LV14274B

LV14274B - Meldoniju saturo&scaron;s kombin&emacr;ts medic&imacr;niskais produkts

Info

Publication number: LV14274B
Application number: LVP-09-115A
Authority: LV
Inventors: Ivars Kalvins; Anatolijs Birmans; Maris Veveris; Antons Lebedevs; Anatolijs Misnovs
Original assignee: Grindeks, A/S
Priority date: 2009-06-25
Filing date: 2009-06-25
Publication date: 2011-03-20
Also published as: WO2010149658A3; LV14274A; WO2010149658A2

Description

IZGUDROJUMA APRAKSTS

IZGUDROJUMA NOZARE

Aprakstītais izgudrojums attiecas uz jaunu meldoniju saturoša medicīniskā produkta pielietojumu un jaunu meldoniju saturošu medicīnisku produktu.

Precīzāk, šis izgudrojums attiecas uz meldonija vai tā farmaceitiski pieņemamu sāļu kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamām sālīm jaunu medicīnisku pielietojumu un uz jaunu medicīnisku produktu, kas satur meldonija sukcinātu kombinācijā ar gamma-butirobetaīna sukcinātu. Šis izgudrojums attiecas ari uz farmaceitisku kompozīciju, kas satur šādu medicīnisku produktu un uz tā pielietojumu medikamenta ražošanai, kas paredzēts zināmu veselības traucējumu profilaksei un/vai ārstēšanai. Aprakstītais izgudrojums attiecas ari uz zināmu veselības traucējumu profilaksi un/vai ārstēšanu. Jaunais medicīniskais produkts, kas satur meldonija sukcinātu kombinācijā ar gammabutirobetaīna sukcinātu, attiecas uz veselības traucējumu profilaksi un/vai ārstēšanu, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. Jaunais medicīniskais pielietojums meldonijam vai tā farmaceitiski pieņemamām sālīm kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu vai tā fannaceitiski pieņemamām sālīm, attiecas uz veselības traucējuma profilaksi un/vai ārstēšanu, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas siids nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. IZGUDROJUMA AKTUALITĀTE

Pašlaik ateroskleroze un trieka ir starp galvenajiem mirstības cēloņiem. Parasti par augsta riska faktoriem aterosklerozē un ar to saistītās kardiovaskulārās patoloģijās uzskata paaugstinātu zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) līmeni. Tā kā zems ABL līmenis ir triekas riska faktors [Sacco RL, Benson RT, Kargman DE, JAMA 2001;285:2729-2735. Wannamethee SG, Shaper AG, Ebrahim S, Stroke 2000;31:1882. Sanossian N, Tarlov NE, Curr Treatmt Opt Cardiov Med 2008;10(3): 195-206. Rizos E, Mikhailidis DP, Cardiovasc Res 2001;52(2),199-207], jauni līdzekļi, kas paaugstina ABL, ir noderīgi triekas profilaksei un ārstēšanai pēc triekas [Koniukov SG, Liberzon SP, Klin Med (Mosk) 1975;53(9):38-41].

TEHNIKAS LĪMENIS

Ir zināms meldonija jeb 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta (pazīstams ari kā Mildronāts™) un gamma-butirobetaīna (GBB) kombinācijas pielietojums kardiovaskulāru stāvokļu ārstēšanai (WO 1997/006794) vai impotences ārstēšanai vīriešu dzimuma zīdītājiem (WO 2003/022262).

Meldonijs ir aprakstīts kā klīnikā noderīgs pretišēmijas un pretstresa līdzeklis dažu sirds asinsvadu slimību un citu patoloģiju ārstēšanai, kuras izraisījusi audu išemizācija [Karpov RS, Kardiologiya (Rus) 2000;6:69-74]. Ir parādīts, ka akūta miokarda infaikta eksperimentālā modelī meldonijs samazina sirds infarkta apmērus, neietekmējot hcmodinamiku [Sēsti et al, J Cardiovasc Pharm 2006;47(3):493-499]. Meldonijs ir indicēts ari hroniskas cerebrovaskulāras nepietiekamības ārstēšanai [Dziak LA, Golik VA, Lik Sprava (Rus) 2003;(5-6):98-101]. Tika parādīts, ka meldonijam ir antioksidanta aktivitāte un tas aizsargā no lipīdu peroksidācijas klīnikā [Suslina ZA et al, Eksp Klin Farmakol (Rus) 2003;66(3):32-35]. Zināma derīga meldonija aktivitāte tika konstatēta dzīvnieku alciosklerozes modeļos (Veveris M, Smilsaraja B, Baltie JLabAnimSci 2000; 10;194-199. Veveris M et al, Baltie JLabAnimSci 2002;12:116-122. Okunevich IV, Ryzhenkov VE, Patol Fiziol Eksp Ter (Rus) 2002;(2)24-7] un novērota klīnikā [Karpov RS et al, Ter Arkh (Rus) 1991 ;63(4):90-3. Luk’yanov YuV, Gorbunov GN, Angiology and vascular surgery (Rus), 1997;(2), 64. Gorbunov GN, Terra Medica 1997;(l):42-43].

Nav ziņots, ka GBB piemīt antiaterosklerotiska aktivitāte.

IZGUDROJUMA OBJEKTS

Aprakstītā izgudrojuma objekts ir zināma kombinēta produkta, kas satur mcldoniju vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli un gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, jauns medicīnisks pielietojums slimniekam veselības traucējumu profilaksei un/vai ārstēšanai, kur veselības traucējums ir ņemts no rindas, kas rastāv no dislipidēmijas, hipeilipidēmijas, alciosklerozes, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un trieku, un perifero artēriju okluzīvo slimību.

Cits izgudrojuma objekts ir jauns kombinēts medicīniskais produkts, kas satur meldonija sukcinātu un gamma-butirobetaīna sukcinātu.

Šis izgudrojums attiecas ari uz farmaceitisku kompozīciju, kas satur šādu kombinētu medicīnisku produktu un uz tā pielietojumu medikamenta ražošanai.

Aprakstītā izgudrojuma medicīniskais produkts ir paredzēts veselības traucējumu ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kuia ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību.

Ar apzīmējumu kombinēts farmaceitiskais produkts šeit apzīmēta vienlaicīga, secīga vai atsevišķa kombinācijas līdzekļu ievadīšana. Šī izgudrojuma papildu objekts ir farmaceitiskā kompozīcija, kas ietver meldonija sukcinātu un gamma-butirobetaīna sukcinātu minētajam nolūkam. Citi izgudrojuma objekti kļūs redzami vēlāk, un speciālistam būs acīmredzami vēl citi.

