoru 3-(2,2,2trimetilhidrazīnijjpropionātu un γ-butirobetaīnu, 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij) propionāta farmakoloģiskajiem efektiem vajadzētu samazināties, jo, γ-butirobetaīna koncentrācijai pieaugot, tiek aktivēta arī karnitīna biosintēze. Mums, turpretī, ir izdevies negaidīti atklāt, ka ir vērojams tieši pretējs effekts - t.i. γ-butirobetaīns pastiprina 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta iedarbību uz kardiovaskulāro sistēmu.
Eksperimenti tika izdarīti uz abu dzimumu narkotizētiem (uretāns, 200 mg/kg, i.p. un hloraloze 50 mg/kg i.p) kaķiem (2,9-3,8 kg) ar atvērtu krūšu kurvi un mākslīgo elpināšanu, kam tika reģistrēts asinsspiediens miega artērijā un asinsplūsmas ātrums aortā (Fiziogrāfs DMP - 4B Ņarko Bio-Systems, ASV).
Tika konstatēts, ka farmaceitiskajai kompozīcijai, kas satur γ-butirobetaīna kombināciju ar 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu, piemīt izteikta iedarbība uz asinsvadu tonusu un asinsplūsmu, kas pārsniedz katras atsevišķās darbīgās vielas ietekmi, pie kam praktiski nenovēro asinspiediena krišanos, kamēr kopējā asinsplūsma pieaug ļoti būtiski (tabula 1 ).
Tabulai
3-(2,2,2-Trimetilhidrazinij)propionata (M), γ-butirobetaina (GBB) un acetilholīna (Ach) ietekme uz hemodinamiku narkotizētiem kaķiem
Viela Deva, i.v. (mg/kg) Asinsspiediena izmaiņas, % Pulsa biežuma izmaiņas Asinsplūsmas ātruma izmaiņas, %
M 5,0 ± 3 ± 3 + 5
10,0 ± 5 ± 3 + 8*
GBB 5,0 + 4 ± 5 + 6
10,0 -7- +3 ± 5 + 12*
M + GBB 5,0 + 5,0 -7--3 ± 5 + 18^
Ach 0,001 -35*’**’ - 20*>**’ ± 8
*) p<0,05 salīdzinot ar izejas stāvokli **) p<0,05 salīdzinot ar GBB un M grupām
Ja šis efekts būtu bijis saistīts ar agrāk kļūdaini postulēto holinerģisko komponenti, kas, iepējams, galvenokārt saistīta ar γ-butirobetaīna esteru (The Merck Index, Eleventh Edition, 1871) piemaisījumiem nepietiekami attīrītos γbutirobetaīna paraugos, tad būtu sagaidāma būtiska asinspiediena samazināšanās. Turpretī šāda rakstura kardiovaskulārais efekts norāda uz piedāvājamās ārstnieciskās kompozīcijas pozitīvu inotropu efektu, ar vienlaicīgu periferās pretestības samazināšanos pēc pilnīgi cita mehānisma, kas var tikt izmantots sirds mazsspējas un dažādas ģenēzes asinsrites traucējumu ārstēšanā.
Farmaceitiskā kompozīcija, kas satur γ-butirobetaīnu, 2-3 reizes spēcīgāk kā zināmais preparāts - 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāts iedarbojas arī uz adrenalīna izsauktām izolētas trušu auss asinsvadu spazmām (tabula 2 ).
.1
Tabula 2.
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionata (M), γ-butirobetaina (GBB) un to kombināciju ietekme uz adrenalīna izsaukto truša auss asinsvadu spazmu
Vielas koncentrācija (μΜ) Perfuzijas spiediens (mm Hg) max/min Reģistrētais perfuzijas spiediena pazeminājums (%)
Sākotnējie oarametri Izejas dati (pēc adrenalīna 3.10'7M pievienošanas)
max min max min
M, 0,3 38 ± 5 8 ± 2 125 80 1
M, 1,0 38 ± 5 8 ± 2 123 77 4
M, 2,0 38 ± 5 8 ± 2 126 80 8*
GBB, 0,3 38 ±5 8 ± 2 124 76 6
GBB, 1,0 38 ± 5 8 ± 2 125 80 15*
GBB, 2,0 38 ± 5 8 ± 2 125 78 18**
M + GBB, 38± 5 8 ± 2 125 78 22”
(1,0+1,0) M + GBB, (2,0+2,0) 38± 5 8 ± 2 126 80 33^
* p< 0,05 salīdzinājumā ar kontroli **p< 0,01 salīdzinājumā ar kontroli *** p< 0,05 salīdzinājumā ar GBB un M grupām
Tāpat negaidīti izrādījās, ka kopā šīs abas vielas vienā farmaceitiskā kompozīcijā darbojas sinerģiski, izsaucot tālāku spazmolītiskā efekta pastiprināšanos.
