LV14274B - Combination medicinal product comprising meldonium - Google Patents
Combination medicinal product comprising meldonium Download PDFInfo
- Publication number
- LV14274B LV14274B LVP-09-115A LV090115A LV14274B LV 14274 B LV14274 B LV 14274B LV 090115 A LV090115 A LV 090115A LV 14274 B LV14274 B LV 14274B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- meldonium
- group
- succinate
- atherosclerosis
- Prior art date
Links
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 title claims description 43
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 4-(trimethylammonio)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC([O-])=O JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 24
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 20
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 20
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 18
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 17
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 15
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 2
- JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 3-[(trimethylazaniumyl)amino]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-O 4-(trimethylammonio)butanoic acid Chemical group C[N+](C)(C)CCCC(O)=O JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 16
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 16
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- -1 elixirs Substances 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTIQLAAJZKYQN-UHFFFAOYSA-N C1=NN(C2=CC=CC=C2)N(C2=CC=CC=C2)N1C1=CC=CC=C1.[Na+] Chemical compound C1=NN(C2=CC=CC=C2)N(C2=CC=CC=C2)N1C1=CC=CC=C1.[Na+] QKTIQLAAJZKYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001661807 Systole Species 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940012022 pentobarbital sodium 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
IZGUDROJUMA APRAKSTSDESCRIPTION OF THE INVENTION
IZGUDROJUMA NOZAREFIELD OF THE INVENTION
Aprakstītais izgudrojums attiecas uz jaunu meldoniju saturoša medicīniskā produkta pielietojumu un jaunu meldoniju saturošu medicīnisku produktu.The present invention relates to the use of a new medical product containing meldonia and a new medical product containing meldonia.
Precīzāk, šis izgudrojums attiecas uz meldonija vai tā farmaceitiski pieņemamu sāļu kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamām sālīm jaunu medicīnisku pielietojumu un uz jaunu medicīnisku produktu, kas satur meldonija sukcinātu kombinācijā ar gamma-butirobetaīna sukcinātu. Šis izgudrojums attiecas ari uz farmaceitisku kompozīciju, kas satur šādu medicīnisku produktu un uz tā pielietojumu medikamenta ražošanai, kas paredzēts zināmu veselības traucējumu profilaksei un/vai ārstēšanai. Aprakstītais izgudrojums attiecas ari uz zināmu veselības traucējumu profilaksi un/vai ārstēšanu. Jaunais medicīniskais produkts, kas satur meldonija sukcinātu kombinācijā ar gammabutirobetaīna sukcinātu, attiecas uz veselības traucējumu profilaksi un/vai ārstēšanu, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. Jaunais medicīniskais pielietojums meldonijam vai tā farmaceitiski pieņemamām sālīm kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu vai tā fannaceitiski pieņemamām sālīm, attiecas uz veselības traucējuma profilaksi un/vai ārstēšanu, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas siids nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. IZGUDROJUMA AKTUALITĀTEMore particularly, the present invention relates to a novel medical use of meldonium or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and to a novel medical product containing meldonium succinate in combination with gamma-butyrobetaine succinate. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such a medical product and its use in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of certain disorders. The present invention also relates to the prevention and / or treatment of known disorders. The new medicinal product containing Meldonium succinate in combination with gammabutyrobetaine succinate relates to the prevention and / or treatment of a disorder selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, coronary heart disease and angina pectoris, myocardial infarction, heart failure, transient and persistent ischemic attack, including cerebrovascular accident and stroke, peripheral arterial occlusive disease. The new medical application for Meldonium or pharmaceutically acceptable salts thereof in combination with gamma-butyrobetaine or its pharmaceutically acceptable salts relates to the prevention and / or treatment of a disorder selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, non-atherosclerosis, atherosclerosis, , transient and persistent ischemic attacks including cerebrovascular accident and stroke, peripheral arterial occlusive disease. SUMMARY OF THE INVENTION
Pašlaik ateroskleroze un trieka ir starp galvenajiem mirstības cēloņiem. Parasti par augsta riska faktoriem aterosklerozē un ar to saistītās kardiovaskulārās patoloģijās uzskata paaugstinātu zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) līmeni. Tā kā zems ABL līmenis ir triekas riska faktors [Sacco RL, Benson RT, Kargman DE, JAMA 2001;285:2729-2735. Wannamethee SG, Shaper AG, Ebrahim S, Stroke 2000;31:1882. Sanossian N, Tarlov NE, Curr Treatmt Opt Cardiov Med 2008;10(3): 195-206. Rizos E, Mikhailidis DP, Cardiovasc Res 2001;52(2),199-207], jauni līdzekļi, kas paaugstina ABL, ir noderīgi triekas profilaksei un ārstēšanai pēc triekas [Koniukov SG, Liberzon SP, Klin Med (Mosk) 1975;53(9):38-41].Currently, atherosclerosis and stroke are among the leading causes of mortality. Elevated levels of low-density lipoprotein (LDL) are generally considered to be high risk factors for atherosclerosis and related cardiovascular pathologies. Because low HDL levels are a risk factor for stroke [Sacco RL, Benson RT, Kargman DE, JAMA 2001; 285: 2729-2735. Wannamethee SG, Shaper AG, Ebrahim S, Stroke 2000; 31: 1882. Sanossian N, Tarlov NE, Curr Treatmt Opt Cardiov Med 2008; 10 (3): 195-206. Rizos E, Mikhailidis DP, Cardiovasc Res 2001; 52 (2), 199-207], New HDL-elevating agents are useful for the prevention and treatment of stroke [Koniukov SG, Liberzon SP, Klin Med (Mosk) 1975; 53 (9): 38-41].
TEHNIKAS LĪMENISTECHNICAL LEVEL
Ir zināms meldonija jeb 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta (pazīstams ari kā Mildronāts™) un gamma-butirobetaīna (GBB) kombinācijas pielietojums kardiovaskulāru stāvokļu ārstēšanai (WO 1997/006794) vai impotences ārstēšanai vīriešu dzimuma zīdītājiem (WO 2003/022262).The use of a combination of meldonium or 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate (also known as Mildronate ™) and gamma-butyrobetaine (GBB) for the treatment of cardiovascular conditions (WO 1997/006794) or for the treatment of impotence in male mammals is known (WO 2003 / 022262).
Meldonijs ir aprakstīts kā klīnikā noderīgs pretišēmijas un pretstresa līdzeklis dažu sirds asinsvadu slimību un citu patoloģiju ārstēšanai, kuras izraisījusi audu išemizācija [Karpov RS, Kardiologiya (Rus) 2000;6:69-74]. Ir parādīts, ka akūta miokarda infaikta eksperimentālā modelī meldonijs samazina sirds infarkta apmērus, neietekmējot hcmodinamiku [Sēsti et al, J Cardiovasc Pharm 2006;47(3):493-499]. Meldonijs ir indicēts ari hroniskas cerebrovaskulāras nepietiekamības ārstēšanai [Dziak LA, Golik VA, Lik Sprava (Rus) 2003;(5-6):98-101]. Tika parādīts, ka meldonijam ir antioksidanta aktivitāte un tas aizsargā no lipīdu peroksidācijas klīnikā [Suslina ZA et al, Eksp Klin Farmakol (Rus) 2003;66(3):32-35]. Zināma derīga meldonija aktivitāte tika konstatēta dzīvnieku alciosklerozes modeļos (Veveris M, Smilsaraja B, Baltie JLabAnimSci 2000; 10;194-199. Veveris M et al, Baltie JLabAnimSci 2002;12:116-122. Okunevich IV, Ryzhenkov VE, Patol Fiziol Eksp Ter (Rus) 2002;(2)24-7] un novērota klīnikā [Karpov RS et al, Ter Arkh (Rus) 1991 ;63(4):90-3. Luk’yanov YuV, Gorbunov GN, Angiology and vascular surgery (Rus), 1997;(2), 64. Gorbunov GN, Terra Medica 1997;(l):42-43].Meldonium has been described as a clinically useful anti-ischemic and anti-stress agent for the treatment of some cardiovascular diseases and other pathologies caused by tissue ischemia [Karpov RS, Kardiologiya (Rus) 2000; 6: 69-74]. In an experimental model of acute myocardial infarction, meldonium has been shown to reduce the size of myocardial infarction without affecting hcmodynamics [Sēsti et al, J Cardiovasc Pharm 2006; 47 (3): 493-499]. Meldonium is also indicated for the treatment of chronic cerebrovascular insufficiency [Dziak LA, Golik VA, Lik Sprava (Rus) 2003; (5-6): 98-101]. Meldonium has been shown to have antioxidant activity and protect against lipid peroxidation in the clinic [Suslina ZA et al, Eksp Klin Farmakol (Rus) 2003; 66 (3): 32-35]. Known valid activity of meldonium has been found in animal models of alciosclerosis (Veveris M, Smilsaraja B, White JLabAnimSci 2000; 10; 194-199. Veveris M et al, White JLabAnimSci 2002; 12: 116-122. Okunevich IV, Ryzhenkov Eksp, Patol Fizi) Ter (Rus) 2002; (2) 24-7] and observed in a clinic [Karpov RS et al, Ter Arkh (Rus) 1991; 63 (4): 90-3 Luk'yanov YuV, Gorbunov GN, Angiology and vascular surgery (Rus), 1997; (2), 64. Gorbunov GN, Terra Medica 1997; (l): 42-43].
Nav ziņots, ka GBB piemīt antiaterosklerotiska aktivitāte.GBB has not been reported to have antiatherosclerotic activity.
IZGUDROJUMA OBJEKTSOBJECT OF THE INVENTION
Aprakstītā izgudrojuma objekts ir zināma kombinēta produkta, kas satur mcldoniju vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli un gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, jauns medicīnisks pielietojums slimniekam veselības traucējumu profilaksei un/vai ārstēšanai, kur veselības traucējums ir ņemts no rindas, kas rastāv no dislipidēmijas, hipeilipidēmijas, alciosklerozes, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un trieku, un perifero artēriju okluzīvo slimību.The present invention relates to a novel medical use of a known combination product comprising mcldonia or a pharmaceutically acceptable salt thereof and gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prophylaxis and / or treatment of a disorder selected from the group consisting of dyslipidemia. , hypo-lipidemia, alciosclerosis, transient and persistent ischemic attacks, including cerebrovascular accident and stroke, and peripheral arterial occlusive disease.