IZGUDROJUMA APRAKSTS

Izgudrojums attiecas uz medicīnisku produktu, vēlams vienotā zāļu formā. Nav svarīgi kādā formā aktīvā sastāvdaļa tiek ievadīta, ja vien tiek sasniegts vēlamais izgudrojuma efekts. Aktīvā sastāvdaļa var būt kapsulu, suspensiju, dispersiju, eliksīru, sīrupu un līdzīgā formā.

Mēs negaidīti atradām, ka meldonija vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls kombinācijai ar gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli piemīt zināmi labvēlīgi efekti, kas ir nozīmīgi pārāki par meldonija efektiem. Tika negaidīti atrasts, ka meldonijs kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu pazemina trigliceridu un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) līmeni un paaugstina augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) līmeni labāk nekā meldonijs atsevišķi. Mēs esam arī pārsteidzošā kārtā atraduši, ka aprakstītā izgudrojuma produkts uzlabo stāvokli pēc eksperimentālas išēmijas un triekas. Šis vairāk izteikto labvēlīgo īpašību kopums padara meldonija kombināciju ar gamma-butirobetaīnu īpaši noderīgu veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. Mēs atradām, ka šīs labvēlīgās īpašības piemīt arī aktīvo sastāvdaļu kombinācijai sāļu veidā, īpaši meldonija sukcināta kombinācijai ar butirobetaīna sukcinātu. Šī kombinācija sastāv no meldonija sukcināta (WO 2005/012233) un agrāk nezināmā gamma-butirobetaīna sukcināta, vielām, kuras nebija zināmas, kad tika pētītas meldonija un gamma-butirobetaīna kombinācijas farmakoloģi skās īpašības un atklātas WO1997/006794. Šim jaunajam medicīniskajam produktam ir arī izcila aktivitāte zināmu kardiovaskulāru slimību ārstēšanai, kura nozīmīgi pāi sniedz agrāk atklātās meldonija un gamma-butirobetaīna kombinācijas aktivitāti.

Šī izgudrojuma medicīniskais produkts var būt piemērots iekšķīgai lietošanai (piemēram, kā tabletes, kapsulas, ūdens suspensijas vai disperģējami pulveri vai granulas), parenterālai ievadīšanai (piemēram, kā sterils ūdens šķīdums intravenozai, subkutānai vai intramuskulāiai ievadīšanai), vai kā supozitoriji rektālai dozēšanai. Optimāli izgudrojuma kompozīcija ir formā, kas piemērota iekšķīgai lietošanai, piemēram, tabletēs vai kapsulās.

Izgudrojuma farmaceitiskā kompozīcija var tikt iegūta ar parastām procedūrām, izmantojot parastos farmaceitiski pieņemamos atšķaidītājus vai nesējus un tehnoloģijas.

Kā papildu aspektus, aprakstītais izgudrojums piedāvā paņēmienu veselības traucējuma profilaksei un/ārstēšanai, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību, kas paredz ievadīt pacientam meldonija sukcināta kombināciju ar gamma-butirobetaīnu.

Kā vēl viens aspekts aprakstītajā izgudrojumā piedāvāts jaunā kombinētā medicīniskā produkta pielietojums medikamenta ražošanai, kas paredzēts veselības traucējuma profilaksei un/vai ārstēšanai, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību.

Turpmākie piemēri ir sniegti ilustrācijai un neierobežo izgudrojumu.

PIEMĒRI

Testi: Testēto savienojumu farmakoloģiskā aktivitāte tika pētīta ar standarta metodēm, kas tiek lietotas nozarē. Dzīvnieki tika turēti grupā pa 6 piemērotos krātiņos klimatizētās telpās 22±1 °C temperatūrā ar relatīvo mitrumu 60 ±5% un 12/12 stundu gaismas/tumsas ciklu un brīvu piekļuvi barībai un ūdenim. Visi eksperimenti tika veikti saskaņā ar Eiropas Kopienas Padomes 1986. gada 24. novembra (86/609/EEC) direktīvu par dzīvnieku aizsardzību. Tika pieliktas visas pūles, lai līdz minimumam samazinātu dzīvnieku ciešanas un samazinātu izmantoto dzīvnieku skaitu.

Vielas: Holesterīns (Acros Organics), meldonijs (Grindex), dzīvnieku barība (R 70 Lactamin), sviests (veikala), Na holāts (Acros Organics). Agrāk nezināmais gammabutirobetaīna sukcināts (GBBS) tika pagatavots kā balts kiislf lisks pulveris ar k.t. 8688 °C, stabils un nehigroskopisks istabas apstākļos. Meldonija sukcināts (MDS) tika pagatavots, modificējot metodi, kas aprakstīta WO 2005/012233, un iegūts kā bezkrāsas kristālisks pulveris, stabils un nehigroskopisks istabas apstākļos. Visas citas ķimikālijas iegūtas no komerciāliem avotiem.

LIETOTIE SAĪSINĀJUMI

Aprakstā īsuma dēļ turpmāk tiks lietoti šādi saīsinājumi:

ATP - adenozīna trifosfats

H - holesterīns

GBB - gamma-butirobetaīns

GBBS - gamma-butirobetaīna sukcināts, ķīmiski: 4-(VJVJV-trimetilammonio)butanoāta pievienošanas sāls ar vienu molekulu dzintarskābes, bezūdens ABL - augsta blīvuma lipoproteīni

I/R - išēmija/reperfuzija ZBL - zema blīvuma lipoproteīni

MD - meldonijs (SNN), ķīmiski: 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāts, dihidrāts MDS - meldonija sukcināts (1:1), ķīmiski: 3-(jV^V,V-trimetilhidrazīnij)propionāta pievienošanas sāls ar vienu molekulu dzintarskābes, bezūdens

TG-trigliceridi

KJF - kambani fibrilācija

KT -kambaru tahikardija

Ietekme uz liuīdu līmeni

1. piemērs. Žurkas hiperlipidēmijas modelis

Metode. Tika lietota Arichi et al [Chem Pharm Buli 1982;30(5): 1766-1770] piedāvātā ekspresmetode hiperlipidēmijas inducēšanai. Tika lietoti Wistar žurku tēviņi ar masu 220-250 g. Žurkas saņēma tauku-holesterīna maisījumu (10% holesterīna un 1% holskābes šķīdums olīveļļā p.o. devā 10 ml/kg) 10 dienas. Pētījuma vielu šķīdumus ūdenī vai ūdeni intaktai vai holesterīna (H) kontroles grupām ievadīja vienu stundu pēc tauku maisījuma ievadīšanas. Asinis analīzēm tika ņemtas 11. dienā ar sirds punkciju zem ētera anestēzijas.