Vēl jo vairāk, negaidīti atklājās, ka šim vazodilatējošam effektam par pamatu ir NO-sintāzes aktivācija, kuru pilnībā neizdodas nobloķēt pat ar L-NO2arginīnu, ja tiek lietota 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta un γ-butirobetaīna kompozīcija (tabula 3 ).
j
Tabula 3
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta (M), γ-butirobetaīna (GBB) un to kombināciju ietekme uz adrenalīna izsaukto truša auss asinsvadu spazmu L-nitroarginīna (L-N02-Arg) (10 mg/1) klātbūtnē
Vielas koncentrācija (μΜ) Perfuzijas spiediens (mm Hg) max/min Reģistrētais perfuzijas spiediena pazeminājums (%)
Sākotnējie parametri Izejas dati (pēc adrenalīna 3.10'7M un L-NO2Arg pievienošanas)
max min max min
M, 0,3 36 ± 5 7 ± 2 165 102 0
M, 1,0 36 ± 5 7 ± 2 163 100 0
M, 2,0 36 ± 5 7 ± 2 165 100 2
GBB, 0,3 35 ±5 8 ± 2 168 105 0
GBB, 1,0 35 ± 5 8 + 2 165 100 0
GBB, 2,0 35 ± 5 8 ± 2 163 100 0
M + GBB, (1,0+1,0) 35 ± 5 8 ± 2 165 100 ·-»
M + GBB, (2,0+2,0) 35 ± 5 8 ± 2 163 98 6*
* p< 0,05
Speciāli eksperimenti parādīja, ka farmaceitiskajai kombinācijai uz γbutirobetaīna bāzes piemīt arī antiaritmiskas īpašības. Tā, uz CaCh izsauktām aritmijām pelēm farmaceitiskā kompozīcija, kas satur 50 un 100 mg/kg γbutirobetaīna, uzrāda statistiski ticamu aizsardzību pret letālām aritmijām (30-40% gadījumos). Šis eksperiments tika izdarīts uz abu dzimumu nenarkotizētām baltajām pelēm (19-26 g smagām), ievadot tām astes vēnā 2% (pēc svara) kalcija hlorīda šķīdumu un kā efektivitātes kritēriju izmantojot dzīvnieku aizsardzību pret letālām aritmijām (tabula 4) >1!
Analoga antiaritmiskā efektivitāte, kā zināms (UK patent GB 2105992), piemīt arī Y7butirobetaīna tuvākajam struktūranalogam 3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionātam. Taču mēs atklājām, ka abu vielu kombinācijas iedarbība farmaceitiskās kompozīcijas veidā ir lielāka kā katrai vielai atsevišķi (tabula 4), uz šī loti smagā modeļa pārsniedzot zināmo antiaritmisko vielu hinidīna un etmozīna efektivitāti. Tāpat jāpiezīmē arī ļoti zemā patentējamās kombinācijas toksicitāte salīdzinājumā ar kontroles preparātiem .
Akūto toksicitāti novērtējām uz abu dzimumu baltajām pelēm (19-26 g) pa 10 dzīvniekiem grupā. Vielas tika ievadītas 10% šķīduma veidā perorāli vai intravenozi ar ātrumu 0,004 ml/ sek. Tika konstatēts, ka pie perorālas ievadīšanas γ-butirobetaīna LD50 > 4500 mg/kg, bet pie intravenozas ievadīšanas LD 50 =18 60 (1430-2418) mg/kg, kas liecina ka γ-butirobetaīns ir praktiski netoksiska viela.
