PL204560B1 - Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do zastosowania przeciwzakrzepowego oraz jako antykoagulanta do przechowywania krwi - Google Patents
Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do zastosowania przeciwzakrzepowego oraz jako antykoagulanta do przechowywania krwiInfo
- Publication number
- PL204560B1 PL204560B1 PL350408A PL35040800A PL204560B1 PL 204560 B1 PL204560 B1 PL 204560B1 PL 350408 A PL350408 A PL 350408A PL 35040800 A PL35040800 A PL 35040800A PL 204560 B1 PL204560 B1 PL 204560B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glycinobetaine
- glycine betaine
- betaine
- preparation
- thrombosis
- Prior art date
Links
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 4
- 208000024659 Hemostatic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 2
- 238000004555 blood preservation Methods 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 22
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 19
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 19
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 17
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 17
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 14
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 13
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 12
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 7
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 7
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 3
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000001033 osmoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do usuwania fizjopatologicznych zmian naczyniowych. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie glicynobetainy jako antykoagulanta do przechowywania krwi. Glicynobetaina ma leczniczą i zapobiegawczą aktywność w patogenezie skrzepowo-zatorowych i hemostatycznych chorób pochodzenia tętniczego lub żylnego.
Glicynobetaina wykazuje aktywność zapobiegawczą wobec powstawania skrzepów i wykazuje aktywność leczniczą, która zapobiega proliferacji skrzepów poprzez ich niszczenie. Znamienność niniejszego wynalazku opiera się na fakcie, że zastosowanie glicynobetainy nie prowadzi do jakiegokolwiek ryzyka krwotoku lub alergii spowodowanych oportunistyczną reakcją na obecnie stosowane cząsteczki i sposoby leczenia.
Stan techniki
Zakrzepice naczyniowe są odpowiedzią organizmu, w którym zaatakowana została ściana naczynia oraz zawartość jej komórek i plazma. Zakrzepica jest miejscową aktywacją koagulacji z powstawaniem skrzepu.
Zainteresowanie tą patologią w ostatnich latach pozwoliło na identyfikację kilku czynników będących jej przyczyną:
- naczynie, ściana naczyniowa i komórki śródbłonka,
- rola skł adników wystę pują cych we krwi
- ukł ady koagulacji i fibrynolizy, i ich inhibitory.
Istnieje kilka typów zakrzepic, które mogą wystąpić w tętnicach, żyłach, układach mikrokrążenia narządów, jamach serca i sztucznych powierzchniach w kontakcie z krwią. Naczyniowe zakrzepice są odpowiedzią na zaatakowanie ściany naczynia i zawartości jej komórek i plazmy. Zakrzepica jest zmasowanym tworem zawierającym składniki krwi (płytki krwi, czerwonych krwinek i białych krwinek), fibrynę i inne białka osocza, które osadzają się na powierzchni lub które zatykają wolny kanał układu naczyniowego.
Mechanizmy zakrzepicy są podobne do mechanizmów zastoju krwi, ale mają charakter patologiczny z uwagi na ich nieprawidłowe umiejscowienie wewnątrz naczynia.
Zakrzepice i zatory są głównymi przyczynami klinicznych powikłań związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i miażdżycą naczyń.
Według Virchowa, co najmniej trzy typy czynników generujących skrzep determinują umiejscowienie, rozmiar i ustępowanie zakrzepicy:
- czynniki hemodynamiczne i reologiczne
- uszkodzenie ś ródbł onka;
- aktywacja skł adników krwi, szczególnie pł ytek krwi, i koagulacja w wyniku której powstaje trombina.
Skrzepowo-zatorowa choroba pochodzenia tętniczego lub żylnego pozostaje jedną spośród głównych przyczyn śmierci w krajach rozwiniętych.