Bioķīmija. Kopējo H, ABL, ZBL un TG detektēja ar COBAS INTEGRA 400 (Roche). Aterosklerozes indeksu (kas atspoguļo koronāro aterosklerozi un ir periferās aterosklerozes diskriminators) aprēķināja šādi: Indekss = ZBL/ABL.

Aterosklerozes koeficients (kas atspoguļo koronāro aterosklerozi) tika aprēķināts šādi: Koeficients = Kopējais H/ABL

Statistika. Iegūtie dati tika matemātiski apstrādāti, izmantojot Microsoft Excel programmu un rezultāti izteikti kā vidējais ± vidējā standarta novirze (VSN). Dažādu grupu rezultāti tika salīdzināti, izmantojot vienfaktora analīzi pēc ANOVA un Stjūdenta t-testu. Rezultātu atšķirība tika uzskatīta par nozīmīgu pie P<0,05.

Rezultāti. Šajos eksperimentos MD tika salīdzināts ar kombināciju MD+GBB vai MDS+GBBS. Rezultāti doti 1. tabulā zemāk. Žurkām, kas saņēma tauku maisījumu, izveidojās izteikta hiperholesterinēmija un hiperlipidēmija. Kopējā H, ZBL un TG rādītāji bija nozīmīgi atšķirīgi no intakto kontroles dzīvnieku rādītājiem.Šajā modelī kombinēta 10 dienas ilga MD un GBB ievadīšana pazemināja TG līmeni un aterosklerozes indeksu labāk nekā MD ievadīšana (P<0,05 pret H kontroli MD+GBB grupai un nenozīmīgas izmaiņas pret kontroli MD grupai). Pārsteidzošā veidā

MDS+GBBS ievadīšana nozīmīgi pazemināja ne tikai TG līmeni un aterosklerozes indeksu, bet arī ZBL līmeni un attiecību kopējais H/ABL. Šis fakts norāda, ka kombinācijas MD+GBB un MDS+GBBS ir noderīgas hiperhclesterīnēmijas un hiperlipidēmijas profilaksei un/vai ārstēšanai un var atrast pielietojumu aterosklerozes profilaksei un/vai ārstēšanai.

1. tabula

MD+GBB un MDS+GBBS ietekme uz lipīdu līmeni žurkas hiperlipidēmijas modelī; Vidējais+VSN, n=6

Grupa	Kopējais H mg/dl	ABL mg/dl	ZBL mg/dl	īndikss ZBL/ABL	Koeficients Kopējais H/ABL	TG nīg/dl
Intaktā kontrole	60+4,7·*	45,5+4,5	11,2+1,8··	0,28+0,06**	1,31+0,08··	57,9+6,5*
H kontrole	165+14,0	50,6+1,8	08,4+12,9	2,15+0,23	3,18+0,18	102,3+11,0
MD	146+12,7	54.3+5.0	88,9+13,5	1,70+0,37	2,73+0,36	78,4+9,8
MD+GBB	131+14,2	51,0+2,6	76,4+11,1	1,47+0,17*	2,54+0,19	65,5+8,7*
MDS+GBBS	133+11.9	56 7+4 4	73.1+8.5* .	1.32+0.22*	2.37x0.23*	54.3+4.3*

MD = MD 150 mg/kg

MD+GBB = MD 150 mg/kg + GBB 50 mg/kg MDS+GBB = MDS 150 mg/kg + GBBS 50 mg/' g *P<0,05 pret H kontroli **P<0,005 pret H kontroli

Pētot MD un GBB sālis, tika negaidīti atrasts, ka MD un GBB dzintarskābes sālīm piemīt nozīmīgi augstāka aktivitāte, īpaši MDS un GBBS kombinācijai. Turpmākie eksperimenti ar kombinācijām, kas satur MD un GBB sālis, lika veikti ar zemāk aprakstīto peļu aterosklerozes modeli.

?·. piemērs. Peļu; terosklerozes modefis

Metode. Tika izmantots literatūrā [Smith JD, Breslow JL, J Intern Med 1997;242:99109] aprakstītais peļu aterosklerozes modelis. Eksperimentā izmantoto C57BL/6 peļu mātīšu, kuru vidējā masa eksperimenta sākumā bija 20,3 g, standarta barībai tika pievienots holesterīns un tauki. Saskaņā ar ieteikumiem [Paigen B et al, Atherosclerosis 1987;68:231-240 un Nishina P et al., J Lipid Res, 1993; 34:14131422], standarta barībai tika pievienots holesterīns (1,25%), sviests (15%) un nātrija holāts (0,5%) (izņemot intaktās kontroles grupu).

Pētījuma grupas parādītas 2. tabulā. Pēc 22 nedēļām aterosklerotisko bojājumu pakāpe tika novērtēta ar atzītām morfoloģiskām, bioķīmiskām un histoloģiskām metodēm un kritērijiem. Eksperimentu beidzofi dzīvnieki tika anestezēti (pentobarbitāls, 60 mg/kg, i.p). Pēc laparotomijas no vēdera vēnas tika paņemtas asinis. Asiņu paraugs tika centrifūgēts (2000 x min'¹, 15 min) un iegūtais serums uzglabāts -20 °C temperatūrā līdz bioķīmisko testu veikšanai. Aortas loks, augšupejošā un lejupejošā aorta tika izdalīta un saglabāta turpmākiem pētījumiem 4% buferēta paraformaldehīda šķīdumā. Lipīdu noteikšana aortas pamatnē tika veikta, pamatojoties uz tehniku, kuru izstrādājis Paigen et al. [Paigen B et al, Atherosclerosis 1987;68: 31-240]. Aortas griezumi (10 pm) tika fiksēti un iekrāsoti ar Oil red-0 un hematoksilīnu. Bojāto laukumu (vidējo laukumu pm² griezumā) novērtēja ar gaismas mikroskopiju sērijveida griezumos ik pa 80 pm, sākot no aortas vārstules. Kopējais aterosklerotisko izmaiņu laukums aortas iekšējā virsmā tika noteikts ss „en face tehniku. Gareniski atvērta aorta lipīdu noteikšanai tika iekrāsota ar Sudan IV vai Oil red-O. Paraugi tika fotografēti un attēli analizēti ar planimetrijas lietojumprogrammu uz Image-Pro Plus 4.5.1 bāzes. Aterosklerotiskās izmaiņas tika izteiktas kā lipīdu infiltrāta procents no kopējā aortas laukuma. Katrā dzīvnieku grupā tika analizēti no sešiem līdz astoņiem paraugiem.

Bioķīmija un statistika kā augstāk aprakstīts.