Tabula 4
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta (M), γ-butirobetaīna (GBB) un to kombināciju ietekme uz CaCl2 izsauktajām letālajām aritmijām pelēm
Viela Deva, mg/kg, p.o. Novērojumu skaits Izdzīvo Aizsardzības % salīdzinot ar kontroli
M 8 10 2 10
20 10 3 20
30 10 4 30*
50 10 4 30*
100 10 5 40*
GBB 8 10 2 10
20 10 1 0
30 10 20
50 10 5 40*
100 10 4 30*
M + GBB 42 + 8 10 2 10
33 + 16,5 10 6 50*
30 + 20 10 5 40*
25 + 25 10 6 50*
20 + 30 10 7 60*
16,5 + 33 10 7 60*
10 + 40 10 3 20
50 + 50 10 6 50*
40 + 60 10 8 70*
33 + 67 10 4 30*
Kontrole - 10 1 0
Hinidīns 10 10 2 10
30 10 4* * 30
50 10 6‘ 50*
Etmozīns 5 10 20
10 10 5* 40*
30 10 5* 40*
* p< 0,05 salīdzinot ar kontroli
Ievadot γ-butirobetaīna un 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta maisījumu (1:1 pēc svara) perorāli tā LD50 > 4500mg/kg, bet pie intravenozas ievadīšanas LD5o= 1750(1434-2135) mg/kg. Tātad, lietojot kombinācijā, abu vielu toksicitātei nav sinerģisks raksturs.
Analogi kā pelēm, arī žurkām, lietojot farmaceitiskās kompozīcijas, kas satur 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta un γ-butirobetaīna kombināciju, pie CaCli izsauktām aritmijām ir novērojama izteikta kombinācijas protektīva ietekme pret letālām CaCb izsauktām aritmijām (tabula 5 ).
Tabula 5
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta (M), γ-butirobetaīna (GBB) un to kombināciju ietekme uz CaCh izsauktajām letālajām aritmijām žurkām
Viela Deva, mg/kg, p.o. Novērojumu skaits Izdzīvo Aizsardzības % no aritmijām
M 10 5 1 (20%) 15
20 5 1 (20%) 23
30 5 1 (20%) 25
GBB 10 5 1(20%) 20
30 5 1(20%) 32
M + GBB 30 + 10 5 2 (40%) 37
30 + 20 5 1 (20%) 35
30 + 30 5 4 (80%) 60*
20 + 30 5 3 (60%) 52*
Kontrole - 5 0 0
Hinidīns 10 5 2 (40%) 46
·-» 5 1 (20%) 25
Etmozīns Π J 5 1(20) 20
10 5 2(40) 46*
* p< 0,05 salīdzinot ar kontroli
Šie eksperimenti tika veikti uz abu dzimumu baltajām žurkām ar masu 190 līdz 230 g, kuras tika narkotizētas ar uretānu (1200 mg/kg/i.p.) un pēc 2% kalcija hlorīda šķīduma ievadīšanas dzīvnieku kājas vēnā no 2.standartnovadījuma tika reģistrēta elektrokardiogramma.
Lai pārbaudītu 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta un γ-butirobetaīna farmaceitiskās kompozīcijas noderību miokarda infarkta profilaksē un/vai ārstēšanā tika pārbaudīts, cik efektīvi tā aizsargā miokardu arī pret išēmijas un reperfuzijas izsauktajiem ritma traucējumiem un sirds apstāšanos, jo literatūrā minēts, ka γbutirobetaīns izsauc sirds apstāšanos diastolā (W.Linneweh, Z.physiol.Chem., 42, 181, 1929).