Cits izgudrojuma objekts ir jauns kombinēts medicīniskais produkts, kas satur meldonija sukcinātu un gamma-butirobetaīna sukcinātu.Another object of the invention is a novel combined medical product containing meldonium succinate and gamma-butyrobetaine succinate.
Šis izgudrojums attiecas ari uz farmaceitisku kompozīciju, kas satur šādu kombinētu medicīnisku produktu un uz tā pielietojumu medikamenta ražošanai.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such a combination medical product and its use in the manufacture of a medicament.
Aprakstītā izgudrojuma medicīniskais produkts ir paredzēts veselības traucējumu ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kuia ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību.The medical product of the present invention is for the treatment and / or prophylaxis of a disorder selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, coronary heart disease, angina pectoris and myocardial infarction, chronic heart failure, transient and ischemic heart disease, and stroke, peripheral arterial occlusive disease.
Ar apzīmējumu kombinēts farmaceitiskais produkts šeit apzīmēta vienlaicīga, secīga vai atsevišķa kombinācijas līdzekļu ievadīšana. Šī izgudrojuma papildu objekts ir farmaceitiskā kompozīcija, kas ietver meldonija sukcinātu un gamma-butirobetaīna sukcinātu minētajam nolūkam. Citi izgudrojuma objekti kļūs redzami vēlāk, un speciālistam būs acīmredzami vēl citi.The term "combined pharmaceutical product" as used herein refers to the simultaneous, sequential or separate administration of the combination agents. A further object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising meldonium succinate and gamma-butyrobetaine succinate for said purpose. Other objects of the invention will become apparent later and others will be obvious to the skilled artisan.
IZGUDROJUMA APRAKSTSDESCRIPTION OF THE INVENTION
Izgudrojums attiecas uz medicīnisku produktu, vēlams vienotā zāļu formā. Nav svarīgi kādā formā aktīvā sastāvdaļa tiek ievadīta, ja vien tiek sasniegts vēlamais izgudrojuma efekts. Aktīvā sastāvdaļa var būt kapsulu, suspensiju, dispersiju, eliksīru, sīrupu un līdzīgā formā.The invention relates to a medical product, preferably in unitary dosage form. It does not matter in what form the active ingredient is administered, as long as the desired effect of the invention is achieved. The active ingredient may be in the form of capsules, suspensions, dispersions, elixirs, syrups and the like.
Mēs negaidīti atradām, ka meldonija vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls kombinācijai ar gamma-butirobetaīnu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli piemīt zināmi labvēlīgi efekti, kas ir nozīmīgi pārāki par meldonija efektiem. Tika negaidīti atrasts, ka meldonijs kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu pazemina trigliceridu un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) līmeni un paaugstina augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) līmeni labāk nekā meldonijs atsevišķi. Mēs esam arī pārsteidzošā kārtā atraduši, ka aprakstītā izgudrojuma produkts uzlabo stāvokli pēc eksperimentālas išēmijas un triekas. Šis vairāk izteikto labvēlīgo īpašību kopums padara meldonija kombināciju ar gamma-butirobetaīnu īpaši noderīgu veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. Mēs atradām, ka šīs labvēlīgās īpašības piemīt arī aktīvo sastāvdaļu kombinācijai sāļu veidā, īpaši meldonija sukcināta kombinācijai ar butirobetaīna sukcinātu. Šī kombinācija sastāv no meldonija sukcināta (WO 2005/012233) un agrāk nezināmā gamma-butirobetaīna sukcināta, vielām, kuras nebija zināmas, kad tika pētītas meldonija un gamma-butirobetaīna kombinācijas farmakoloģi skās īpašības un atklātas WO1997/006794. Šim jaunajam medicīniskajam produktam ir arī izcila aktivitāte zināmu kardiovaskulāru slimību ārstēšanai, kura nozīmīgi pāi sniedz agrāk atklātās meldonija un gamma-butirobetaīna kombinācijas aktivitāti.We have unexpectedly found that the combination of meldonium or a pharmaceutically acceptable salt thereof with gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits known beneficial effects that are significantly superior to the meldonium effects. Unexpectedly, meldonium in combination with gamma-butyrobetaine was found to lower triglyceride and low-density lipoprotein (LDL) levels and to increase high-density lipoprotein (HDL) levels better than meldonium alone. We have also surprisingly found that the product of the present invention improves upon experimental ischemia and stroke. This combination of more pronounced beneficial properties makes the combination of Meldonium with gamma-butyrobetaine particularly useful for the treatment and / or prevention of a disorder selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, chronic heart failure, transient and persistent ischemia, including cerebrovascular accident and stroke, peripheral arterial occlusive disease. We have found that these beneficial properties are also present in the combination of active ingredients in the form of salts, in particular the combination of meldonium succinate with butyrobetaine succinate. This combination consists of meldonium succinate (WO 2005/012233) and previously unknown gamma-butyrobetaine succinate, substances which were unknown when the pharmacological properties of the combination of meldonium and gamma-butyrobetaine were investigated and disclosed in WO1997 / 006794. This new medicinal product also has outstanding activity in the treatment of known cardiovascular diseases, which significantly exacerbate the activity of the previously discovered combination of meldonium and gamma-butyrobetaine.
Šī izgudrojuma medicīniskais produkts var būt piemērots iekšķīgai lietošanai (piemēram, kā tabletes, kapsulas, ūdens suspensijas vai disperģējami pulveri vai granulas), parenterālai ievadīšanai (piemēram, kā sterils ūdens šķīdums intravenozai, subkutānai vai intramuskulāiai ievadīšanai), vai kā supozitoriji rektālai dozēšanai. Optimāli izgudrojuma kompozīcija ir formā, kas piemērota iekšķīgai lietošanai, piemēram, tabletēs vai kapsulās.The medical product of the present invention may be suitable for oral administration (e.g., as tablets, capsules, aqueous suspensions or dispersible powders or granules), for parenteral administration (e.g., as a sterile aqueous solution for intravenous, subcutaneous or intramuscular administration), or as suppositories for rectal administration. Optimally, the composition of the invention is in a form suitable for oral administration, such as tablets or capsules.
Izgudrojuma farmaceitiskā kompozīcija var tikt iegūta ar parastām procedūrām, izmantojot parastos farmaceitiski pieņemamos atšķaidītājus vai nesējus un tehnoloģijas.The pharmaceutical composition of the invention may be obtained by conventional procedures using conventional pharmaceutically acceptable diluents or carriers and technologies.
Kā papildu aspektus, aprakstītais izgudrojums piedāvā paņēmienu veselības traucējuma profilaksei un/ārstēšanai, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību, kas paredz ievadīt pacientam meldonija sukcināta kombināciju ar gamma-butirobetaīnu.In additional aspects, the present invention provides a method of preventing and / or treating a disorder wherein the disorder is selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, coronary heart disease from the group of angina and myocardial infarction, chronic heart failure, transient and persistent heart failure. , including cerebrovascular accident and stroke, peripheral arterial occlusive disease involving the administration of a combination of meldonium succinate with gamma-butyrobetaine.
Kā vēl viens aspekts aprakstītajā izgudrojumā piedāvāts jaunā kombinētā medicīniskā produkta pielietojums medikamenta ražošanai, kas paredzēts veselības traucējuma profilaksei un/vai ārstēšanai, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds mazspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību.In another aspect, the present invention provides the use of a novel combined medical product for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of a disorder selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, coronary heart disease, angina and myocardial infarction, failure, transient and persistent ischemic attack, including cerebrovascular accident and stroke, peripheral arterial occlusive disease.
Turpmākie piemēri ir sniegti ilustrācijai un neierobežo izgudrojumu.The following examples are provided by way of illustration and do not limit the invention.
PIEMĒRIEXAMPLES
Testi: Testēto savienojumu farmakoloģiskā aktivitāte tika pētīta ar standarta metodēm, kas tiek lietotas nozarē. Dzīvnieki tika turēti grupā pa 6 piemērotos krātiņos klimatizētās telpās 22±1 °C temperatūrā ar relatīvo mitrumu 60 ±5% un 12/12 stundu gaismas/tumsas ciklu un brīvu piekļuvi barībai un ūdenim. Visi eksperimenti tika veikti saskaņā ar Eiropas Kopienas Padomes 1986. gada 24. novembra (86/609/EEC) direktīvu par dzīvnieku aizsardzību. Tika pieliktas visas pūles, lai līdz minimumam samazinātu dzīvnieku ciešanas un samazinātu izmantoto dzīvnieku skaitu.Tests: The pharmacological activity of the compounds tested was investigated by standard methods used in the art. The animals were housed in groups of 6 suitable cages in air-conditioned rooms at 22 ± 1 ° C with a relative humidity of 60 ± 5% and a 12/12 hour light / dark cycle with free access to food and water. All experiments were carried out in accordance with Council Directive 86/609 / EEC of 24 November 1986 on the protection of animals. Every effort was made to minimize animal suffering and reduce the number of animals used.
Vielas: Holesterīns (Acros Organics), meldonijs (Grindex), dzīvnieku barība (R 70 Lactamin), sviests (veikala), Na holāts (Acros Organics). Agrāk nezināmais gammabutirobetaīna sukcināts (GBBS) tika pagatavots kā balts kiislf lisks pulveris ar k.t. 8688 °C, stabils un nehigroskopisks istabas apstākļos. Meldonija sukcināts (MDS) tika pagatavots, modificējot metodi, kas aprakstīta WO 2005/012233, un iegūts kā bezkrāsas kristālisks pulveris, stabils un nehigroskopisks istabas apstākļos. Visas citas ķimikālijas iegūtas no komerciāliem avotiem.Substances: Cholesterol (Acros Organics), Meldonium (Grindex), Feed (R 70 Lactamin), Butter (Shop), Na Cholate (Acros Organics). The previously unknown gamma-butyrobetaine succinate (GBBS) was prepared as a white crystalline powder with k.t. 8688 ° C, stable and non-hygroscopic at room conditions. Meldonium succinate (MDS) was prepared by modification of the method described in WO 2005/012233 and was obtained as a colorless crystalline powder, stable and non-hygroscopic under room conditions. All other chemicals are obtained from commercial sources.