Rezultāti. Pēc 22 nedēļām visiem neārstētiem holesterīna kontroles grupas dzīvniekiem bija lipīdu infiltrāts aortā, kura laukums bija 5,62% no dzīvnieku aortas iekšējā laukuma (2. tabula, zemāk). Ārstēšana ar MD manāmi samazināja bojāto aortas laukumu. MD un GBB kombinācija labāk nekā MD samazināja aterosklcrotisko bojājumu laukumu aortas saknē (P<0,05 pret H kontroli MD+GBB grupai, bet nenozīmīgas izmaiņas pret kontroli MD grupai). MDS un GBBS kombinācija deva vēl lielāku aortas saknes bojājuma zonas samazinājumu, kas bija nozīmīgi labāks nekā MD un ar augstu ticamību(P<0,005 pret H kontroli un P<0,05 pret MD; 2. tabula.

2. tabula

Aterosklerotisko izmaiņu līmenis aortas sakne (A) un iekšēja virsma (B); VidSjais+VSN n-6-8

Grupa	Bojātais laukums (A), mkm¹	Bojātais laukums (B) %
Intaktā kontrole	36+15·**	0.03+0.02*·
H kontrole	5127+1109	5,62+1.01
MD ISO mg/kg	4294 + 785	3,49 + 0,42*
MD+GBB (150, 50 mg/kg)	»474+224*	3,21+0,24*
MDS+GBBS (150+50 mg/» 3)	.'«(8'247°*	2,70+0,36*

*P<0,05 pret H kontroli **P<0,005 pret H kontroli ***P<0,0005 pret H kontroli *P<0,05pretMD

Bioķīmiskā analīze parādīja, ka MD un GBB kombinācija nozīmīgi samazina aterosklerozes koeficientu (3. tabula zemāk). MDS un GBBS kombinācija pārsteidzošā kārtā bija vēl efektīvāka lipīdu frakciju attiecību uzlabošanā un pretēji MD nozīmīgi samazināja TG un ZBL līmeni, kā ari aterosklerozes koeficientu (3. tabula).

3. tabula

MD un MD s5ļu kombinācijas ar GBB un GBB sēlim ietekme uz lipīdu līmeni; Vidējais+VSN, n=6-8

Grupa	KopEjais H mg/dl	ABL mg/dl	ZBL mg/dl	Indekss, ZBL/ABL	Kot'īcients Knpījais H/ABL	TG mg/dl
Intaktā kontrole	66,5+3,2*··	57+4,3	9,7+1,94*··	0,17+0,03···	1,17+0,03·	223+1,98***
H kontrole	161+8J2	50+4,3	111+6,9	2,23+0,21	3,22+0,21	48,1+2.2
MD 150 mjks'd	154+8,1	55+3,3	95+5,5	1,72+0,10*	2,81+0,19	43,2+ 1,95
MD+GBB 150+50 mg/kgfd	152,86	59+5.1	93+95	1.63+0.12*	2.63+0.12»	43.0+2.24
MDS+GBBS 150+50 mg/kg/d	142+8.2	59+5.0	83+4.5*	1.45+0.11***	2.45+0.11***	38.8+1.68·*

*P<0,05 pret H kontroli **P<0,05 pret H kontroli ***P<0,005 pret H kontroli *P<0,05 pret MD

Ietekme uz sirdi un asinsriti

3. piemērs

Žurku infarkta modelis

Metode. Wistar žurku tēviņi ar masu 330-360 g tika nejaušināti sadalīti 3 grupās:

1) I/R kontrole (n=15), dzīvnieki pēc infarkta/reperfuzijas 7 dienas saņēma p.o. 2 ml/kg 0,9% NaCl šķīduma

2) MD+GBB grupa (n=12), dzīvnieki katru dienu saņēma p.o. 150 mg/kg MD un 50 mg/kg GBB

3) MDS+GBBS grupa (n=12), dzīvnieki katru dienu saņēma p.o. 150 mg/kg MDS un 50 mg/kg GBBS.

Vienu stundu pēc ārstēšanas dzīvnieki tika anestezēti (pentobarbitālnātrijs 50 mg/kg i.p.) un, mehāniski ventilējot, sagatavoti kreisās koronārās artērijas nosprostošanai. Eksperimentālo infarktu izraisīja ar 45 minūšu ilgu kreisās koronārās artērijas nosprostojumu un sekojošu 2 stundas ilgu reperfuziju. Pēc eksperimenta ar perfuzijas iekrāsošanas metodi, izmantojot trifeniltetrazoliju-Evansa zilo, tika noteikta išēmiskā un nekrozes zona. Kreisais kambaris tika izdalīts, nosvērts un aprēķināti morfoloģiskie kritēriji: išēmiskā zona piocentos no kreisā kambara, nekrozes zona procentos no kreisā kambara un nekrozes zonas attiecība pret išēmisko zonu (nekrozes indekss).

Statistika kā augstāk.

Rezultāti. Miokarda išēmija ar tai sekojošu reperfuziju izsauca nopietnus sirds ritma traucējumus ar 6 letāliem iznākumiem kontroles grupā. MD un GBB uzrādīja tendenci samazināt dzīvnieku skaitu ar nopietniem sirds ritma traucējumiem (KT un KF), bet tikai MDS un GBBS kombinācija negaidīti nozīmīgi samazināja letalitāti (4. tabula zemāk).

4.tabula

Pētījuma vielu ietekme uz žurku sirds ritma traucējumiem un letalitžtti no koronārās artērijas nosprostožd'ias (45 min) un reperftizijas (120 min.)

Grupa	n	KT	KF	Lelalitāte
n	%	n	%	n	%
l'R knnlrcle	15	14	933	10	67	6	40
MD+G.-.Ū	12	11	91,7	6	50	3	25
MDS+OUSS	12	10	83	4	40	1·	83

*P<0,05 pret I/R kontroli

Miokarda morfoloģiskā analīze parādīja, ka MD-GBB nozīmīgi samazina nekrotiskās zonas daļu kreisajā kambari un išēmijas zonā, salīdzinot ar I/R kontroli (5. tabula). MDS+GBBS bija būtiski lielāka ietekme uz nekrozes indeksu un nekrotiskās zonas daļu kreisajā kambari nekā MD+GBB (P<0,005 pret P<0,05 salīdzinājumā ar I/R kontroli; 5. tabula).