Zakrzepica tętnicza powstaje często z uwagi na pęknięcie płytki miażdżycowej, podczas gdy zakrzepica żylna wynika z niedoboru inhibitora koagulacji (AT III) lub z niedoboru aktywatora fibrynolizy (białko S i/lub białko C) lub częściej z zastoju żyły. Właściwie, obie z nich wynikają z oddziaływania pomię dzy krwią i ś cianą naczyniową , z powstawania zakrzepicy ż ylnej i/lub hemostatycznej anomalii. Zakrzepica tętnicza jest częściej wtórna wobec anomalii ściany i głównie angażuje płytki krwi. Przyczynia się to do wielu rozmaitych obrazów klinicznych zależnie od warstw tętniczych zaangażowanych w przerwanie unaczynienia. Zakrzepica oddziałuje głównie na tętnice sercowe (wieńcowe) i tętnice niższych, mózgowych lub trawiennych narządów. Zatem choroba tętnicza faworyzuje powstawanie samego skrzepu, który odpowiada za większość ostatecznych okluzji naczyniowych. Ponadto oczywisty jest udział hemostatycznych zaburzeń i utworzonego skrzepu w innych uszkodzeniach naczyniowych: postępie uszkodzenia ściany naczyniowej, niedokrwieniu i problemach z mikrokrążeniem.
Trzy terapeutyczne strategie można wyróżnić do zapobiegania ciężkim zaburzeniom związanym z zakrzepicami:
Antykoagulanty. Stanowią one główny element leczenia pacjenta wykazującego zaburzenie skrzepowo-zatorowe. Obecnie stosuje się heparynę i jej pochodne. Jednakże, zastosowanie heparyn może prowadzić do dwóch głównych powikłań, mianowicie krwotoku lub małopłytkowości.
PL 204 560 B1
Antywitaminy K (KAV). Zalecane do leczenia przewlekłego, nie można ich stosować w nagłym przypadku i nie można ich zalecać jednocześnie z innymi środkami przeciw agregacji, ponieważ wzmagają one ich działanie krwotoczne.
Środki przeciw agregacji płytek krwi. Zalecane do zapobiegania zakrzepicy tętniczej związanej z miażdż ycą naczyń. Główne inhibitory czynności płytek krwi, które są obecnie zalecane obejmują: aspirynę, tyklopidynę, dipirydamol i niektóre niesterydowe środki przeciwzapalne, jak flurbiprofen i prostacyklina. Te sposoby leczenia są bardzo skuteczne, ale wykazują niepożądane efekty uboczne u pacjentów podatnych na alergie lub krwotok.
Pomimo ich efektywności, wszystkie te sposoby leczenia wymagają specjalnych środków ostrożności przy ich stosowaniu, takich jak podawanie antidotum, problemy z przedawkowaniem i niepożądane efekty uboczne. Te sposoby leczenia wymagają ciąg ł ej obserwacji pacjentów, w szczególności z powodu problemów związanych z krwotokiem, które mogą pojawić się podczas lub po leczeniu, jak również możliwej niezgodności z innymi lekami. Zatem korzystne byłoby zidentyfikowanie cząsteczki o silnym działaniu przeciwzakrzepowym bez niepożądanych działań ubocznych. Nieoczekiwanie zidentyfikowano glicynobetainę, jako posiadającą silne działanie terapeutyczne w leczeniu zakrzepic.
Glicynobetaina, lub betaina, o wzorze (CH3)3N-CH2-COOR, jest cząsteczką znaną ze swoich właściwości osmo-ochronnych i z zastosowań kosmetycznych i farmaceutycznych. Różne farmaceutyczne zastosowania betainy są znane, szczególnie zastosowanie betainy do leczenia homocystynurii, która powoduje problemy sercowo-naczyniowe (L. & B. Wilken, J. Inher. Metab. Dis. 1997). Zatem pacjenci cierpiący na homocystynurię, która jest anomalią genetyczną, wykazują przedwczesne zaburzenia miażdżycowe i skrzepowo-zatorowe (S.H. Mudd i in., The metabolism and molecular bases of inherited disease, 1995) i zapadają na choroby sercowo-naczyniowe (McCully, Artherosclerosis Rev. 11, 1983). Homocystynuria jest dziedzicznym defektem, którego forma homozygotyczna jest rzadka. Szacuje się, że liczba przypadków występowania tej formy homozygotycznej odpowiada 1 na 200 w populacji ogólnej.