LIETOTIE SAĪSINĀJUMIABBREVIATIONS USED
Aprakstā īsuma dēļ turpmāk tiks lietoti šādi saīsinājumi:For the sake of brevity, the following abbreviations will be used in the description below:
ATP - adenozīna trifosfatsATP - adenosine triphosphate
H - holesterīnsH - Cholesterol
GBB - gamma-butirobetaīnsGBB - gamma-butyrobetaine
GBBS - gamma-butirobetaīna sukcināts, ķīmiski: 4-(VJVJV-trimetilammonio)butanoāta pievienošanas sāls ar vienu molekulu dzintarskābes, bezūdens ABL - augsta blīvuma lipoproteīniGBBS - gamma-butyrobetaine succinate, chemically: Addition of 4- (N, N, N-trimethylammonio) butanoate with one molecule of succinic acid, anhydrous HDL - high density lipoproteins
I/R - išēmija/reperfuzija ZBL - zema blīvuma lipoproteīniI / R - Ischemia / Reperfusion LDL - Low-density lipoproteins
MD - meldonijs (SNN), ķīmiski: 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāts, dihidrāts MDS - meldonija sukcināts (1:1), ķīmiski: 3-(jV^V,V-trimetilhidrazīnij)propionāta pievienošanas sāls ar vienu molekulu dzintarskābes, bezūdensMD - Meldonium (SNN), chemically: 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate, dihydrate MDS - Meldonium succinate (1: 1), chemically: 3- (N, N, N-trimethylhydrazinium) propionate addition salt with one molecule of succinic acid, anhydrous
TG-trigliceridiTG triglyceride
KJF - kambani fibrilācijaKJF - Kamban Fibrillation
KT -kambaru tahikardijaKT-chamber tachycard
Ietekme uz liuīdu līmeniEffect on lutein levels
1. piemērs. Žurkas hiperlipidēmijas modelisExample 1: Model of rat hyperlipidemia
Metode. Tika lietota Arichi et al [Chem Pharm Buli 1982;30(5): 1766-1770] piedāvātā ekspresmetode hiperlipidēmijas inducēšanai. Tika lietoti Wistar žurku tēviņi ar masu 220-250 g. Žurkas saņēma tauku-holesterīna maisījumu (10% holesterīna un 1% holskābes šķīdums olīveļļā p.o. devā 10 ml/kg) 10 dienas. Pētījuma vielu šķīdumus ūdenī vai ūdeni intaktai vai holesterīna (H) kontroles grupām ievadīja vienu stundu pēc tauku maisījuma ievadīšanas. Asinis analīzēm tika ņemtas 11. dienā ar sirds punkciju zem ētera anestēzijas.The method. The expression method proposed by Arichi et al [Chem Pharm Buli 1982; 30 (5): 1766-1770] was used to induce hyperlipidemia. Wistar male males weighing 220-250 g were used. Rats received a mixture of fat-cholesterol (10% cholesterol and 1% cholic acid in olive oil p.o. at a dose of 10 ml / kg) for 10 days. Solutions of test substances in water or water for intact or cholesterol (H) control groups were administered one hour after the administration of the fat mixture. Blood for analysis was taken on day 11 with cardiac puncture under ether anesthesia.
Bioķīmija. Kopējo H, ABL, ZBL un TG detektēja ar COBAS INTEGRA 400 (Roche). Aterosklerozes indeksu (kas atspoguļo koronāro aterosklerozi un ir periferās aterosklerozes diskriminators) aprēķināja šādi: Indekss = ZBL/ABL.Biochemistry. Total H, HDL, LDL and TG were detected with COBAS INTEGRA 400 (Roche). The atherosclerosis index (which represents coronary atherosclerosis and is a discriminator of peripheral atherosclerosis) was calculated as follows: Index = LDL / HDL.
Aterosklerozes koeficients (kas atspoguļo koronāro aterosklerozi) tika aprēķināts šādi: Koeficients = Kopējais H/ABLAtherosclerosis coefficient (reflecting coronary atherosclerosis) was calculated as follows: Coefficient = Total H / HDL
Statistika. Iegūtie dati tika matemātiski apstrādāti, izmantojot Microsoft Excel programmu un rezultāti izteikti kā vidējais ± vidējā standarta novirze (VSN). Dažādu grupu rezultāti tika salīdzināti, izmantojot vienfaktora analīzi pēc ANOVA un Stjūdenta t-testu. Rezultātu atšķirība tika uzskatīta par nozīmīgu pie P<0,05.Statistics. The resulting data were mathematically processed using Microsoft Excel and expressed as mean ± standard deviation (SD). Results from different groups were compared using one-way analysis by ANOVA and Student's t-test. The difference in results was considered significant at P <0.05.
Rezultāti. Šajos eksperimentos MD tika salīdzināts ar kombināciju MD+GBB vai MDS+GBBS. Rezultāti doti 1. tabulā zemāk. Žurkām, kas saņēma tauku maisījumu, izveidojās izteikta hiperholesterinēmija un hiperlipidēmija. Kopējā H, ZBL un TG rādītāji bija nozīmīgi atšķirīgi no intakto kontroles dzīvnieku rādītājiem.Šajā modelī kombinēta 10 dienas ilga MD un GBB ievadīšana pazemināja TG līmeni un aterosklerozes indeksu labāk nekā MD ievadīšana (P<0,05 pret H kontroli MD+GBB grupai un nenozīmīgas izmaiņas pret kontroli MD grupai). Pārsteidzošā veidāResults. In these experiments, MD was compared to MD + GBB or MDS + GBBS. The results are given in Table 1 below. Rats receiving the fat mixture developed severe hypercholesterolemia and hyperlipidemia. Overall H, LDL and TG values were significantly different from intact control animals. In this model, combined administration of MD and GBB for 10 days lowered TG levels and atherosclerosis index better than administration of MD (P <0.05 vs. H control for MD + GBB and insignificant change from control to MD). In an amazing way
MDS+GBBS ievadīšana nozīmīgi pazemināja ne tikai TG līmeni un aterosklerozes indeksu, bet arī ZBL līmeni un attiecību kopējais H/ABL. Šis fakts norāda, ka kombinācijas MD+GBB un MDS+GBBS ir noderīgas hiperhclesterīnēmijas un hiperlipidēmijas profilaksei un/vai ārstēšanai un var atrast pielietojumu aterosklerozes profilaksei un/vai ārstēšanai.Administration of MDS + GBBS significantly reduced not only TG levels and atherosclerosis index, but also LDL levels and total H / HDL ratios. This fact indicates that the combinations MD + GBB and MDS + GBBS are useful in the prevention and / or treatment of hypercholesterolaemia and hyperlipidemia and may find application in the prevention and / or treatment of atherosclerosis.
1. tabulaTable 1
MD+GBB un MDS+GBBS ietekme uz lipīdu līmeni žurkas hiperlipidēmijas modelī; Vidējais+VSN, n=6Effect of MD + GBB and MDS + GBBS on lipid levels in a rat hyperlipidemia model; Mean + VSN, n = 6
MD = MD 150 mg/kgMD = MD 150 mg / kg
MD+GBB = MD 150 mg/kg + GBB 50 mg/kg MDS+GBB = MDS 150 mg/kg + GBBS 50 mg/' g *P<0,05 pret H kontroli **P<0,005 pret H kontroliMD + GBB = MD 150 mg / kg + GBB 50 mg / kg MDS + GBB = MDS 150 mg / kg + GBBS 50 mg / 'g * P <0.05 vs. H control ** P <0.005 vs. H control
Pētot MD un GBB sālis, tika negaidīti atrasts, ka MD un GBB dzintarskābes sālīm piemīt nozīmīgi augstāka aktivitāte, īpaši MDS un GBBS kombinācijai. Turpmākie eksperimenti ar kombinācijām, kas satur MD un GBB sālis, lika veikti ar zemāk aprakstīto peļu aterosklerozes modeli.When investigating MD and GBB salts, it was unexpectedly found that MD and GBB succinic salts exhibit significantly higher activity, especially in the combination of MDS and GBBS. Subsequent experiments with combinations containing MD and GBB salts led to the mouse atherosclerosis model described below.
?·. piemērs. Peļu; terosklerozes modefis? ·. example. The mouse; modefis of terosclerosis
Metode. Tika izmantots literatūrā [Smith JD, Breslow JL, J Intern Med 1997;242:99109] aprakstītais peļu aterosklerozes modelis. Eksperimentā izmantoto C57BL/6 peļu mātīšu, kuru vidējā masa eksperimenta sākumā bija 20,3 g, standarta barībai tika pievienots holesterīns un tauki. Saskaņā ar ieteikumiem [Paigen B et al, Atherosclerosis 1987;68:231-240 un Nishina P et al., J Lipid Res, 1993; 34:14131422], standarta barībai tika pievienots holesterīns (1,25%), sviests (15%) un nātrija holāts (0,5%) (izņemot intaktās kontroles grupu).The method. The mouse model of atherosclerosis described in the literature [Smith JD, Breslow JL, J Intern Med 1997; 242: 99109] was used. C57BL / 6 female mice used in the experiment, having an average weight of 20.3 g at the start of the experiment, were supplemented with cholesterol and fat in standard feed. In accordance with the recommendations of [Paigen B et al., Atherosclerosis 1987; 68: 231-240 and Nishina P et al., J Lipid Res, 1993; 34: 14131422], cholesterol (1.25%), butter (15%) and sodium cholate (0.5%) were added to the standard feed (except for the intact control group).