5. tabula

Pētījuma vielu ietekme uz žurku sirds morfoloģiju pēc miokarda (45 min.) išēmijas un reperfĪizijas (120 min.); VidējaisiVSN, n=8-l 1

Grupa	Kreisais kambaris, mg	IZ/KK, %’	NZ/KK.%²	Nekrozes indekss,³%
I/R kontrole	803,1+253	48,141,73	36,241,96	75.443,67
MD+GBB	8053418.4	48.042,10	25,8±2,77*	54,345,93*
MDS+GBBS	799,5420,5	48,041,57	24,842.23*·	51,8,04431*·

*P<0,05 pret I/R kontroli **P<0,005 pret I/R kontroli ¹IZ/KK = Išēmijas zona pret kreiso kambari x 100 ^JNZ/KK=Nekrozes zona pret kreiso kambari x 100 ³ Nekrozes indekss = Nekrozes zonas masa/Išēmijas zonas masa x 100

Tādā veidā mēs negaidīti atradām, ka kombinācija MDS+GBBS būtiski labāk nekā kombinācija MD+GBB aizsargā pret infaikta veidošanos un letalitāti (ir ar augstāku kardioprotektīvu aktivitāti).

4, piemērs. Žurkas hroniskās sirds mazspēias modelis

Metode. Tika lietoti Wistar žurku tēviņi ar masu 300-330 g. Hronisko sirds mazspēju izraisīja ar zināmu metodi, kurā sirds mazspēja iestājās pēc eksperimentāla miokarda infarkta (Ml), ko izsauca ar kreisās koronārās artērijas nosprostošanu [Sasaki H et al, JMol Celi Cardiol 2001;33:283-294. Batista M et al, JAppl Physiol 2007; 102:20332039]. Dzīvnieki tika anestezēti ar pentobarbitālnātriju (50 mg/kg i.p.). Operācijas lauks tika sagatavots pēc anestēzijas iestāšanās un dzīvnieka pieslēgšanas mehāniskai ventilācijai. Sterilos apstākļos tika atvērts krūškurvis un perikards un nosprostota kreisā koronārā artērija, i; mantojot diega cilpu kreisā kambara austiņas līmenī. Pēc 45 minūšu išēmijas cilpa tika noņemta un atjaunota sirds apasiņošana, notiek reperiuzija. Reperfuziju ērti konstatēt pēc iepriekšēji išēmiski cianotiskā segmenta hiperēmijas. Krūškurvja sienu noslēdz pa slāņiem, ievada s.c. analģētiķi un novieto dzīvnieku uz apsildāmas plates līdz atgūšanās no anestēzijas. Kontroles dzīvnieki (Sham kontroles grupa) tika pakļauti identiskām manipulācijām, izņemot artērijas nosprostodami. Infarktu pārcietušie dzīvnieki nākamajā dienā tika nejaušināti sadalīti 4:

1) Infarkta grupa (Ml kontrole, n = 8), saņēma ūdeni p.o. vienreiz dienā;

2) Sham kontroles grupa (n = 8), saņēma ūdeni p.o. vienreiz dienā;

3) MD+GBB grupa (MD+GBB, n = 8), MD 150 mg/kg un GBB 50 mg/kg p o. reizi dienā;

4) MDS+GBBS grupa (MDSWBBS, n = 8), MDS 150 mg/kg un GBBS 50 mg/kg p.o. reizi dienā.

Dzīvnieki tika no jauna anestezēti un pieslēgti mehāniskai ventilācijai 28. dienā pēc Ml ierosināšanas. Kreisajā kambari tika ievadīts katetrs un ar Polygraph system RM 6000 (Nihon Kohden, Japan) iekārtu reģistrēti kreisā kambara spiediena un kontraktilitātes parametri (KK dP/dt maks. un dP/dt min. iegūti ar diferenciatoru EQ-601G). Pēc kontraktilitātes pamatparametru reģistrēšanas (LV dP/dt maks. un dP/dt min.), tika noteikta kreisā kambara kontraktilitātes funkcionālā rezerve kā iepriekš aprakstīts [Kaga S et al, JMol Celi Cardiol 2006;40:138-147). Eksperimenta beigās tika injicēta papildu anestēzija un pa femorālo vēnu ievadīts piesātināts KC1 šķīdums sirds apstādināšanai diastolē. Sirds tika izdalīta, noteikta kreisā kambara masa un maksimālais (diastoles) tilpums.

Statistika. Rezultāti tika izteikti kā vidējais no 6 - 8 eksperimentiem ± VSN. Atšķirības starp eksperimenta grupām tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotiem salīdzinājumiem (Tukey tests). Par nozīmīgu tika uzskatīts P<0.05.

Rezultāti. Pēc eksperimentālā Ml dzīvniekiem 28 dienu laikā izveidojās sirds mazspēja, kam raksturīga spiediena samazināšanās sistolē kreisajā kambarī (KKSS), palielināts spiediens kreisajā kambarī diastoles beigās (KKDBS) un samazināta kreisā kambara kontraktilitāte (sistoles +dP/dt un diastoles -dP/dt).

MDS+GBBS grupa parādīja labāku aizsardzību pret sirds funkcionālo parametru pasliktināšanos pēc infarkta nekā MD+GBB (Ml kontroles parametri KKSS, +pP/dt un -dP/dt bija ar augstāku nozīmību, 6. tabula zemāk).. MDS+GBBS labāk nekā MD+GBB aizsargāja sirds sistolisko un diastolisko funkciju, saglabājot tās sham grupas līmenī.

6. tabula

Pētījuma vielu ietekme uz hemodinamikas rādītājiem un kreisā kambara kontraktilitāti (+/-dP/dt); Vidējais ± VSN; n=6-8

Pētījuma grupa	SF*	KKSS^b mmHg	KKDBS' mmHg	+dP/dt^d	-dP/drt
Sh m kontroles grupa	397+6,5	148+5,9*	3,9+0,68**	5325+201***	4435+175**
Mf kontrole	385+6,2	128+3,8	12,1+1,70	3674+189	3091+221
MI+(MD+GBB)	391+3,7	137+2,1	63+0,84*	4608+173*	4019+230*
MI+(MDS+GBBS)	389+5,4	141+2,8*	6,1+0,82*	4705+146*·	4083+107**

*P<0,05 pret Ml kontroli **P<0,005 pret Ml kontroli ♦**F<0,0005 piet Ml kontroli *SF - sirdsd-ubības fiekvence, sitieni minūtē ^bKKSS - kieisā kambara sistoles spiediens, mm Hg;

'KKDBS - kreisā kambara diastoles beigu spiediens, mm Hg; ^d + dP/dt - kreisā kambara kontraktilitāte, sistoliskā, mmHg/s ' - dP/dt - kreisā kambara kontraktilitāte, diastoliskā, mmHg/s

Stresa tests parādīja, ka Ml grupas dzīvniekiem ir būtiski zemāka miokarda kontraktilitātes funkcionālā rezerve, salīdzinot ar Sham kontroles grupas dzīvniekiem (7. tabula zemāk). Vidējais +dP/dt un -dP/dt pieaugums testa laikā Ml kontroles grupai bija aptuveni 13%, kamēr Sham kontroles grupai tas bija 21%. MDS+GBBS grupai bija labākie rezultāti stresa testā, kas bija līdzīgi Sham kontroles grupai (vidējais + dP/dt un -dP/dt pieaugums testa laikā bija 20,9 %, bet Sham grupā 21%); bez tam sirds kontraktilitātes funkcionālā rezerve MDS+GBBS grupai bija salīdzinoši labāka nekā MD+GBB grupai gan sistolē, gan diastolē (att., P<0,005 pret Ml kontroli un P<0,05 pret Ml kontroli; 7. tabula).