Homocystynuria występuje z powodu podwyższonych poziomów homocysteiny w osoczu chorego pacjenta. Podawanie betainy umożliwia zmniejszenie stężenia homocysteiny we krwi.
Opis patentowy nr WO 95/15750 ujawnia zastosowanie składników zawierających betainę do zapobiegania zaburzeniom naczyniowym u pacjentów homocystynurycznych.
Opis patentowy nr WO 98/19690 także dotyczy pacjentów cierpiących z powodu podwyższonego poziomu homocysteiny we krwi. Zastosowanie betainy pośród innych składników ma na celu zmniejszenie poziomu homocysteiny we krwi, jako, że ustalono, iż homocysteina jest dodatnim czynnikiem ryzyka występowania chorób sercowo-naczyniowych, jak również choroby Alzheimera.
Europejski opis patentowy nr 0347864 ujawnia zastosowanie betainy razem z innymi składnikami do hamowania zwiększania się ilości grup sulfhydrylowych, obecnych z powodu cysteiny i homocysteiny, w osoczu ludzkim, a zatem do hamowania powstawania płytek miażdżycowych.
To działanie przeciwmiażdżycowe jest znane i obszernie udokumentowane. Publikacje dotyczą wpływu betainy na metabolizm lipidów (Zapadnyuk i in. Biol, Mod. 1987) i cholesterolu (Panteleimonova i in., Fannakol. Toksikol, Moscow 1983). Opis patentowy nr WO 97/38685 ujawnia zastosowanie betainy i tauryny do leczenia powikłań wynikających z niedokrwienia pewnych narządów. Niedokrwienie jest miejscowym zatrzymaniem krwiobiegu i stanowi tylko jedną spośród patologii zakrzepicy.
Europejski opis patentowy EP 0781554 zawiera przykłady do świadczeń na wyłuszczonych sercach, tj. sercach, które oddzielono i usunięto z układu naczyniowego. Zastosowanie betainy z uwagi na jej znane właściwości osmo-ochronne i przeciwrodnikowe umożliwiło ujawnienie jej ochronnego działania na mięsień sercowy.
Ujawniono inne formy betainy (opis patentowy nr WO 97/06795), ale jak dotąd nie o sile i działaniu równym glicynobetainie.
Żadna spośród tych publikacji nie ujawnia ani aktywności glicynobetainy wobec zakrzepicy żylnej i/lub tętniczej, ani jej aktywności przeciw agregacji i przeciwzakrzepowej.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia zakrzepic, które nie są wywołane przez homocystynurię.
PL 204 560 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie glicyno betainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia chorób skrzepowo-zatorowych, które nie są wywołane przez homocystynurię.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia pacjenta z zaburzeniami związanymi z koagulacją krwi.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia pacjenta z zaburzeniami związanymi z agregacją płytek krwi.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do lizy skrzepu.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia zakrzepic u pacjentów z ryzykiem krwotoku.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie glicynobetainy jako antykoagulanta do przechowywania krwi ex-vivo.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do przeciwdziałania skutkom skrzepowo-zatorowym wywołanym przez produkty kontrastowe.
Korzystnie, zastosowanie to może obejmować podawanie glicynobetainy pacjentowi jednocześnie z produktami kontrastowymi.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku, w którym glicynobetaina jest połączona z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozczynnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Glicynobetaina ujawniona w niniejszym wynalazku jest przydatna do różnych zastosowań klinicznych, takich jak:
- zakrzepice wieńcowe i zakrzepice ż ylne
- zawał, dusznica bolesna, tętniak, zator płucny, zapalenie żyły
- zator mózgowy
- wstrząs pourazowy, pochodzenia chirurgicznego lub nie
- zapobieganie ciężkim zaburzeniom mikrokrążenia w nastę pują cych przypadkach: hemofilia, chemioterapia, starzenie, antykoncepcja doustna z zastosowaniem estrogenów, otyłość, uzależnienie od tytoniu, proteza.