Pētījuma grupas parādītas 2. tabulā. Pēc 22 nedēļām aterosklerotisko bojājumu pakāpe tika novērtēta ar atzītām morfoloģiskām, bioķīmiskām un histoloģiskām metodēm un kritērijiem. Eksperimentu beidzofi dzīvnieki tika anestezēti (pentobarbitāls, 60 mg/kg, i.p). Pēc laparotomijas no vēdera vēnas tika paņemtas asinis. Asiņu paraugs tika centrifūgēts (2000 x min'1, 15 min) un iegūtais serums uzglabāts -20 °C temperatūrā līdz bioķīmisko testu veikšanai. Aortas loks, augšupejošā un lejupejošā aorta tika izdalīta un saglabāta turpmākiem pētījumiem 4% buferēta paraformaldehīda šķīdumā. Lipīdu noteikšana aortas pamatnē tika veikta, pamatojoties uz tehniku, kuru izstrādājis Paigen et al. [Paigen B et al, Atherosclerosis 1987;68: 31-240]. Aortas griezumi (10 pm) tika fiksēti un iekrāsoti ar Oil red-0 un hematoksilīnu. Bojāto laukumu (vidējo laukumu pm2 griezumā) novērtēja ar gaismas mikroskopiju sērijveida griezumos ik pa 80 pm, sākot no aortas vārstules. Kopējais aterosklerotisko izmaiņu laukums aortas iekšējā virsmā tika noteikts ss „en face tehniku. Gareniski atvērta aorta lipīdu noteikšanai tika iekrāsota ar Sudan IV vai Oil red-O. Paraugi tika fotografēti un attēli analizēti ar planimetrijas lietojumprogrammu uz Image-Pro Plus 4.5.1 bāzes. Aterosklerotiskās izmaiņas tika izteiktas kā lipīdu infiltrāta procents no kopējā aortas laukuma. Katrā dzīvnieku grupā tika analizēti no sešiem līdz astoņiem paraugiem.The study groups are shown in Table 2. After 22 weeks, the degree of atherosclerotic lesions was assessed by recognized morphological, biochemical, and histological methods and criteria. Final animals were anesthetized (pentobarbital, 60 mg / kg, ip). After laparotomy, blood was removed from the abdominal vein. The blood sample was centrifuged (2000 x min ' 1 , 15 min) and the resulting serum stored at -20 ° C until biochemical tests were performed. The aortic arch, ascending and descending aorta were isolated and retained for further studies in 4% buffered paraformaldehyde solution. Lipid determination in the aortic base was performed based on the technique developed by Paigen et al. [Paigen B et al., Atherosclerosis 1987; 68: 31-240]. Aortic sections (10 pm) were fixed and stained with Oil red-0 and hematoxylin. The defective area (mean area pm 2 in section) was evaluated by light microscopy at serial intervals of 80 pm starting from the aortic valve. The total area of atherosclerotic changes in the inner surface of the aorta was determined by ss en face technique. Longitudinal open aortic lipids were stained with Sudan IV or Oil red-O. Samples were captured and images analyzed using an Image-Pro Plus 4.5.1 planimetry application. Atherosclerotic changes were expressed as percent lipid infiltrate of total aortic area. Six to eight samples were analyzed per animal group.
Bioķīmija un statistika kā augstāk aprakstīts.Biochemistry and Statistics as described above.
Rezultāti. Pēc 22 nedēļām visiem neārstētiem holesterīna kontroles grupas dzīvniekiem bija lipīdu infiltrāts aortā, kura laukums bija 5,62% no dzīvnieku aortas iekšējā laukuma (2. tabula, zemāk). Ārstēšana ar MD manāmi samazināja bojāto aortas laukumu. MD un GBB kombinācija labāk nekā MD samazināja aterosklcrotisko bojājumu laukumu aortas saknē (P<0,05 pret H kontroli MD+GBB grupai, bet nenozīmīgas izmaiņas pret kontroli MD grupai). MDS un GBBS kombinācija deva vēl lielāku aortas saknes bojājuma zonas samazinājumu, kas bija nozīmīgi labāks nekā MD un ar augstu ticamību(P<0,005 pret H kontroli un P<0,05 pret MD; 2. tabula.Results. After 22 weeks, all untreated cholesterol control animals had lipid infiltrate in the aorta with an area of 5.62% of the animal's aortic space (Table 2, below). MD treatment significantly reduced the damaged aortic space. The combination of MD and GBB was better than MD in reducing the area of atherosclerotic lesions in the aortic root (P <0.05 versus H in the MD + GBB group, but no significant change in the control in the MD group). The combination of MDS and GBBS resulted in an even greater reduction in the aortic root lesion area, which was significantly better than MD and highly reliable (P <0.005 versus H control and P <0.05 versus MD; Table 2).
2. tabulaTable 2
Aterosklerotisko izmaiņu līmenis aortas sakne (A) un iekšēja virsma (B); VidSjais+VSN n-6-8Level of atherosclerotic changes in aortic root (A) and inner surface (B); Average + VSN n-6-8
*P<0,05 pret H kontroli **P<0,005 pret H kontroli ***P<0,0005 pret H kontroli *P<0,05pretMD* P <0.05 vs. H control ** P <0.005 vs. H control *** P <0.0005 vs. H control * P <0.05pretMD
Bioķīmiskā analīze parādīja, ka MD un GBB kombinācija nozīmīgi samazina aterosklerozes koeficientu (3. tabula zemāk). MDS un GBBS kombinācija pārsteidzošā kārtā bija vēl efektīvāka lipīdu frakciju attiecību uzlabošanā un pretēji MD nozīmīgi samazināja TG un ZBL līmeni, kā ari aterosklerozes koeficientu (3. tabula).Biochemical analysis showed that the combination of MD and GBB significantly reduced the atherosclerosis rate (Table 3 below). The combination of MDS and GBBS was surprisingly even more effective in improving lipid fraction ratios and, in contrast, MD significantly reduced TG and LDL levels as well as the atherosclerosis coefficient (Table 3).
3. tabulaTable 3
MD un MD s5ļu kombinācijas ar GBB un GBB sēlim ietekme uz lipīdu līmeni; Vidējais+VSN, n=6-8Effect of combination of MD and MD5 salts with GBB and GBB on lipid levels; Mean + VSN, n = 6-8
*P<0,05 pret H kontroli **P<0,05 pret H kontroli ***P<0,005 pret H kontroli *P<0,05 pret MD* P <0.05 vs. H control ** P <0.05 vs. H control *** P <0.005 vs. H control * P <0.05 vs. MD
Ietekme uz sirdi un asinsritiEffects on the heart and blood circulation
3. piemērsExample 3:
Žurku infarkta modelisRat infarction model
Metode. Wistar žurku tēviņi ar masu 330-360 g tika nejaušināti sadalīti 3 grupās:The method. Wistar male males weighing 330-360 g were randomized to 3 groups:
1) I/R kontrole (n=15), dzīvnieki pēc infarkta/reperfuzijas 7 dienas saņēma p.o. 2 ml/kg 0,9% NaCl šķīduma1) I / R control (n = 15), animals received p.o. after infarction / reperfusion for 7 days. 2 ml / kg 0.9% NaCl solution
2) MD+GBB grupa (n=12), dzīvnieki katru dienu saņēma p.o. 150 mg/kg MD un 50 mg/kg GBB2) MD + GBB group (n = 12), animals received p.o. 150 mg / kg MD and 50 mg / kg GBB
3) MDS+GBBS grupa (n=12), dzīvnieki katru dienu saņēma p.o. 150 mg/kg MDS un 50 mg/kg GBBS.3) MDS + GBBS group (n = 12), animals received p.o. 150 mg / kg MDS and 50 mg / kg GBBS.
Vienu stundu pēc ārstēšanas dzīvnieki tika anestezēti (pentobarbitālnātrijs 50 mg/kg i.p.) un, mehāniski ventilējot, sagatavoti kreisās koronārās artērijas nosprostošanai. Eksperimentālo infarktu izraisīja ar 45 minūšu ilgu kreisās koronārās artērijas nosprostojumu un sekojošu 2 stundas ilgu reperfuziju. Pēc eksperimenta ar perfuzijas iekrāsošanas metodi, izmantojot trifeniltetrazoliju-Evansa zilo, tika noteikta išēmiskā un nekrozes zona. Kreisais kambaris tika izdalīts, nosvērts un aprēķināti morfoloģiskie kritēriji: išēmiskā zona piocentos no kreisā kambara, nekrozes zona procentos no kreisā kambara un nekrozes zonas attiecība pret išēmisko zonu (nekrozes indekss).One hour after treatment, the animals were anesthetized (pentobarbital sodium 50 mg / kg i.p.) and prepared by mechanical ventilation to block the left coronary artery. The experimental infarction was induced by a 45-minute occlusion of the left coronary artery followed by 2 hours of reperfusion. After an experiment with perfusion staining using triphenyltetrazolium-Evans blue, an ischemic and necrosis zone was determined. The left ventricle was isolated, weighed, and morphological criteria were calculated: ischemic zone in piocentes from left ventricle, necrosis zone in percent of left ventricle, and ratio of necrosis zone to ischemic zone (necrosis index).
Statistika kā augstāk.Statistics as above.
Rezultāti. Miokarda išēmija ar tai sekojošu reperfuziju izsauca nopietnus sirds ritma traucējumus ar 6 letāliem iznākumiem kontroles grupā. MD un GBB uzrādīja tendenci samazināt dzīvnieku skaitu ar nopietniem sirds ritma traucējumiem (KT un KF), bet tikai MDS un GBBS kombinācija negaidīti nozīmīgi samazināja letalitāti (4. tabula zemāk).Results. Myocardial ischemia with subsequent reperfusion resulted in serious cardiac arrhythmias with 6 fatal outcomes in the control group. MD and GBB showed a tendency to reduce the number of animals with severe cardiac arrhythmias (CT and KF), but only the combination of MDS and GBBS resulted in an unexpectedly significant reduction in lethality (Table 4 below).