.1
Tabula 6
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta (M), γ-butirobetaīna (GBB) un to kombināciju ietekme uz išēmijas un reperfūzijas izsauktajiem sirds ritma traucējumiem žurkām terapeitiskajā režīmā
Viela Kopējā deva Ritma traucējumi (dzīvnieku kopskaita) skaitam no ST pacēlums oklūzijas laikā (mV)
Ventrikuļa tahikardija Ventrikuļa fibrilācija Letalitāte
M 50 mg/kg (25 mg/kg injekcijā + 25 mg/kg infūzijā). 10/10 8/10 3/10* 0.4±0,l
GBB 50 mg/kg (25 mg/kg injekcijā + 25 mg/kg infūzijā). 7/10 4/10* 1/10* 0.23±0,05*
M + GBB 50 + 50 mg/kg inf. (25 mg/kg + 25 mg/kg injekcijā un 25 mg/kg + 25 mg/kg infūzijā). 8/10 5/10* 0/10* 0.20+0,04*
Kontrole 15/15 15/15 7/15 0.44±0,08
* p<0,05
Eksperimenti tika izdarīti uz 260-330 g smagām Wistar līnijas žurkām, kurām fenobarbitāla anestēzijā (50 mg/kg, i.p.) un pie mākslīgās elpināšanas tika atvērts krūšu kurvis un izdarīta kreisās koronārās artērijas ligatūra ar 6.0 Silk Ethicon diega palīdzību, kas izvilkts caur plastmasas caurulīti. Oklūziju realizējām, piespiežot plastmasas caurulīti pie sirds virsmas un išēmijas pakāpe tika kontrolēta ar EKG palīdzību, fiksējot išēmijas izsauktās izmaiņas EKG. Vielu šķīdumi vai izotoniskais šķīdums tika ievadīti i.v. divos režīmos :
1) profilaktiski - 30 min pirms oklūzijas ievadot 50 mg/kg,
2) terapeitiski - 1,5 min pēc oklūzijas, ievadot 25 mg/kg injekcijā un 25 mg/kg infūzi. Infūzija tika pārtraukta 2 min pēc reperfuzijas.
Eksperiments parādīja, ka γ-butirobetaīns terapeitiskajā režīmā infūzijas periodā efektīvi aizsargā miokardu no išēmijas-reperfuzijas izsauktajiem miokarda bojājumiem un ventrikulu fibrilācijām, kas gan daļēji atjaunojas pēc infūzijas beigām (tabula 6). Turpretī profilaktiskajā režīmā γ-butirobetaīns nedarbojas (tabula 7).
Terapeitiskajā režīmā 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta efektivitāte šajā modelī ir samērā zema (tabula 6). Taču tā iedarbība ir ievērojami labāka, ja to ievada profilaktiski - 30 min pirms oklūzijas, kad tas pasargā miokardu no išēmijas pieauguma oklūzijas laikā (tabula 7).
II
Turpretī 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta un γ-butirobetaīna farmaceitiskā kompozīcija efektīvi pasargā miokardu no išēmijas-reperfuzijas izsauktajiem ritma traucējumiem kā profilaktiskā tā arī terapeitiskā režīmā (6. un 7. tabula).
Tabula 7
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta (M), γ-butirobetaīna (GBB) un to kombināciju ietekme uz išēmijas un reperfuzijas izsauktajiem sirds ritma traucējumiem žurkām profilaktiskā režīmā
Viela Kopēja deva Ritma traucējumi ST pacēlums oklūzijas laikā (mV)
Ventrikuļa tahikardija ventrikuļa fibrilācija letalitate
M 50 mg/kg profilaktiski 7/8 5/8 2/8 0,31*
GBB 50 mg/kg profilaktiski 8/8 6/8 3/8 0,36
M + GBB 50 + 50 mg/kg profilaktiski 7/10 5/10* 1/10* 0,27*
Kontrole - 15/15 15/15 7/15 0,44
* p<0,05
Tādējādi mums izdevās atklāt, ka farmaceitiskajai kompozīcijai, kas satur 3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta un γ-butirobetaīna kombināciju ir plaša spektra kardiovaskulāra iedarbība, kura saistās ar tās ietekmi uz asinsvadu un miokarda tonusu, asinsplūsmu, kā arī sirds ritmu, tai skaitā pie miokarda infarkta.
Līdz ar to farmaceitiskā kompozīcija, kas satur 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnijjpropionātu un γ-butirobetaīnu ir perspektīvs līdzeklis sirds-asinsvadu saslimšanu ārstēšanai, kuras efektivitāte ir augstāka kā katrai vielai atsevišķi.
Gadījumā, ja aktīvās vielas tiek ievadītas injekciju veidā vai pilienu, sīrupa vai dzēriena veidā perorāli, farmaceitiskā kompozīcija satur 3-(2,2,2trimetilhidrazīnijjpropionātu un γ-butirobetaīnu pēc kopējā daudzuma 0,5 līdz 40% pēc svara un kā farmaceitiski pieļaujamu šķīdinātāju - destilētu ūdeni, izotonisko, glikozes vai buferšķīdumu.