- zapobieganie ryzykom zwią zanym z podawaniem jonowych i niejonowych produktów kontrastowych.
Urządzenie i metoda
A/ Laserowe wywoływanie zakrzepicy (Seiffge D. etal, 1989; Weichter W. i in., 1983)
W tym modelu, uszkodzenie ściany naczyniowej wywołuje się wiązką laserową. Ta wiązka powoduje ograniczone uszkodzenie śródbłonka naczyniowego (tylko 1 do 2 komórek ulega zniszczeniu). To odsłonięcie tkanki podśródbłonkowej, która jest powierzchnią generującą skrzep, powoduje adhezję płytek krwi poprzez glikoproteinę II. Po tej adhezji płytek krwi następuje ich aktywacja. Tworzą one nibynóżki i wydzielają zawartość ich ziarnistości. Ta aktywacja powoduje pojawienie się glikoprotein Ilb-IIIa, które są niezbędne do agregacji płytek krwi między sobą. To uszkodzenie wywołuje się w mikrokrążeniu krezkowym szczura. Bezpośrednio po nim powstaje skrzep (w czasie kilku sekund). Ten skrzep, który szybko powiększa się wraz z przepływem krwi, tworzy zator przed ponownym utworzeniem.
W ten sposób przeprowadza się farmakologiczną ocenę działania glicynobetainy w połączeniu z badaniem dwóch aktywnych cząsteczek uż ytych jako wzorzec; mianowicie kwasu acetylosalicylowego i heparyny (o małej masie cząsteczkowej). Ocena ta obejmuje także aktywność glicynobetainy w odniesieniu do efektów sprzyjających tworzeniu się skrzepu wywołanych przez produkty kontrastowe.
B/ Wywoływanie zakrzepicy zastojem żyły
Przeprowadzono laparotomie w celu odsłonięcia niższej vena cava, na której umieszczono podwiązkę naczyniową w czasie T0, a następnie wykonano podskórną iniekcję glicynobetainy w czasie T0+2 godziny, a następnie usunię to skrzep w czasie T0+6 godzin.
C/ Procedura doświadczalna
Do tych testów użyto szczury Wistar płci męskiej. Ważyły one pomiędzy 200 i 250 g. Po
8-dniowym okresie stabilizowania, szczury poddano głodzeniu przez 12 godzin. Następnie znieczulono je, podano podskórnie glicynobetainę i pod koniec doświadczenia otwarto krezkę (laser) lub vena cava (zastój żyły).
PL 204 560 B1
P r z y k ł a d y P r z y k ł a d 1
Ocena liczby czopów zatorowych i czasu trwania embolizacji po zmianie naczyniowej z powodu naświetlania laserem
| Liczba czopów zatorowych | Czas trwania embolizacji (minuty) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 5,33±0,58 | 2±0 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 2±0 | 1±0 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 1±1 | 0,33±0,58 |
| Heparyna 2 mg/kg | 2,67±0,52 | 1±0 |
Glicynobetaina znacznie zmniejszała liczbę czopów zatorowych i czas trwania embolizacji po zmianie naczyniowej z powodu naświetlania laserem. Wyniki dowodzą jej silnej aktywności zakrzepowej.
P r z y k ł a d 2
Ocena czasu trwania krwawienia wywołanego (E. Dejana, Bleeding time in rats, Thrombosis. Rech. 1982)
| Czas krwawienia (sekundy) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 101,52+5,7 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 95±5 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 276,67±20,82 |
| Heparyna 2 mg/kg | 313,33±20 |
Te wyniki demonstrują, że glicynobetaina utrzymuje czas trwania krwawienia wywołanego w zakresie wartości kontroli ujemnej. Oprócz jej aktywności przeciwzakrzepowej, glicynobetaina nie wywołuje żadnego ryzyka krwotoku w porównaniu z kontrolami dodatnimi.