4.tabulaTable 4
Pētījuma vielu ietekme uz žurku sirds ritma traucējumiem un letalitžtti no koronārās artērijas nosprostožd'ias (45 min) un reperftizijas (120 min.)Effects of study substances on rat cardiac arrhythmias and lethality from coronary artery occlusion (45 min) and reperfusion (120 min)
*P<0,05 pret I/R kontroli* P <0.05 vs. I / R control
Miokarda morfoloģiskā analīze parādīja, ka MD-GBB nozīmīgi samazina nekrotiskās zonas daļu kreisajā kambari un išēmijas zonā, salīdzinot ar I/R kontroli (5. tabula). MDS+GBBS bija būtiski lielāka ietekme uz nekrozes indeksu un nekrotiskās zonas daļu kreisajā kambari nekā MD+GBB (P<0,005 pret P<0,05 salīdzinājumā ar I/R kontroli; 5. tabula).Morphological analysis of the myocardium showed that MD-GBB significantly reduced the proportion of the necrotic zone in the left ventricle and ischemic zone compared to the I / R control (Table 5). MDS + GBBS had a significantly greater effect on the necrosis index and necrotic area of the left ventricle than MD + GBB (P <0.005 versus P <0.05 vs. I / R control; Table 5).
5. tabulaTable 5
Pētījuma vielu ietekme uz žurku sirds morfoloģiju pēc miokarda (45 min.) išēmijas un reperfĪizijas (120 min.); VidējaisiVSN, n=8-l 1Effect of study substances on rat cardiac morphology after myocardium (45 min) ischemia and reperfusion (120 min); MeanVSN, n = 8-l 1
*P<0,05 pret I/R kontroli **P<0,005 pret I/R kontroli 1IZ/KK = Išēmijas zona pret kreiso kambari x 100 JNZ/KK=Nekrozes zona pret kreiso kambari x 100 3 Nekrozes indekss = Nekrozes zonas masa/Išēmijas zonas masa x 100* P <0.05 versus I / R control ** P <0.005 versus I / R control 1 IZ / KK = Ischemic zone versus left ventricle x 100 J NZ / KK = Necrosis zone versus left ventricle x 100 3 Necrosis index = Necrosis index zone mass / Ischemic zone mass x 100
Tādā veidā mēs negaidīti atradām, ka kombinācija MDS+GBBS būtiski labāk nekā kombinācija MD+GBB aizsargā pret infaikta veidošanos un letalitāti (ir ar augstāku kardioprotektīvu aktivitāti).Thus, we unexpectedly found that MDS + GBBS significantly better than MD + GBB in protecting against infertility and fatalities (with higher cardioprotective activity).
4, piemērs. Žurkas hroniskās sirds mazspēias modelis4, example. Model of rat chronic heart failure
Metode. Tika lietoti Wistar žurku tēviņi ar masu 300-330 g. Hronisko sirds mazspēju izraisīja ar zināmu metodi, kurā sirds mazspēja iestājās pēc eksperimentāla miokarda infarkta (Ml), ko izsauca ar kreisās koronārās artērijas nosprostošanu [Sasaki H et al, JMol Celi Cardiol 2001;33:283-294. Batista M et al, JAppl Physiol 2007; 102:20332039]. Dzīvnieki tika anestezēti ar pentobarbitālnātriju (50 mg/kg i.p.). Operācijas lauks tika sagatavots pēc anestēzijas iestāšanās un dzīvnieka pieslēgšanas mehāniskai ventilācijai. Sterilos apstākļos tika atvērts krūškurvis un perikards un nosprostota kreisā koronārā artērija, i; mantojot diega cilpu kreisā kambara austiņas līmenī. Pēc 45 minūšu išēmijas cilpa tika noņemta un atjaunota sirds apasiņošana, notiek reperiuzija. Reperfuziju ērti konstatēt pēc iepriekšēji išēmiski cianotiskā segmenta hiperēmijas. Krūškurvja sienu noslēdz pa slāņiem, ievada s.c. analģētiķi un novieto dzīvnieku uz apsildāmas plates līdz atgūšanās no anestēzijas. Kontroles dzīvnieki (Sham kontroles grupa) tika pakļauti identiskām manipulācijām, izņemot artērijas nosprostodami. Infarktu pārcietušie dzīvnieki nākamajā dienā tika nejaušināti sadalīti 4:The method. Wistar male males weighing 300-330 g were used. Chronic heart failure was caused by a known method in which heart failure occurred after experimental myocardial infarction (MI), induced by left coronary artery occlusion [Sasaki H et al, JMol Celi Cardiol 2001; 33: 283-294. Batista M et al, JAppl Physiol 2007; 102: 20332039]. Animals were anesthetized with pentobarbital sodium (50 mg / kg i.p.). The surgical field was prepared after the anesthesia and the animal was mechanically ventilated. Under sterile conditions, the chest and pericardium were opened and the left coronary artery, i; inheriting the thread loop at the left ventricular headset level. After 45 minutes of ischemia, the loop was removed and cardiac bleeding restored, reperfusion occurs. Reperfusion is conveniently detected after pre-ischemic cyanotic segment hyperemia. The thoracic wall is closed in layers, administered s.c. analgesics and place the animal on a heated plate until recovery from anesthesia. Control animals (Sham control group) were subjected to identical manipulations except for arterial occlusion. The animals that survived the heart attack were randomly distributed the following day 4:
1) Infarkta grupa (Ml kontrole, n = 8), saņēma ūdeni p.o. vienreiz dienā;1) Infarction group (M1 control, n = 8) received water p.o. once a day;
2) Sham kontroles grupa (n = 8), saņēma ūdeni p.o. vienreiz dienā;2) Sham control group (n = 8) received water p.o. once a day;
3) MD+GBB grupa (MD+GBB, n = 8), MD 150 mg/kg un GBB 50 mg/kg p o. reizi dienā;3) MD + GBB group (MD + GBB, n = 8), MD 150 mg / kg and GBB 50 mg / kg p o. once a day;
4) MDS+GBBS grupa (MDSWBBS, n = 8), MDS 150 mg/kg un GBBS 50 mg/kg p.o. reizi dienā.4) MDS + GBBS group (MDSWBBS, n = 8), MDS 150 mg / kg and GBBS 50 mg / kg p.o. once a day.
Dzīvnieki tika no jauna anestezēti un pieslēgti mehāniskai ventilācijai 28. dienā pēc Ml ierosināšanas. Kreisajā kambari tika ievadīts katetrs un ar Polygraph system RM 6000 (Nihon Kohden, Japan) iekārtu reģistrēti kreisā kambara spiediena un kontraktilitātes parametri (KK dP/dt maks. un dP/dt min. iegūti ar diferenciatoru EQ-601G). Pēc kontraktilitātes pamatparametru reģistrēšanas (LV dP/dt maks. un dP/dt min.), tika noteikta kreisā kambara kontraktilitātes funkcionālā rezerve kā iepriekš aprakstīts [Kaga S et al, JMol Celi Cardiol 2006;40:138-147). Eksperimenta beigās tika injicēta papildu anestēzija un pa femorālo vēnu ievadīts piesātināts KC1 šķīdums sirds apstādināšanai diastolē. Sirds tika izdalīta, noteikta kreisā kambara masa un maksimālais (diastoles) tilpums.The animals were re-anesthetized and switched to mechanical ventilation on day 28 after Ml challenge. A catheter was introduced into the left ventricle and left ventricular pressure and contractility parameters (KK dP / dt max and dP / dt min obtained with EQ-601G differentiator) were recorded with a Polygraph system RM 6000 (Nihon Kohden, Japan). After recording basic contractility parameters (LV dP / dt max and dP / dt min), the left ventricular contractile functional reserve was determined as previously described [Kaga S et al, JMol Celi Cardiol 2006; 40: 138-147]. At the end of the experiment, additional anesthesia was injected and a saturated KC1 solution was administered via a femoral vein to arrest the heart in diastole. The heart was isolated, left ventricular mass was determined, and peak (diastole) volume was determined.
Statistika. Rezultāti tika izteikti kā vidējais no 6 - 8 eksperimentiem ± VSN. Atšķirības starp eksperimenta grupām tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotiem salīdzinājumiem (Tukey tests). Par nozīmīgu tika uzskatīts P<0.05.Statistics. Results were expressed as the mean of 6-8 experiments ± VSN. Differences between experimental groups were compared using one-way ANOVA with repeated comparisons (Tukey's test). P <0.05 was considered significant.
Rezultāti. Pēc eksperimentālā Ml dzīvniekiem 28 dienu laikā izveidojās sirds mazspēja, kam raksturīga spiediena samazināšanās sistolē kreisajā kambarī (KKSS), palielināts spiediens kreisajā kambarī diastoles beigās (KKDBS) un samazināta kreisā kambara kontraktilitāte (sistoles +dP/dt un diastoles -dP/dt).Results. Following experimental Ml animals, within 28 days, heart failure was characterized by a decrease in left ventricular systolic pressure (CKDS), increased left ventricular end-diastolic (KKDBS), and decreased left ventricular contractility (systoles + dP / dt and diastoles -dP / dt).
MDS+GBBS grupa parādīja labāku aizsardzību pret sirds funkcionālo parametru pasliktināšanos pēc infarkta nekā MD+GBB (Ml kontroles parametri KKSS, +pP/dt un -dP/dt bija ar augstāku nozīmību, 6. tabula zemāk).. MDS+GBBS labāk nekā MD+GBB aizsargāja sirds sistolisko un diastolisko funkciju, saglabājot tās sham grupas līmenī.The MDS + GBBS group showed better protection against worsening of cardiac functional parameters after infarction than MD + GBB (MI control parameters KKSS, + pP / dt and -dP / dt were of higher significance, Table 6 below) .. MDS + GBBS better than MD + GBB protected cardiac systolic and diastolic function, maintaining it at the sham group level.