7.tabula

MD un MDS ietekme uz kreisā k mbarakontraktilitāli slodzes stresa testā; Vidējais* SVN; n=6-8

Grupa	+dP/di, c 'koinCjais	+dP/dt, (citā	-dP/dt; sākotnējais	+dP/dt; testā
Sham kontroles grupa	5325*201	6274*197“·	4435175·	5322219··
Ml kontrole	3674i1X9	4266*243	3091*221	3386*237
MI+(MD+GBB)	4608±1 /3*	5462206	4019230	4754182
M1+(MDS+GBBS)	4705146*	5749154*	4083107*	4835120·

*P<0,05 piet Ml kontroli **P<0,005 pret Ml kontroli ***P<0,0005 pret Ml kontroli

Morfometrisko datu analīze parādīja, ka dzīvniekiem 28 dienu laikā pēc Ml ir izveidojusies sirds un kreisā kambara hipertrofija un paplašināšanās (8. tabula).

8. tabula

Pētījuma vielu ietekme uz sirds morfometriskajiem rādītājiem; Vidējais ± SVN; n=6-8

Grupa	KM*,g	SM^k,mg	KK.rng	SM/KM⁴	KK/SM⁴	KKDT¹, ml
Sham kontroles grupa	467*12	1176*72	790x57	2,52*0,08·	0,680,01	0,5870,037*
Ml kontrole	447*16	1325*96	970*91	2,96*0,15	0,73*0,01	0,813*0,040
MIHMD+GBB)	463*16	1260*71	8ι5^:62	2,71*0,08	0,680,01	0,6920,017
MI+(MDS+GBBS)	455*13	1215*54	817*42	2,67*0,08	0,670,01	0,657*0,016“

'KM -ķermeņa masa ^bSM - sird’ masa 'KK - kreisa kambara masa ^d SM/KM - sirds masa pret ķermeņa masu x 1000 ’ KK/SM - kreisā kambara masa pret sirds masu ^f KKDT - kreisā kambara tilpums diastolē, ml *P<0,05 pret Ml kontroli •*P<0,005 pret Ml kontroli

Žurku hroniskās sirds mazspējas modelī MDS+GBBS ievadīšanai bija izteiktāki nozīmīga aizsardzība pret KK paplašināšanos nekā MD+GBB ievadīšanai (8. tabula, P<0,005 MDS+GBBS pret Ml kontroli un P<0,05 MD+GBB pret Ml kontroli). Šie rezultāti liecina, ka kombinācijai MDS+GBBS žurku hroniskās sirds mazspējas modelī ir būtiska kardioprotektīva un adaptogēna aktivitāte. Tas ir redzams no sistoles un diastoles funkciju saglabāšanas un būtiski augstākas funkcionālās rezerves stresa apstākļos.

Šie dati ļauj indicēt MDS+GBBS klīniskai lietošanai pēcinfarkta komplikāciju vājināšanai un profilaksei, ieskaitot sirds sistoles un diastoles nepietiekamības ārstēšanu [Dickstein K et al, European Heart 72008;29:2388-2442].

5. piemērs. Antihipoksisko un antiišēmisko efektu noteikšana smadzenēs Šo testu mērķis bija MD un GBB un to sāļu antihipoksisko un antiišēmisko efektu izpēte ar eksperimentālās smadzeņu išēmijas un infarkta modeļiem atsevišķi un kombinācijā.

Peļu smadzeņu hipoksiias modelis

Metode. ICR peļu tēviņi ar masu 21-25 g tika nejaušināti sadalīti 4 grupās. Dzīvnieki atkārtoti 7 dienas p.o: pa katetru kuņģī saņēma pētījuma vielas ūdens šķīdumā. Kontroles grupa saņēma tādu pašu ūdens tilpumu (10 ml/kg). Pēdējā deva tika ievadīta 1 stundu pirms eksperimenta. Grupas bija šādas:

1) MD grupa, saņēma 150 mg/kg MD

2) MD+GBB grupa, saņēma 1 JO mg/kg MD + 50 mg/kg GBB

3) MDS+GBBS grupa, saņēma 150 mg/kg MDS + 50 mg/kg GBBS

4) Kontroles grupa, saņēma 10 ml/kg ūdens.

Eksperimentālā apasiņošanas pārtraukuma izsauktā smadzeņu hipoksija tika ierosināta ar MgCl₂ [Berga P et al, Ārzneimittelforschung 1986;36(9): 1314-1320], kuru ievadīja 3 s laikā astes vēnā (2% MgCb, deva 200 mg/kg). Laiks līdz pēdējām elpošanas k'islibām tika definēts kā izdzīvošanas ilgums.

Statistika. Dati uzrādīti kā vidējais ± VSN no 6 līdz 8 atsevišķiem eksperimentiem. Atšķirības starp eksperimenta grupām tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotiem salīdzinājumiem (Tukcy tests). Par nozīmīgu tika uzskatīts P<0,05.

Rezultāti. MDS+GBBS kombinācija uzrādīja ievērojami augstāku antihipoksisko aktivitāti nekā MD vai MD+GBB, kas redzams no izdzīvošanas laika pieauguma (att., P<0,005 MDS+GBBS pret kontroli un P<0,05 MD vai MDl-GBB pret kontroli. 9. tabula).

9. tabula

Pētījuma vielu ietekme uz izdzīvošanas laiku; Videjais±VSN, n=6-8.

Grupa	Izdzīvošanas laiks, s
Kontrole	25,3+1,07
MD (150 mg/kg/d) x 7	28,4±0,83*
MD+GBB (150 mg/kg/d + 50 mg/kg/d) x 7	30,3+1,93*
MDS+GBBS (150 mg/kg/d + 50 mg/kg/d) x 7	32,6+1,21**

*P<0,05 pret kontroli **P<0,005 pret kontroli

Pcjii vidējās smadzen u artērijas nosprostojuma mot? J;s

Metode. ICR peļu tēviņi ar masu 21-26 g tika nejaušināti sadalīti 5 grupās. Grupas bija šādas:

1) MD grupa, saņēma 150 mg/kg MD;

2) MD+GBB grupa, saņēma 150 mg/kg MD + 50 mg/kg GBB;

3) MDS+GBBS grupa, saņēma 150 mg/kg MDS + 50 mg/kg GBBS;

4) Kontroles grupa, saņēma 10 ml/kg ūdens;

5) Sham kontroles grupa, saņēma 10 ml/kg ūdens.