P r z y k ł a d 3
Ocena agregacji płytek krwi po zmianie naczyniowej z powodu naświetlania laserem (Cardinal & Flower, Pharmacol. Method. 1980)
| Amplituda (omy) | Prędkość (omy/minutę) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 13±1 | 9±1 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 0,66±1,15 | 1,66±1,15 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 2,33±2,08 | 2±1 |
| Heparyna 2 mg/kg | 4,33±0,57 | 2,66±0,50 |
Te wyniki demonstrują działanie przeciw agregacji glicynobetainy.
P r z y k ł a d 4
Ocena działania na komórki krwi 3 a/ Liczba płytek krwi w mm3
| Liczba płytek krwi (109) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 788±30,14 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 804,67±20,03 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 855,33±63,17 |
| Heparyna 2 mg/kg | 777,33±6,43 |
PL 204 560 B1 b/ Liczba białych krwinek w mm3
| Liczba białych krwinek (109) | |
| Kontrola ujemna NaCI 0,9% | 5,03±1 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 4,43±0,32 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 4133±1100 |
| Heparyna 2 mg/kg | 5,80±0,10 |
c/ Liczba czerwonych krwinek w mm3
| Liczba czerwonych krwinek (1012) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 6,56±0,15 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 6, 19±0,25 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 6,15±0,31 |
| Heparyna 2 mg/kg | 6, 20±0,20 |
3
Ilości mm3 składników występujących we krwi pozostawała w zakresie wartości kontroli ujemnej, co demonstruje nieszkodliwość glicynobetainy.
P r z y k ł a d 5 Równowaga biologiczna a/ Czas krótki (Quick Time - QT)
| QT (sekundy) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 17±1 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 16,9±1,05 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 18,33±2,08 |
| Heparyna 2 mg/kg | 29,50±0,52 |
b/ Czas aktywacji kefaliny (ACT)
| ACT (sekundy) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 20,5±0,5 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 39,9±1,05 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 27,26±1,1 |
| Heparyna 2 mg/kg | 39,46±1,36 |
c/ Analiza fibrynogenu
| Fibrynogen (g/l) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 2,45±0,19 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 1,7±0,1 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 2,19±0,33 |
| Heparyna 2 mg/kg | 2,13±0,25 |
d/ Analiza 2-antyfibrynolizyny alfa (a2AP)
| a2AP(%) | |
| Kontrola ujemna Nad 0,9% | 30,16±0,85 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 29,7±0,68 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 29,36±0,92 |
| Heparyna 2 mg/kg | 29,4±1,01 |
PL 204 560 B1 e/ Analiza antytrombiny III (AT III)
| AT III (%) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 86±3 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg | 89,5±1,37 |
| Kwas acetylosalicylowy 100 mg/kg | 85,33±3,51 |
| Heparyna 2 mg/kg | 77,66±1,52 |
P r z y k ł a d 6
Ocena aktywności glicynobetainy w funkcji czasu Grupy doświadczalne: Produkt badano podając w ilości 5 mg/kg, zakrzepicę wywołano laserem. Kontrola NaCl 0,9%
Grupa I Produkt wstrzykiwano 1 godzinę przed doświadczeniem
Grupa II Produkt wstrzykiwano 2 godziny przed doświadczeniem
Grupa III Produkt wstrzykiwano 3 godziny przed doświadczeniem
Grupa IV Produkt wstrzykiwano 4 godziny przed doświadczeniem
a) Wpływ testowanego produktu (5 mg/ml/kg) na czas trwania krwawienia wywołanego (B.T.C.)