6. tabulaTable 6
Pētījuma vielu ietekme uz hemodinamikas rādītājiem un kreisā kambara kontraktilitāti (+/-dP/dt); Vidējais ± VSN; n=6-8Influence of test substances on hemodynamic parameters and left ventricular contractility (+/- dP / dt); Mean ± VSN; n = 6-8
*P<0,05 pret Ml kontroli **P<0,005 pret Ml kontroli ♦**F<0,0005 piet Ml kontroli *SF - sirdsd-ubības fiekvence, sitieni minūtē bKKSS - kieisā kambara sistoles spiediens, mm Hg;* P <0.05 vs. Ml control ** P <0.005 vs. Ml control ♦ ** F <0.0005 for Ml control * SF - heart rate, beats per minute b KKSS - ductal ventricular systolic pressure, mm Hg;
'KKDBS - kreisā kambara diastoles beigu spiediens, mm Hg; d + dP/dt - kreisā kambara kontraktilitāte, sistoliskā, mmHg/s ' - dP/dt - kreisā kambara kontraktilitāte, diastoliskā, mmHg/s'KKDBS - end ventricular end-diastolic pressure, mm Hg; d + dP / dt - left ventricular contractility, systolic, mmHg / s' - dP / dt - left ventricular contractility, diastolic, mmHg / s
Stresa tests parādīja, ka Ml grupas dzīvniekiem ir būtiski zemāka miokarda kontraktilitātes funkcionālā rezerve, salīdzinot ar Sham kontroles grupas dzīvniekiem (7. tabula zemāk). Vidējais +dP/dt un -dP/dt pieaugums testa laikā Ml kontroles grupai bija aptuveni 13%, kamēr Sham kontroles grupai tas bija 21%. MDS+GBBS grupai bija labākie rezultāti stresa testā, kas bija līdzīgi Sham kontroles grupai (vidējais + dP/dt un -dP/dt pieaugums testa laikā bija 20,9 %, bet Sham grupā 21%); bez tam sirds kontraktilitātes funkcionālā rezerve MDS+GBBS grupai bija salīdzinoši labāka nekā MD+GBB grupai gan sistolē, gan diastolē (att., P<0,005 pret Ml kontroli un P<0,05 pret Ml kontroli; 7. tabula).The stress test showed that Ml animals had significantly lower functional reserve of myocardial contractility compared to Sham control animals (Table 7 below). The mean increase in + dP / dt and -dP / dt during the test was approximately 13% for the M1 control group and 21% for the Sham control group. The MDS + GBBS group had the best results in a stress test similar to the Sham control group (mean + dP / dt and -dP / dt increase during the test was 20.9% and in the Sham group 21%); moreover, the functional reserve of cardiac contractility was relatively better for the MDS + GBBS group than for the MD + GBB group in both systole and diastole (Fig. P <0.005 vs. Ml control and P <0.05 vs. Ml control; Table 7).
7.tabulaTable 7
MD un MDS ietekme uz kreisā k mbarakontraktilitāli slodzes stresa testā; Vidējais* SVN; n=6-8Effect of MD and MDS on left-arm contraction load in the stress test; Average * SVN; n = 6-8
*P<0,05 piet Ml kontroli **P<0,005 pret Ml kontroli ***P<0,0005 pret Ml kontroli* P <0.05 for Ml control ** P <0.005 for Ml control *** P <0.0005 for Ml control
Morfometrisko datu analīze parādīja, ka dzīvniekiem 28 dienu laikā pēc Ml ir izveidojusies sirds un kreisā kambara hipertrofija un paplašināšanās (8. tabula).Analysis of morphometric data showed that animals developed cardiac and left ventricular hypertrophy and enlargement within 28 days of MI (Table 8).
8. tabulaTable 8
Pētījuma vielu ietekme uz sirds morfometriskajiem rādītājiem; Vidējais ± SVN; n=6-8Effect of study substances on cardiac morphometric parameters; Mean ± SVN; n = 6-8
'KM -ķermeņa masa bSM - sird’ masa 'KK - kreisa kambara masa d SM/KM - sirds masa pret ķermeņa masu x 1000 ’ KK/SM - kreisā kambara masa pret sirds masu f KKDT - kreisā kambara tilpums diastolē, ml *P<0,05 pret Ml kontroli •*P<0,005 pret Ml kontroli'KM - body mass b SM - heart' weight 'KK - left ventricular mass d SM / KM - heart mass versus body mass x 1000' KK / SM - left ventricular mass versus heart mass f KKDT - left ventricular volume in diastole, ml * P <0.05 vs. Ml control • * P <0.005 vs. Ml control
Žurku hroniskās sirds mazspējas modelī MDS+GBBS ievadīšanai bija izteiktāki nozīmīga aizsardzība pret KK paplašināšanos nekā MD+GBB ievadīšanai (8. tabula, P<0,005 MDS+GBBS pret Ml kontroli un P<0,05 MD+GBB pret Ml kontroli). Šie rezultāti liecina, ka kombinācijai MDS+GBBS žurku hroniskās sirds mazspējas modelī ir būtiska kardioprotektīva un adaptogēna aktivitāte. Tas ir redzams no sistoles un diastoles funkciju saglabāšanas un būtiski augstākas funkcionālās rezerves stresa apstākļos.In the rat chronic heart failure model, MDS + GBBS administration had a more significant protection against CK expansion than MD + GBB administration (Table 8, P <0.005 MDS + GBBS versus M1 control and P <0.05 MD + GBB versus M1 control). These results suggest that MDS + GBBS has a significant cardioprotective and adaptogenic activity in the rat model of chronic heart failure. This is evident from the maintenance of systolic and diastolic functions and significantly higher functional backup under stress.
Šie dati ļauj indicēt MDS+GBBS klīniskai lietošanai pēcinfarkta komplikāciju vājināšanai un profilaksei, ieskaitot sirds sistoles un diastoles nepietiekamības ārstēšanu [Dickstein K et al, European Heart 72008;29:2388-2442].These data suggest the clinical use of MDS + GBBS for the attenuation and prevention of post-infarction complications, including the treatment of cardiac systole and diastolic insufficiency [Dickstein K et al, European Heart 72008; 29: 2388-2442].
5. piemērs. Antihipoksisko un antiišēmisko efektu noteikšana smadzenēs Šo testu mērķis bija MD un GBB un to sāļu antihipoksisko un antiišēmisko efektu izpēte ar eksperimentālās smadzeņu išēmijas un infarkta modeļiem atsevišķi un kombinācijā.Example 5. Detection of antihypoxic and anti-ischemic effects in the brain The purpose of these tests was to investigate the anti-hypoxic and anti-ischemic effects of MD and GBB and their salts in experimental models of cerebral ischemia and infarction, alone and in combination.
Peļu smadzeņu hipoksiias modelisModel of mouse brain hypoxia
Metode. ICR peļu tēviņi ar masu 21-25 g tika nejaušināti sadalīti 4 grupās. Dzīvnieki atkārtoti 7 dienas p.o: pa katetru kuņģī saņēma pētījuma vielas ūdens šķīdumā. Kontroles grupa saņēma tādu pašu ūdens tilpumu (10 ml/kg). Pēdējā deva tika ievadīta 1 stundu pirms eksperimenta. Grupas bija šādas:The method. ICR male males weighing 21-25 g were randomized to 4 groups. The animals received test substances in aqueous solution repeatedly for 7 days p.o. The control group received the same volume of water (10 ml / kg). The last dose was given 1 hour before the experiment. The groups were:
1) MD grupa, saņēma 150 mg/kg MD1) MD group received 150 mg / kg MD
2) MD+GBB grupa, saņēma 1 JO mg/kg MD + 50 mg/kg GBB2) MD + GBB group, received 1 JO mg / kg MD + 50 mg / kg GBB
3) MDS+GBBS grupa, saņēma 150 mg/kg MDS + 50 mg/kg GBBS3) MDS + GBBS group, received 150 mg / kg MDS + 50 mg / kg GBBS
4) Kontroles grupa, saņēma 10 ml/kg ūdens.4) Control group, received 10 ml / kg water.
Eksperimentālā apasiņošanas pārtraukuma izsauktā smadzeņu hipoksija tika ierosināta ar MgCl2 [Berga P et al, Ārzneimittelforschung 1986;36(9): 1314-1320], kuru ievadīja 3 s laikā astes vēnā (2% MgCb, deva 200 mg/kg). Laiks līdz pēdējām elpošanas k'islibām tika definēts kā izdzīvošanas ilgums.Brain hypoxia induced by experimental hemorrhage was induced with MgCl 2 [Berga P et al, Arzneimittelforschung 1986; 36 (9): 1314-1320] administered over a period of 3 s in a tail vein (2% MgCl 2, 200 mg / kg). Time to last respiratory failure was defined as survival time.
Statistika. Dati uzrādīti kā vidējais ± VSN no 6 līdz 8 atsevišķiem eksperimentiem. Atšķirības starp eksperimenta grupām tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotiem salīdzinājumiem (Tukcy tests). Par nozīmīgu tika uzskatīts P<0,05.Statistics. Data are presented as mean ± SD of 6 to 8 individual experiments. Differences between experimental groups were compared using one-way ANOVA with repeated comparisons (Tukcy test). P <0.05 was considered significant.
Rezultāti. MDS+GBBS kombinācija uzrādīja ievērojami augstāku antihipoksisko aktivitāti nekā MD vai MD+GBB, kas redzams no izdzīvošanas laika pieauguma (att., P<0,005 MDS+GBBS pret kontroli un P<0,05 MD vai MDl-GBB pret kontroli. 9. tabula).Results. The combination of MDS + GBBS showed significantly higher antihypoxic activity than MD or MD + GBB as seen by the increase in survival time (Fig. P <0.005 MDS + GBBS versus control and P <0.05 MD or MD1-GBB versus control). table).
9. tabulaTable 9
Pētījuma vielu ietekme uz izdzīvošanas laiku; Videjais±VSN, n=6-8.Effects of study substances on survival time; Mean ± VSN, n = 6-8.
*P<0,05 pret kontroli **P<0,005 pret kontroli* P <0.05 vs. control ** P <0.005 vs. control
Pcjii vidējās smadzen u artērijas nosprostojuma mot? J;sPcjii middle cerebral artery obstruction mot? J; s
Metode. ICR peļu tēviņi ar masu 21-26 g tika nejaušināti sadalīti 5 grupās. Grupas bija šādas:The method. ICR male mice weighing 21-26 g were randomized to 5 groups. The groups were:
1) MD grupa, saņēma 150 mg/kg MD;1) MD group, received 150 mg / kg MD;
2) MD+GBB grupa, saņēma 150 mg/kg MD + 50 mg/kg GBB;2) MD + GBB group, received 150 mg / kg MD + 50 mg / kg GBB;
3) MDS+GBBS grupa, saņēma 150 mg/kg MDS + 50 mg/kg GBBS;3) MDS + GBBS group, received 150 mg / kg MDS + 50 mg / kg GBBS;
4) Kontroles grupa, saņēma 10 ml/kg ūdens;4) Control group, received 10 ml / kg water;
5) Sham kontroles grupa, saņēma 10 ml/kg ūdens.5) Sham control group, received 10 ml / kg water.