Tika lietots profilaktiskais (reizi dienā 7 dienas ilgi) ārstēšanas protokols.

Vidējās smadzeņu artērijas (VSA) sākums tika nosprostots ar intraluminālā pavediena tehniku saskaņā ar zināmo metodi [Longa EZ et al, Stroke 1989;20:84-91] ar pielāgojumu pelēm pēc Iwai M et al. \Circulation 2004;110:843-848]. Dzīvnieki tika anestezēti ar hlorālhidrātu (400 mg/kg i.p.). Ķermeņa temperatūra tika uzturēta 37±0,3 °C robežās ar elektroniski kontrolētu apsildāmo plati. Pēc kakla viduslīnijas iegriezuma tika izolētas labā kopējā un ārējā miega artērija un uz laiku liģētas. Neilona vienpavediena diegs 6/0 (Ethicon) ar trulu galu un silikona sveķu pārklājumu (Xantopren; Bayer Dental) tika ievadīts labajā iekšējā miega artērijā un iebīdīts apmēram 10 mm distāli no miega artērijas bifurkācijas, lai nosprostotu vidējās smadzeņu artērijas sākumu. Sham kontroles grupa tika pakļauta identiskai operācijai, izņemot artērijas nosprostojumu. Pēcoperācijas sāpes tika vājinātas, ievadot s.c. tramadclu (20 mg/kg), infekcijas profilaksei ievadīja ampicilīnu (100 mg/kg). Neiroloģiskā deficīta rādītāji, kas parāda vispārējo sensomotoro disfunkciju tika noteikti 24 stundas pēc VSA nosprostošanas [Wei EQ et al, Acta Physiol Sin 2003;55:742-747]: 0, nav deficīta; 1, kontralaterālās priekškājas fleksija, paceļot dzīvnieku aiz astes; 2, griešanās uz kontralaterālo pusi; 3, krišana uz kontralaterālo pusi; 4, nav spontānas motorās aktivitātes.

Pēc neiroloģiskā stāvokļa novērtēšanas dzīvniekiem pārdozēja pentobarbitālnātriju, izolēja smadzenes un sagrieza 6 apmēram 1,5 mm biezos slāņos.

Griezumus 15 min. iekrāsoja ar 2% trifeniltetrazolijnātriju pie 37 °C un izanalizēja. Kā vispiemērotākais smadzeņu išēmiskā bojājuma zonas laukuma aprēķināšanai tika ņemts trešais šķēlums no kraniālās puses (chiazma opticum līmenī), jo tas tiek pilnībā apgādāts ar asinīm no vidējās smadzeņu artērijas.

Statistika. Dati uzrādīti kā vidējais ± VSN no 7 līdz 8 atsevišķiem eksperimentiem (dzīvniekiem). Atšķirības starp eksperimenta grupām tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotiem salīdzinājumiem (Tukey tests). Neiroloģisko rādītāju atšķiiības slaip grupām analizēja ar nepāra Stjūdenta t-testu. Par nozīmīgu tika uzskatīts P<0,05.

Rezultāti. Visiem 8 kontroles grupas dzīvniekiem 24 stundas pēc VSA nosprostojuma novēroja dažādas intensitātes neiroloģiskus traucējumus (no 1 līdz 4 punktiem) vidēji 2,75 punktus. Sham kontroles grupā tikai vienam dzīvniekam bija nelieli traucējumi (0,17 punkti, P<0,0005; 10. tabula).

10. tabula

Pētījuma vielu ietekme uz neiroloģisko st okll 24 stundas pēc VSA nosprosto^ms. Vidējdis+VSN; n=7-8

Grupa	Nmoluģibkais stāvoklis, punkti
Kontrole	2,75+1,04
Sham grupa	0,17+0,17·**
MD	1,65+0,26*
MD+GBB	1,43+0,29*
MDS+GBBS	1,31+0,21··

*P<0,05 pret kontroli **P<0,005 pret kontroli ***P<0,0005 pret kontroli

Profilaktiska ārstēšana ar MD vai MD+GBB novērsa neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanos pēc 24 stundām no SVA nosprostošanas. Kombinācija MDS+GBBS uzrādīja tālāku aizsargājošās aktivitātes pieaugumu pret išēmijas izraisītajiem neiroloģiskajiem traucējumiem (att., P<0,005 MDS+GBBS pret kontroli un P<0,G5 MD vai MD+GBB pret kontroli. 10. tabula).

II. tabula

Pētījuma vielu 7 dienas ilgas lietošanas ietekme uz smadzeņu NCnnjas-infarki.i bojājumu zonas lielumu; Vidējais ± SVN; n=7-8

Grupa	Išēmiias bojājumu zona, %
Kontrole	23,7+2,35
MD	17.2+2,07
MD+GBB	14,9+1,74*
MDS+GBBS	13,7+1.70»

*P<0,05 pret kontroli

Morfoloģiskā analīze parādīja, ka MD+GBB un MDS+GBBS salīdzinoši labāk nekā MD aizsargā pret smadzeņu audu bojājumiem, ko izraisa SVA nosprostošana (att., P<0,05 MD+GBB vai MDS+GBBS pret kontroli un nenozīmīga MD pret kontroli.

11. tabula).

Kopējie secinājumi

Mēs negaidīti atklājām, ka meldonija efektivitāti paaugstināta trigliceridu un ZBL līmeņa ārstēšanai, kā ari ABL līmeņa normalizācijai var nozīmīgi paaugstināt, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu. Mēs atklājām ari to, ka šī kombinācija ir daudz labāka par meldoniju vienu pašu smadzeņu hipoksijas, išēmijas un triekas radīto bojājumu ārstēšanā eksperimentāliem dzīvniekiem.

Mēs skaidri parādījām, ka meldonija un GBB kombinācijas efektivitāte pārsteidzošā kārtā ir vēl vairāk izteikta, ja meldoniju un GBB lieto dzintarskābes sāļu veidā. Mēs atradām, ka šo sāļu kombinācija nozīmīgi pārspēj agrāk atklāto meldonija kombinācijas ar GBB dihidrātu formā aktivitāti kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību ārstēšanā, piemēram, miokarda infarkta, sirds mozspējas, kā ari hipoksijas un triekas izraisīto smadzeņu bojājumu gadījumā. Tāpēc mēs secinājām, ka meldonija un GBB ’ietošana kā dihidrātu, tā arī sukcinātu formā, ir perspektīva dislipidēmijas, hiptrlipidēmijas, aterosklerozes un kardiovaskulāro slimību ārstēšanai, kā ari smadzeņu hipoksijas, išēmijas un triekas izraisīto bojājumu ārstēšanai.