| Grupa | B.T.C. (sekundy) |
| NaCl 0,9% | 110±21,2 |
| I | 105±26,2 |
| II | 145±15,52 |
| III | 115,5±14,2 |
| IV | 120±10,13 |
b) Wpływ testowanego produktu (5 mg/ml/kg) na zakrzepicę tętniczą wywołaną przez wiązkę laserową
| Grupa | Liczba naświetlań | Liczba czopów zatorowych | Czas trwania embolizacji (minuty) |
| NaCl 0,9% | 2,5±0,84 | 5,7±1,5 | 2,1±0,69 |
| I | 3,49±1,07 | 1,8±1,44 | 0,51±0,5 |
| II | 3,0±1,5 | 1,4±1,18 | 0,3±0,23 |
| III | 2,50±1,25 | 1,99±0,4 | 1,00±0,5 |
| IV | 2,7±1,0 | 2,2±0,69 | 1,5±0,6 |
c) Wpływ testowanego produktu (5 mg/kg) na agregację płytek krwi wywołaną ex vivo.
| Grupa | Amplituda (omy) | Prędkość (omy/minutę) |
| NaCl 0,9% | 24,23±0,5 | 14,4±2,3 |
| I | 11,33±3,08 | 8,2±0,2 |
| II | 13,2±3,5 | 9,3±1,8 |
| III | 12,7±4,1 | 8,7±1,3 |
| IV | 13±2,8 | 8,7±1,15 |
d) Ocena wpływu glicynobetainy na czynniki koagulacji po podawaniu powtarzanym przez 5 dni leczenia
| ACT (sekundy) | Czas krótki (sekundy) | Fibrynogen g/l | |
| Kontrola nieleczona | 21,25±2,3 | 16, 1±1,0 | 3,03±0,45 |
| Glicynobetaina (5 mg/kg/dzień) | 39,3±2,3 | 19, 8±1,2 | 2,2±0,1 |
PL 204 560 B1
P r z y k ł a d 7
Ocena wpływu glicynobetainy na zakrzepicę żylną wywołaną przez zastój żyły a) Wpływ glicynobetainy na ciężar skrzepu
| Ciężar skrzepu (mg) | |
| Kontrola nieleczona | 4,033±2 |
| Glicynobetaina (1 mg/kg) | 3,1±0,4 |
| Glicynobetaina (2,5 mg/kg) | 1,63±0,76 |
| Glicynobetaina (5 mg/kg) | 0,76±0,4 |
b) Ocena wpływu glicynobetainy na plazminogenezę
| Plazminogeneza (%) | |
| NaCl 0,9% | 2,7±0,33 |
| Glicynobetaina (5 mg/kg) | 1,66±0,58 |
| Glicynobetaina (2,5 mg/kg) | 2±0.15 |
| Glicynobetaina (1 mg/kg) | 2,44±0,58 |
c) Ocena wpływu glicynobetainy na koagulację
| ACT (sekundy) | Czas krótki (sekundy) | Fibrynogen g/l | |
| Kontrola nieleczona | 30,2±2,7 | 16,1±1, 0 | 3,03±0,45 |
| Glicynobetaina (1 mg/kg) | 29,1±2,3 | 16,2±1,2 | 2,63±0,3 |
| Glicynobetaina (2,5 mg/kg) | 31,2±2,6 | 16,6±0,7 | 2,2±0,17 |
| Glicynobetaina (5 mg/kg) | 33,5±1,9 | 15,6±0,4 | 2,32±0,33 |
d) Ocena wpływu glicynobetainy na czynniki koagulacji
| Anty-Xa jednostki/ml | Anty-IIa jednostki/ml | |
| Glicynobetaina (5 mg/kg) | 0,35±0,15 | - |
| Glicynobetaina (2,5 mg/kg) | 0,14±0,10 | - |
| Glicynobetaina (1 mg/kg) | 0,08±0,1 | - |
Leczenie glicynobetainą hamuje powikłania skrzepowo-zatorowe, które zapoczątkowywane są naświetlaniem laserem. Właściwie, leczenie glicynobetainą przed naświetlaniem laserem zmniejsza naczyniową adhezję płytek krwi i ich agregację.