Tika lietots profilaktiskais (reizi dienā 7 dienas ilgi) ārstēšanas protokols.A prophylactic (once daily for 7 days) treatment protocol was used.
Vidējās smadzeņu artērijas (VSA) sākums tika nosprostots ar intraluminālā pavediena tehniku saskaņā ar zināmo metodi [Longa EZ et al, Stroke 1989;20:84-91] ar pielāgojumu pelēm pēc Iwai M et al. \Circulation 2004;110:843-848]. Dzīvnieki tika anestezēti ar hlorālhidrātu (400 mg/kg i.p.). Ķermeņa temperatūra tika uzturēta 37±0,3 °C robežās ar elektroniski kontrolētu apsildāmo plati. Pēc kakla viduslīnijas iegriezuma tika izolētas labā kopējā un ārējā miega artērija un uz laiku liģētas. Neilona vienpavediena diegs 6/0 (Ethicon) ar trulu galu un silikona sveķu pārklājumu (Xantopren; Bayer Dental) tika ievadīts labajā iekšējā miega artērijā un iebīdīts apmēram 10 mm distāli no miega artērijas bifurkācijas, lai nosprostotu vidējās smadzeņu artērijas sākumu. Sham kontroles grupa tika pakļauta identiskai operācijai, izņemot artērijas nosprostojumu. Pēcoperācijas sāpes tika vājinātas, ievadot s.c. tramadclu (20 mg/kg), infekcijas profilaksei ievadīja ampicilīnu (100 mg/kg). Neiroloģiskā deficīta rādītāji, kas parāda vispārējo sensomotoro disfunkciju tika noteikti 24 stundas pēc VSA nosprostošanas [Wei EQ et al, Acta Physiol Sin 2003;55:742-747]: 0, nav deficīta; 1, kontralaterālās priekškājas fleksija, paceļot dzīvnieku aiz astes; 2, griešanās uz kontralaterālo pusi; 3, krišana uz kontralaterālo pusi; 4, nav spontānas motorās aktivitātes.The onset of the middle cerebral artery (VSA) was obstructed by the intraluminal filament technique according to a known method [Longa EZ et al., Stroke 1989; 20: 84-91] with adaptation in mice according to Iwai M et al. \ Circulation 2004; 110: 843-848]. The animals were anesthetized with chloral hydrate (400 mg / kg i.p.). Body temperature was maintained at 37 ± 0.3 ° C with an electronically controlled heated plate. Following the incision of the midline of the neck, the right carotid and external carotid arteries were isolated and temporarily ligated. A nylon monofilament suture 6/0 (Ethicon) with a dull end and a silicone resin overlay (Xantopren; Bayer Dental) was inserted into the right internal carotid artery and inserted approximately 10 mm distal to the carotid artery bifurcation to block the onset of the middle cerebral artery. The Sham control group underwent identical surgery except for arterial occlusion. Postoperative pain was alleviated by s.c. tramadol (20 mg / kg) was administered ampicillin (100 mg / kg) to prevent infection. Neurological deficits indicative of general sensory motor dysfunction were measured 24 hours after VSA occlusion [Wei EQ et al, Acta Physiol Sin 2003; 55: 742-747]: 0, no deficit; 1, flexion of the contralateral foreleg, lifting the animal behind the tail; 2, rotation to the contralateral side; 3, falling to the contralateral side; 4, no spontaneous motor activity.
Pēc neiroloģiskā stāvokļa novērtēšanas dzīvniekiem pārdozēja pentobarbitālnātriju, izolēja smadzenes un sagrieza 6 apmēram 1,5 mm biezos slāņos.Following neurological assessment, the animals were overdosed on pentobarbital sodium, isolated the brain, and cut into 6 layers of approximately 1.5 mm thickness.
Griezumus 15 min. iekrāsoja ar 2% trifeniltetrazolijnātriju pie 37 °C un izanalizēja. Kā vispiemērotākais smadzeņu išēmiskā bojājuma zonas laukuma aprēķināšanai tika ņemts trešais šķēlums no kraniālās puses (chiazma opticum līmenī), jo tas tiek pilnībā apgādāts ar asinīm no vidējās smadzeņu artērijas.Cuts 15 min. was stained with 2% triphenyltetrazolium sodium at 37 ° C and analyzed. The third cranial section (at the level of the chiazma opticum) was taken as the most suitable for calculating the area of the ischemic brain area, since it is completely supplied by blood from the middle cerebral artery.
Statistika. Dati uzrādīti kā vidējais ± VSN no 7 līdz 8 atsevišķiem eksperimentiem (dzīvniekiem). Atšķirības starp eksperimenta grupām tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotiem salīdzinājumiem (Tukey tests). Neiroloģisko rādītāju atšķiiības slaip grupām analizēja ar nepāra Stjūdenta t-testu. Par nozīmīgu tika uzskatīts P<0,05.Statistics. Data are presented as mean ± SD of 7 to 8 individual experiments (animals). Differences between experimental groups were compared using one-way ANOVA with repeated comparisons (Tukey's test). Differences in neurological endpoints for saliva groups were analyzed by an odd Student's t-test. P <0.05 was considered significant.
Rezultāti. Visiem 8 kontroles grupas dzīvniekiem 24 stundas pēc VSA nosprostojuma novēroja dažādas intensitātes neiroloģiskus traucējumus (no 1 līdz 4 punktiem) vidēji 2,75 punktus. Sham kontroles grupā tikai vienam dzīvniekam bija nelieli traucējumi (0,17 punkti, P<0,0005; 10. tabula).Results. All 8 control group animals had varying degrees of neurological impairment (1 to 4 points) 24 hours after VSA blockage, with an average of 2.75 points. Only one animal in the Sham control group had a minor impairment (0.17 points, P <0.0005; Table 10).
10. tabulaTable 10
Pētījuma vielu ietekme uz neiroloģisko st okll 24 stundas pēc VSA nosprosto^ms. Vidējdis+VSN; n=7-8Effects of study substances on neurological stool 24 hours after VSA blockage. Medium + VSN; n = 7-8
*P<0,05 pret kontroli **P<0,005 pret kontroli ***P<0,0005 pret kontroli* P <0.05 vs. control ** P <0.005 vs. control *** P <0.0005 vs. control
Profilaktiska ārstēšana ar MD vai MD+GBB novērsa neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanos pēc 24 stundām no SVA nosprostošanas. Kombinācija MDS+GBBS uzrādīja tālāku aizsargājošās aktivitātes pieaugumu pret išēmijas izraisītajiem neiroloģiskajiem traucējumiem (att., P<0,005 MDS+GBBS pret kontroli un P<0,G5 MD vai MD+GBB pret kontroli. 10. tabula).Prophylactic treatment with MD or MD + GBB prevented worsening of neurological status after 24 hours of SVA blockage. The combination MDS + GBBS showed a further increase in protective activity against ischemic-induced neurological disorders (Fig. P <0.005 MDS + GBBS versus control and P <0, G5 MD or MD + GBB versus control. Table 10).
II. tabulaII. table
Pētījuma vielu 7 dienas ilgas lietošanas ietekme uz smadzeņu NCnnjas-infarki.i bojājumu zonas lielumu; Vidējais ± SVN; n=7-8Effect of 7-day application of study substances on the size of the lesion area of the brain NCnnjas-infarki.i; Mean ± SVN; n = 7-8
*P<0,05 pret kontroli* P <0.05 vs. control
Morfoloģiskā analīze parādīja, ka MD+GBB un MDS+GBBS salīdzinoši labāk nekā MD aizsargā pret smadzeņu audu bojājumiem, ko izraisa SVA nosprostošana (att., P<0,05 MD+GBB vai MDS+GBBS pret kontroli un nenozīmīga MD pret kontroli.Morphological analysis showed that MD + GBB and MDS + GBBS are relatively better than MD in protecting against brain tissue damage caused by SVA blockage (Fig. P <0.05 MD + GBB or MDS + GBBS versus control and insignificant MD versus control).
11. tabula).Table 11).
Kopējie secinājumiOverall conclusions
Mēs negaidīti atklājām, ka meldonija efektivitāti paaugstināta trigliceridu un ZBL līmeņa ārstēšanai, kā ari ABL līmeņa normalizācijai var nozīmīgi paaugstināt, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar gamma-butirobetaīnu. Mēs atklājām ari to, ka šī kombinācija ir daudz labāka par meldoniju vienu pašu smadzeņu hipoksijas, išēmijas un triekas radīto bojājumu ārstēšanā eksperimentāliem dzīvniekiem.We unexpectedly found that the efficacy of meldonium in the treatment of elevated triglycerides and LDL levels, as well as in the normalization of HDL levels, can be significantly increased when used in combination with gamma-butyrobetaine. We also found that this combination is much better than Meldonia alone in treating brain hypoxia, ischemia and stroke in experimental animals.
Mēs skaidri parādījām, ka meldonija un GBB kombinācijas efektivitāte pārsteidzošā kārtā ir vēl vairāk izteikta, ja meldoniju un GBB lieto dzintarskābes sāļu veidā. Mēs atradām, ka šo sāļu kombinācija nozīmīgi pārspēj agrāk atklāto meldonija kombinācijas ar GBB dihidrātu formā aktivitāti kardiovaskulāro un cerebrovaskulāro slimību ārstēšanā, piemēram, miokarda infarkta, sirds mozspējas, kā ari hipoksijas un triekas izraisīto smadzeņu bojājumu gadījumā. Tāpēc mēs secinājām, ka meldonija un GBB ’ietošana kā dihidrātu, tā arī sukcinātu formā, ir perspektīva dislipidēmijas, hiptrlipidēmijas, aterosklerozes un kardiovaskulāro slimību ārstēšanai, kā ari smadzeņu hipoksijas, išēmijas un triekas izraisīto bojājumu ārstēšanai.We have clearly shown that the efficacy of the combination of Meldonium and GBB is surprisingly even more pronounced when Meldonium and GBB are used as salts of succinic acid. We found that the combination of these salts significantly outweighs the activity previously discovered in combinations of Meldonium with GBB dihydrate in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, such as myocardial infarction, cardiac dysfunction, and brain injury caused by hypoxia and stroke. Therefore, we concluded that the administration of meldonium and GBB 'in the form of both dihydrates and succinates is promising for the treatment of dyslipidemia, hyptrlipidemia, atherosclerosis and cardiovascular disease, as well as for brain hypoxia, ischemia and stroke.