Gadījumā, kad aktīvās vielas tiek ievadītas tabletēs, kapletēs, dražejās, garnulās, pulveros vai kapsulās, tās satur 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu un (vai) γ-butirobetaīnu pēc kopējā daudzuma 0,01 līdz 0,5 g tabletē, kapletē, dražejā, kapsulā vai vienā porcijā pulvera vai granulu .
Gadījumā, kad aktīvās vielas tiek ievadītas transkutāni, to saturs ziedē vai plāksterī ir 0,5 -40 % pēc svara.
Gadījumā, kad aktīvās vielas tiek ievadītas rektāli, to saturs supozitorijā vai mikroklizmā ir 0,5 - 40 % pēc svara.
Literatūras saraksts
1. W.Linneweh, Z.physiol.Chem., 42, 181, 1929
2. W.Rotzsch, I.Lorenz, E.Strack, Acta biol.med.ger. 1959, 3, 28-36
3. Hosein E.A., McLennan H. Pharmacological action of y-butyrobetaine. Nature, 1959, 183, 328-329
4. E.A.Hosein, P.Proulx, Isolation and probable functions of betaine esters in brain metabolism, Nature, 1960, 187, 321-322.
5. A.S.V. Burgen, F.Hobiger. Brit.J.Pharmacol., 4, 229 (1949)
6. E.Strack, K.Foesterling. Z.Physiol.Chem., 295,377
7. Simkhovich B.Z., Shutenko Z.V., Meirena D.V. et al. 3-(2,2,2trimethylhydrazinium)propionate (THP) - a novel y-butyrobetaine inhibitor with cardioprotective properties. Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 195-202).

Claims (10)

  1. IZGUDROJUMA FORMULA
    1. Farmaceitiska kompozīcija sirda-asinsvadu saslimšanu ārstēšanai, kas atšķiras ar to, ka bez farmaceitiski pieļaujamām pildvielām kā darbīgo vielu satur 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta un γ-butirobetaīn kompozīciju 0,5 - 95% pēc svara.
  2. 2. Farmaceitiska kompozīcija pēc 1. punkta, kas atšķiras ar to, ka minēto vielu attiecība kompozīcijā ir robežās no 1:10 līdz 10:1, optimāli no 1:3 līdz 3:1.
  3. 3. Farmaceitiska kompozīcija pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka tā paredzēta perorālai vai sublingvālai ievadīšanai un tai ir tabletes (ar vai bez pārklājuma), kapsulas, kapletes, dražejas, granulas, pulvera vai šķīduma forma, kas satur darbīgo vielu 0,01 - 0,5 g pēc svara katrā tabletē, kapsulā, dražejā, granulu vai pulvera devā, vai arī tas ir 0,5 - 40% šķīdums vai sīrups perorālai ievadīšanai.
  4. 4. Farmaceitiska kompozīcija pēc 3. punkta, kas atšķiras ar to, ka farmaceitiski pieļaujamās pildvielas izvēlētas no vielu grupas, kas sastāv no stearīnskābes un tās sāļiem, laktozes, glikozes, saharozes, cietes, talka, augu eļļām, polietilēnglikoliem, mikrokristāliskās celulozes, aerosila, aromatizātoriem, garšvielām, krāsvielām, etilspirta un ūdens, kas ņemti atsevišķi vai lietoti kombinācijās.
  5. 5. Farmaceitiska kompozīcija pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka tā paredzēta darbīgo vielu parenterālai ievadīšanai un tai ir injekciju šķīduma forma, kas satur darbīgās vielas 0,5 - 40% pēc svara un farmaceitiski pieļaujamu šķīdinātāju.
  6. 6. Farmaceitiska kompozīcija pēc 5. punkta, kas atšķiras ar to, ka farmaceitiski pieļaujamais šķīdinātājs ir izvēlētas no šķīdinātāju grupas, kas satur destilētu ūdeni, izotonisko šķīdumu, buferšķīdumu vai glikozes šķīdumu, kas ņemti atsevišķi vai lietoti kombinācijās.