Leczenie glicynobetainą hamuje powikłania skrzepowo-zatorowe. Właściwie, leczenie glicynobetainą przed indukcją zakrzepicy zapewnia silne działanie przeciwzakrzepowe w odniesieniu do wszystkich parametrów, które mają znaczenie w procesie powstawania skrzepu. Ponadto, wyniki dla parametrów biologicznych demonstrują całkowitą nieszkodliwość glicynobetainy, która, w przeciwień stwie do zastosowanych produktów wzorcowych (aspiryna i heparyna), nie indukuje żadnego krwawienia lub niepożądanego efektu ubocznego. Te cechy oznaczają, że glicynobetainę, oprócz jej udowodnionej efektywności, można podawać ludziom z ryzykiem krwotoku, jak również ludziom z ryzykiem wystąpienia nadwrażliwości lub alergii przy zastosowaniu typowych sposobów leczenia przeciwzakrzepowego (hemofilitycy, alergicy). Glicynobetaina nie wywołuje małopłytkowości lub zaburzeń krwotocznych (Przykłady 2 i 4). Doświadczalne wyniki z Przykładu 5c wskazują, że następuje zużycie fibrynogenu.
Należy zwrócić uwagę, że w takich samych warunkach doświadczalnych przechowywania krwi, glicynobetaina posiada silną aktywność przeciwzakrzepową przy porównaniu z fiolkami zawierającymi heparynę lub EDTA. Skuteczna dawka glicynobetainy mieści się pomiędzy 3 i 5 mg na fiolkę. Ten wynik doświadczalny demonstruje silne działanie przeciwzakrzepowe glicynobetainy. Zatem można
PL 204 560 B1 przyjąć, że glicynobetainę można stosować jako antykoagulant zarówno do leczenia ludzi in vivo, jak i do przechowywania krwi ex vivo.
Ocena aktywności glicynobetainy w porównaniu z produktami kontrastowymi
W kontekś cie tego badania wpływów przeciwzakrzepowych i w celu uzupełnienia prac wstępnych nad efektywnością glicynobetainy, oszacowano wpływ glicynobetainy na zwiększanie ryzyka skrzepowo-zatorowego związanego z zastosowaniem produktów kontrastowych znanych z ich działań sprzyjających tworzeniu się skrzepów. Badania to, co nadaje mu sens, umożliwia bezpośrednią obserwację powstawania skrzepu w miejscu uszkodzenia naczyniowego. Te wyniki wyjaśniają występowanie zakrzepowych okluzji podczas plastyki naczynia, szczególnie wśród pacjentów, których śródbłonek jest już uszkodzony lub naruszony. Wieńcowa plastyka naczynia powoduje usuwanie śródbłonka, odsłonięcie kolagenu, elastyny i komórek mięśni gładkich na krążącą krew, analogicznie do stosowanego doświadczalnego modelu zakrzepicy. Zatem, większa zachorowalność z powodu nowych skrzepów występuje wśród pacjentów, którzy już wcześniej cierpieli z powodu wieńcowej zakrzepicy lub u których pojawiła się niecentralna płytka wieńcowa.
Podawanie produktów kontrastowych zmniejsza liczbę białych krwinek, liczbę czerwonych krwinek i liczbę płytek krwi. Kontrastowe produkty oddziaływują z leukocytami, indukują uwalnianie leukotrienów, zwiększają przepuszczalność naczyniową i wywierają działanie chemotaktyczne.
Ponadto, produkty kontrastowe wpływają na kontrolę ekspresji selektyny P i powodują adhezję białych krwinek do śródbłonka naczyniowego. Wykazano, że zastosowanie produktów kontrastowych jest związane z występowaniem skrzepów w zmiennych ilościach zależnie od stosowanego produktu.
Badano dwa produkty kontrastowe Heksabrix® (jonowy) i Iopamidol® (niejonowy).