Izgudrojuma realizācijas veidiWays of implementing the invention
Tennins “kombinēts medicīniskais produkts”, kā šeit lietots, apzīmē vienlaicīgu, secīgu vai atsevišķu kombinācijas komponentu ievadīšanu. Tādā veidā aprakstītais izgudrojums piedāvā kombinētu medicīnisku produktu, kas satur MD vai tā faimaeeitbki pieņemamu sāli un GBB vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, vienlaicīgai, secīgai vai atsevišķai lietošanai veselības traucējuma ārstēšanai vai profilaksei, kur veselības traucējums ir ņemts no grupas, kas sastāv no dislipidēmijas, hiperlipidēmijas, aterosklerozes, hroniskas sirds nepietiekamības, pārejošas un pastāvīgas išēmijas lēkmes, ietverot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību. Aprakstītā izgudrojuma kombinēto medicīnisko produktu var ievadīt farmaceitiskās kompozīcijas veidā. Saskaņā ar šo izgudrojuma aspektu, tek piedāvāta farmaceitiska kompozīcija, kas satur MD vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli un GBB vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju.Tennin, "combination medical product" as used herein, refers to the simultaneous, sequential or separate administration of components of a combination. The invention thus described provides a combination medical product comprising MD or its faimaeeitbki acceptable salt and GBB or a pharmaceutically acceptable salt thereof for simultaneous, sequential or separate use in the treatment or prevention of a disorder wherein the disorder is selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, chronic heart failure, transient and persistent ischemic attack, including cerebrovascular accident and stroke, peripheral arterial occlusive disease. The combination medical product of the invention described may be administered in the form of a pharmaceutical composition. According to this aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising MD or a pharmaceutically acceptable salt thereof and GBB or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Kā vēl viens aspekts aprakstītajā izgudrojumā piedāvāts kombinēts medicīnisks produkts, kas sastāv no MDS un GBBS, pielietojumam vienlaicīgi, secīgi vai atsevišķi, kas paredzēts veselības traucējuma ārstēšanai un/vai profilaksei, kurš ņemts no grupas, kura ietver dislipidēmiju, hiperlipidēmiju, aterosklerozi, koronāro sirds slimību no grupas stenokardija un miokarda infarkts, hronisku sirds m:<zspēju, pārejošu un pastāvīgu išēmijas lēkmi, ieskaitot cerebrovaskulāru notikumu un insultu, perifero artēriju okluzīvo slimību.In another aspect, the present invention provides a combined medical product comprising MDS and GBBS for simultaneous, sequential or separate use for the treatment and / or prophylaxis of a disorder selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, coronary heart disease. angina pectoris and myocardial infarction, chronic heart failure: transient and persistent ischemic attack, including cerebrovascular accident and stroke, peripheral arterial occlusive disease.
Aprakstītā izgudrojuma kombinēto medicīnisko produktu var ievadīt farmaceitiskās kompozīcijas veidā. Saskaņā ar šo izgudrojuma aspektu ir paredzēta farmaceitiskā kompozīcija, kas sastāv no MDS un GBBS, kopā ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju.The combination medical product of the invention described may be administered in the form of a pharmaceutical composition. According to this aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising MDS and GBBS together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar aprakstīto izgudrojumu ietver arī atsevišķas kompozīcijas, ietverot pinno kompozīciju, kas satur MD vai tā faimaceitiski pieņemamu sāli un farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju, un otro kompozīciju, kas satur GBB vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli un farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju vai nesēju. īpaši vēlama ir kompozīcija, kurā sastāvdaļas ir MDS un GBBS.The pharmaceutical composition according to the present invention also includes separate compositions, including a pinno composition comprising MD or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, and a second composition comprising GBB or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. particularly preferred is a composition comprising MDS and GBBS as ingredients.
Šāda kompozīcija nodrošina secīgu vai atsevišķu pielietojumu. Tā kā minēto veselības traucējumu ārstēšana vai profilakse paredz ilgstošu medicīniskā produkta lietošanu, visoptimālākais izgudrojuma realizācijas veids tiek panākts ar zāļu formu iekšķīgai lietošanai, piemēram, tabletēm vai kapsulām. Katras aktīvās sastāvdaļas daudzums aprakstītā kombinētā medicīniskā produkta farmaceitiskajā kompozīcijā ir atkarīgs no ārstējamā stāvokļa. Speciālisti, kas ārstē pacientus ar minētajiem veselības traucējumiem, var viegli izvēlēties atbilstošus katras aktīvās sastāvdaļas daudzumus un piemērotu devu plānojumu.Such a composition provides sequential or discrete application. Because the treatment or prophylaxis of said disorders involves the long-term use of a medical product, the most optimal embodiment of the invention is achieved by an oral dosage form such as tablets or capsules. The amount of each active ingredient in the pharmaceutical composition of the described combined medicinal product depends on the condition being treated. Specialists treating patients with the aforementioned disorders can readily select the appropriate amounts of each active ingredient and the appropriate dosage regimen.
Saskaņā ar nākošo izgudrojuma aspektu ir paredzēts šeit aprakstītā kombinētā medicīniskā produkta vai iepriekš aprakstītās farmaceitiskās kompozīcijas pielietojums medikamenta ražošanai ar metabolismu saistītu veselības traucējumu ārstēšanai Vai profilaksei, kas ievadāms vienlaikus, secīgi vai atsevišķi.According to a further aspect of the invention there is provided the use of a combination medical product or pharmaceutical composition as described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of metabolic-related disorders or for simultaneous, sequential or separate administration.
Claims (15)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LVP-09-115A LV14274B (en) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | Combination medicinal product comprising meldonium |
PCT/EP2010/058824 WO2010149658A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-06-22 | Pharmaceutical composition of gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt and meldonium or a pharmaceutically acceptable salt |
PCT/EP2010/058818 WO2010149654A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-06-22 | Pharmaceutical composition of gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt and meldonium or a pharmaceutically acceptable salt |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LVP-09-115A LV14274B (en) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | Combination medicinal product comprising meldonium |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LV14274A LV14274A (en) | 2011-01-20 |
LV14274B true LV14274B (en) | 2011-03-20 |
Family
ID=42735612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LVP-09-115A LV14274B (en) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | Combination medicinal product comprising meldonium |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
LV (1) | LV14274B (en) |
WO (1) | WO2010149658A2 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LV14848B (en) * | 2012-10-25 | 2015-06-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | Pharmaceutical composition for lowering the level of trimethylamin-n-oxide |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LV11728B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
DE19956772A1 (en) * | 1999-11-25 | 2001-06-07 | Basf Ag | Use of y-butyrobetaine salts for the preparation of preparations for human and animal nutrition |
NZ545440A (en) * | 2003-08-04 | 2009-03-31 | Grindeks Joint Stock Company | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical compositions on their basis |
RU2005125660A (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-20 | Денис В чеславович Лисицын (RU) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION 3- (2,2,2-TRIMETHYLHYDRAZINY) PROPIONATE DIHYDRATE (MILDRONATE) AND SUITIC ACID SALTS |
US20080279967A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-13 | Marvin Heuer | Composition and method for increasing the metabolism of free fatty acids and facilitating a favorable blood lipid |
-
2009
- 2009-06-25 LV LVP-09-115A patent/LV14274B/en unknown
-
2010
- 2010-06-22 WO PCT/EP2010/058824 patent/WO2010149658A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010149658A3 (en) | 2011-03-31 |
LV14274A (en) | 2011-01-20 |
WO2010149658A2 (en) | 2010-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7289030B2 (en) | Use of Oxygenated Cholesterol Sulfate (OCS) | |
TWI508726B (en) | Method of treating atrial fibrillation | |
PL204560B1 (en) | Antithrombotic use of glycine betaine | |
CZ20013757A3 (en) | Pharmaceutical composition containing thrombin inhibitor of low molecular weight and precursor thereof | |
US20210283049A1 (en) | Intravenous sotalol hydrochloride loading and maintenance for cardiac surgery patients | |
WO2006104086A1 (en) | Therapeutic agent for thrombosis | |
LV14274B (en) | Combination medicinal product comprising meldonium | |
LV14268B (en) | Medicinal products comprising meldonium succinate | |
AU2001225625B2 (en) | Use of melagatran for manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders | |
AU2001225625A1 (en) | Use of melagatran for manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders | |
JP2018537522A (en) | combination | |
Chrysant | Perindopril/hydrochlorothiazide dose combinations for the treatment of hypertension: a multicenter study | |
WO2010149654A1 (en) | Pharmaceutical composition of gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt and meldonium or a pharmaceutically acceptable salt | |
CA2508636A1 (en) | Use of l-carnitine for the treatment of cardiovascular diseases | |
JP2011506285A (en) | 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salt for new use in medicine | |
ES2364189T3 (en) | USEFUL COMPOUND FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY IN DIALIZED PATIENTS. | |
WO2006011495A1 (en) | Remedy for hypercholesterolemia and/or hypertriglyceridemia | |
KR20100048628A (en) | Pharmaceutical composition comprising aspirin and ginkgo biloba extract | |
US20220096597A1 (en) | Cardio-protective effect of vasoconstriction-inhibiting factor (vif) | |
US20180311241A1 (en) | Pharmaceutical synergistic combination | |
CA2883625A1 (en) | Otamixaban for use in the treatment of non-st elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting | |
RU2019142647A (en) | METHOD FOR PREVENTION OF SYSTEM-PULMONARY SHUNT THROMBOSIS | |
CA2771831C (en) | Oral pharmaceutical composition comprising diclofenac | |
US20050038003A1 (en) | Use of dipyridamole, acetylsalicylic acid and an angiotensin II antagonist for treatment and prevention of vascular events | |
JP2019112313A (en) | Medicament composition |