Izgudrojuma realizācijas veidi

Tennins “kombinēts medicīniskais produkts”, kā šeit lietots, apzīmē vienlaicīgu, secīgu vai atsevišķu kombinācijas komponentu ievadīšanu. Tādā veidā aprakstītais izgudrojums piedāvā kombinētu medicīnisku produktu, kas satur MD vai tā faimaeeitbki pieņemamu sāli un GBB vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, vienlaicīgai, secīgai vai atsevišķai lietošanai veselības traucējuma ārstēšanai vai profilaksei, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. Aprakstītā izgudrojuma kombinēto medicīnisko produktu var ievadīt farmaceitiskās kompozīcijas veidā. Saskaņā ar šo izgudrojuma aspektu, tek piedāvāta farmaceitiska kompozīcija, kas satur MD vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli un GBB vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju.

Kā vēl viens aspekts aprakstītajā izgudrojumā piedāvāts kombinēts medicīnisks produkts, kas sastāv no MDS un GBBS, pielietojumam vienlaicīgi, secīgi vai atsevišķi, kas paredzēts veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds m:<zspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību.

Aprakstītā izgudrojuma kombinēto medicīnisko produktu var ievadīt farmaceitiskās kompozīcijas veidā. Saskaņā ar šo izgudrojuma aspektu ir paredzēta farmaceitiskā kompozīcija, kas sastāv no MDS un GBBS, kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju.

Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar aprakstīto izgudrojumu ietver arī atsevišķas kompozīcijas, ietverot pinno kompozīciju, kas satur MD vai tā faimaceitiski pieņemamu sāli un farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju, un otro kompozīciju, kas satur GBB vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli un farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju. īpaši vēlama ir kompozīcija, kurā sastāvdaļas ir MDS un GBBS.

Šāda kompozīcija nodrošina secīgu vai atsevišķu pielietojumu. Tā kā minēto veselības traucējumu ārstēšana vai profilakse paredz ilgstošu medicīniskā produkta lietošanu, visoptimālākais izgudrojuma realizācijas veids tiek panākts ar zāļu formu iekšķīgai lietošanai, piemēram, tabletēm vai kapsulām. Katras aktīvās sastāvdaļas daudzums aprakstītā kombinētā medicīniskā produkta farmaceitiskajā kompozīcijā ir atkarīgs no ārstējamā stāvokļa. Speciālisti, kas ārstē pacientus ar minētajiem veselības traucējumiem, var viegli izvēlēties atbilstošus katras aktīvās sastāvdaļas daudzumus un piemērotu devu plānojumu.

Saskaņā ar nākošo izgudrojuma aspektu ir paredzēts šeit aprakstītā kombinētā medicīniskā produkta vai iepriekš aprakstītās farmaceitiskās kompozīcijas pielietojums medikamenta ražošanai ar metabolismu saistītu veselības traucējumu ārstēšanai Vai profilaksei, kas ievadāms vienlaikus, secīgi vai atsevišķi.

Claims

Pretenzijas

1. Kombinēts medicīnisks produkts, kas satur meldoniju vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli kopā ar gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, veselības traucējuma āi atēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaakulāru notikumu un insultu un perifero artēriju oklužīvo slimību.
2. Produkts saskaņā ar 1. punktu, kurā meldonijs ir ātras iedarbības, lēnas iedarbības vai ilgstošas iedarbības zāļu formā.
3. Meldonija sukcinātu (1:1) un gamma-butirobetaīna sukcinātu (1:1) saturošs kombinēts medicīnisks produkts, kas paredzēts veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu un perifero artēriju oklužīvo slimību.
4. Farmaceitiska kompozīcija, kas satur meldoniju vai tā faunaceitiski pieņemamu sāli un gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju, veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu un perifero artēriju oklužīvo slimību.
5. Kompozīcija saskaņā ar 4. punktu, kurā meldo.iijs ir ātras iedarbības, lēmis iedarbības vai ilgstošas icdaibības zāļu formā.
6. Farmaceitiska kompozīcija veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, aterosklerozi, hiperlipidēmiju, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu un perifero artēriju oklužīvo slimību, kas satur meldonija sukcinātu (1:1) un gamma-butirobetama sukcinātu(l:l) kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju.
7. Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar 4. punktu, kurā meldonija vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls un gamma butirobetama vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls attiecība ir no 3:1 līdz 1:3.
8. Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar 6. punktu, kurā meldonija sukcināta (1:1) un gamma-butirobetaīna sukcināta (1:1) attiecība ir no 3:1 līdz 1:3.
9. Paņēmiens veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu un perifero artēriju oklužīvo slimību, kas paredz ārstējamam pacientam vienlaicīgi, secīgi vai atsevišķi ievadīt iedarbīgu daudzumu meldonija vai lā farmaceitiski pieņemamās sāls un gamma-butirobetaīna vai tā farmaceitiski pieņemamās sāls.
10. Paņēmiens saskaņā ar 9. punktu, kurā meldonijs ir ātras iedarbības, lēnas iedarbības vai ilgstošas iedarbības zāļu formā.
11. Paņēmiens saskaņā ar 9. punktu, kurā kombināciju ievada kā divas atsevišķas farmaceitiskās kompozīcijas, kur pirmā kompozīcija satur meldoniju vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju, un otrā kompozīcija si.ur guīnma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju.
12. Paņēmiens veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu un perifero artēriju okluzīvo slimību, kas paredz ārstējamam pacientam vienlaicīgi, secīgi vai atsevišķi ievadīt iedarbīgu daudzumu meldonija sukcināta (1:1) un gamma-butirobetaīna sukcināta (1:1).
13. Paņēmiens saskaņā ar 12. punktu, kurā kombināciju ievada kā divas atsevišķas farmaceitiskās kompozīcijas, kur pirmā kompozīcija satur meldonija sukcinātu (1:1) kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju, un otrā kompozīcija satur gamma-butirobetaīna sukcinātu (1:1) kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju.
14. Kombinētā medicīniskā produkta saskaņā ar 1. punktu lietošana medikamenta ražošanai, kurš paredzēts veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu un perifero artēriju okluzīvo slimību.
15. Kombinētā medicīniskā produkta saskaņā ar 3. punktu lietošana medikamenta ražošanai, kurš paredzēts veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu un perifero artēriju okluzīvo slimību.