  7. 7. Farmaceitiska kompozīcija pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka tā paredzēta darbīgo vielu transkutānai ievadīšanai un tai ir ziedes, šķīduma vai plākstera forma, kas satur darbīgās vielas 0,5 - 40% pēc svara un farmaceitiski pieļaujamas pildvielas.
  8. 8. Farmaceitiska kompozīcija pēc 7. punkta, kas atšķiras ar to, ka farmaceitiski pieļaujamās pildvielas izvēlētas no vielu grupas, kas sastāv no ūdens, polietilēnglikoliem 400, 1500, un 4000, augu eļļām, taukiem, glicerīna, konservantiem, emulgātoriem, stabilizatoriem, poraina polimēra materiāla, dimētiIsulfoksīda, spirta un ūdens, kas ņemti atsevišķi vai lietoti kombinācijās.
  9. 9. Farmaceitiska kompozīcija pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka tā paredzēta darbīgās vielas rektālai ievadīšanai supozitāriju vai mikroklizmu veidā, kas satur darbīgās vielas 0,5 - 40% pēc svara un farmaceitiski pieļaujamas pildvielas.
  10. 10. Farmaceitiska kompozīcija pēc 9. punkta, kas atšķiras ar to, ka farmaceitiski pieļaujamās pildvielas izvēlētas no vielu grupas, kas sastāv no ūdens, polietilēnglikoliem 400, 1500, un 4000, augu eļļām, taukiem, glicerīna, ūdens, konservantiem, emulgātoriem un stabilizātoriem, kas ņemti atsevišķi vai lietoti kombinācijās.
LVP-95-256A 1995-08-21 1995-08-21 Pharmaceutical composition LV11728B (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-95-256A LV11728B (en) 1995-08-21 1995-08-21 Pharmaceutical composition
EP96927931A EP0845986B1 (en) 1995-08-21 1996-08-20 Pharmaceutical composition containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine for the treatment of cardiovascular diseases
UA98020919A UA44330C2 (uk) 1995-08-21 1996-08-20 Фармацевтична композиція для лікування серцево-судинних захворювань
CA002229228A CA2229228C (en) 1995-08-21 1996-08-20 Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine
ES96927931T ES2196167T3 (es) 1995-08-21 1996-08-20 Composicion farmaceutica que contiene propionato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) y gamma-butirobetaina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP09509171A JP3072858B2 (ja) 1995-08-21 1996-08-20 ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとガンマ−ブチロベタインを含有する心臓血管疾患の治療のための医薬組成物
DE69627160T DE69627160T2 (de) 1995-08-21 1996-08-20 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)proprionat und gamma-butyrobetain für die behandlung von herz-gefäss-erkrankungen
US09/011,380 US5859056A (en) 1995-08-21 1996-08-20 Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate and γ-butyrobetaine
EA199800160A EA000472B1 (ru) 1995-08-21 1996-08-20 Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат и гамма-бутиробетаин
PCT/LV1996/000002 WO1997006794A1 (en) 1995-08-21 1996-08-20 Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine
AT96927931T ATE235901T1 (de) 1995-08-21 1996-08-20 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)proprionat und gamma- butyrobetain für die behandlung von herz-gefäss- erkrankungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-95-256A LV11728B (en) 1995-08-21 1995-08-21 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV11728A LV11728A (lv) 1997-04-20
LV11728B true LV11728B (en) 1997-08-20

Family

ID=19736013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-95-256A LV11728B (en) 1995-08-21 1995-08-21 Pharmaceutical composition

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5859056A (lv)
EP (1) EP0845986B1 (lv)
JP (1) JP3072858B2 (lv)
AT (1) ATE235901T1 (lv)
CA (1) CA2229228C (lv)
DE (1) DE69627160T2 (lv)
EA (1) EA000472B1 (lv)
ES (1) ES2196167T3 (lv)
LV (1) LV11728B (lv)
UA (1) UA44330C2 (lv)
WO (1) WO1997006794A1 (lv)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LV12491B (lv) * 1998-10-29 2000-12-20 Ivars KALVIŅŠ Farmaceitiska kompozīcija
FI114538B (fi) * 2001-01-12 2004-11-15 Finnfeeds Finland Ltd Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen
LV12978B (en) * 2001-09-07 2003-05-20 Ivars Kalvins Pharmaceutical composition
LV12979B (en) 2001-09-07 2003-05-20 Ivars Kalvins Pharmaceutical composition
JP4390134B2 (ja) 2003-11-05 2009-12-24 日本精工株式会社 ステアリング装置
LV13450B (en) * 2004-08-24 2006-11-20 Grindeks As Novel medicinal use of meldonium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010149654A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Grindeks, A Joint Stock Company Pharmaceutical composition of gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt and meldonium or a pharmaceutically acceptable salt
LV14274B (lv) * 2009-06-25 2011-03-20 Grindeks, A/S Meldoniju saturo&scaron;s kombin&emacr;ts medic&imacr;niskais produkts
LV14345B (lv) 2009-10-22 2011-07-20 Grindeks, A/S 4-[Etil(dimetil)amonija]butano&amacr;ts un t&amacr; izmanto&scaron;ana kardiovaskul&amacr;ro slim&imacr;bu &amacr;rst&emacr;&scaron;anai
WO2012146737A1 (en) * 2011-04-27 2012-11-01 Grindeks, A Joint Stock Company 4-[(haloalkyl)(dimethyl)ammonio]butanoates and use thereof in the treatment of cardiovascular disease
US20140088125A1 (en) * 2011-04-27 2014-03-27 Jsc Grindeks Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium salts in the treatment of cardiovascular disease
LV14848B (lv) * 2012-10-25 2015-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Farmaceitiska kompoz&imacr;cija trimetilam&imacr;na-N-oks&imacr;da l&imacr;me&ncedil;a pazemin&amacr;&scaron;anai
GB201315321D0 (en) 2013-08-28 2013-10-09 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Transduction Buffer
CN112180013B (zh) * 2020-09-29 2022-11-15 上海脉示生物技术有限公司 用于心肌梗死诊断的肠道微生物代谢标志物组合物及其检测方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1198434B (it) * 1981-01-06 1988-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per il trattamento di sindromi da carenze di carnitina
IT1210935B (it) * 1981-09-17 1989-09-29 Inst Orch Sinteza Akademi Nauk Composizione farmaceutica per il trattamento di malattie cardiovascolari.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10512286A (ja) 1998-11-24
CA2229228A1 (en) 1997-02-27
UA44330C2 (uk) 2002-02-15
EA199800160A1 (ru) 1998-08-27
EP0845986A1 (en) 1998-06-10
LV11728A (lv) 1997-04-20
DE69627160D1 (de) 2003-05-08
ES2196167T3 (es) 2003-12-16
JP3072858B2 (ja) 2000-08-07
CA2229228C (en) 2008-07-08
ATE235901T1 (de) 2003-04-15
EP0845986B1 (en) 2003-04-02
US5859056A (en) 1999-01-12
EA000472B1 (ru) 1999-08-26
DE69627160T2 (de) 2004-02-12
WO1997006794A1 (en) 1997-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4693995A (en) Pharmaceutical composition for the treatment of acute myocardial ischemia
US4194006A (en) Therapeutic application of acetyl-d,l-carnitine and other acyl derivatives of d,l-carnitine
US4599232A (en) Pharmaceutical composition with metabolic and energetic activity for the use in cardiac and vascular therapy
LV11728B (en) Pharmaceutical composition
Ulvenstam et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study
US5958941A (en) Use of L-carnitine and its alkanoyl derivatives for reducing the toxic effects of cyclosporin-A and other immunosuppressant drugs
LV11727B (en) Pharmaceutical composition
US4451485A (en) Treatment of cardio-vascular diseases with 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate
FI79526C (fi) Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara.
IE51711B1 (en) Carnitine derivatives
US7897641B2 (en) Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents
US20020002202A1 (en) Use of fumarate salt of L-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia
ES2364189T3 (es) Compuesto útil para la prevención y tratamiento de hipertrofia ventricular izquierda en pacientes dializados.
AU2001241031A1 (en) Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents
IL153205A (en) Useful of thalliporphine or its derivatives in the preparation of drugs for the treatment of heart disease
IE51712B1 (en) Pharmaceutical compositions containing carnitine derivatives
ul Hassan et al. Role of L-carnitine in congestive cardiac failure
CA2049980A1 (en) Therapeutic agents