P r z y k ł a d 8
Ocena liczby czopów zatorowych i czasu trwania embolizacji po zmianie naczyniowej spowodowanej naświetlaniem laserem i podawaniem produktów kontrastowych
| Liczba czopów zatorowych | Czas trwania embolizacji (minuty) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 5,33±0,58 | 2±0 |
| Heksabrix® | 8±1 | 3,67±0,58 |
| lopamidol® | 11,6710,50 | 6,33+0,52 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 4±1 | 2±0 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Iopamidol® | 5,33±0,58 | 2,33±0,48 |
P r z y k ł a d 9
Ocena czasu trwania krwawienia wywołanego (IBD)
| IBD (sekundy) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 101,52±5,7 |
| Heksabrix® | 195±13,23 |
| Iopamidol® | 128±7,64 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 150±5 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Iopamidol® | 111±6,60 |
P r z y k ł a d 10
Ocena agregacji płytek krwi po zmianie naczyniowej spowodowanej naświetlaniem laserem
| Amplituda (omy) | Prędkość (omy/minutę) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 13±1 | 9±1 |
| Heksabrix® | 6±1 | 5,66±0,57 |
| Iopamidol® | 15±2,64 | 12,33±0,50 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 2±1 | 5±0 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Iopamidol® | 4,66±0,52 | 9,33±0,8 |
PL 204 560 B1
P r z y k ł a d 11
Ocena wpływu glicynobetainy na komórki krwi 3 a/ Liczba płytek krwi w mm3
| Liczba płytek krwi (109) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 788,33±30,14 |
| Heksabrix® | 620±10 |
| lopamidol® | 585,67±23,54 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 669,67±7,37 |
| Glicynobetaina 5mg/kg + Iopamidol® | 704,33±92,33 |
3 b/ Liczba białych krwinek w mm3
| Liczba białych krwinek (1012) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 5, 03±0,20 |
| Heksabrix® | 2,96±0,21 |
| Iopamidol® | 3,06±0,35 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 4,2010,1 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Iopamidol® | 3,9±0,3 |
3 c/ Liczba czerwonych krwinek w mm3
| Liczba czerwonych krwinek (109) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 6,56±0,15 |
| Heksabrix® | 5,43±0,47 |
| Iopamidol® | 5,5±0,36 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 6, 5±0,15 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Iopamidol® | 6, 6±0,19 |
P r z y k ł a d 12 Równowaga biologiczna a/ Czas krótki
| QT (sekundy) | |
| Kontrola ujemna Nad 0,9% | 17±1 |
| Heksabrix® | 24,13±1 |
| Iopamidol® | 28,1+0,75 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 16,36±0,56 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg Iopamidol® | 17,83±1,2 |
b/ Czas aktywacji kefaliny (ACT)
| ACT (sekundy) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 20,5±0,5 |
| Heksabrix® | 49,3±1,85 |
| Iopamidol® | 41,33±0,8 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 25,4±0,61 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg Iopamidol® | 22,4±0,7 |
PL 204 560 B1 c/ Analiza fibrynogenu
| Fibrynogen (g/l) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 2,45±0,19 |
| Heksabrix® | 1,49±0,18 |
| Iopamidol® | 1,5±0,8 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 1,7±0,09 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg Iopamidol® | 1,9±0,1 |
d/ Analiza 2-antyfibrynolizyny alfa (a2AP)
| a2AP(%) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 30,16±0,85 |
| Heksabrix® | 23,26±1,06 |
| Iopamidol® | 25,23±0,95 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 25,66±0,09 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg Iopamidol® | 28,13±0,8 |
e/ Analiza antytrombiny III (AT III)
| AT III (%) | |
| Kontrola ujemna NaCl 0,9% | 86,3±3 |
| Heksabrix® | 81,63±0,66 |
| Iopamidol® | 70,6±1,51 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg + Heksabrix® | 79,1±1,05 |
| Glicynobetaina 5 mg/kg Iopamidol® | 87,26±0,98 |
Leczenie glicynobetainą hamuje powikłania skrzepowo-zatorowe związane z zastosowaniem produktów kontrastowych. Właściwie, leczenie glicynobetainą, przed lub podczas iniekcji produktów kontrastowych, zmniejsza adhezję płytek krwi i ich agregację na poziomie naczyniowym. Te wyniki demonstrują działania przeciwzakrzepowe i rozpuszczające skrzeplinę glicynobetainy. Należy zwrócić uwagę, że produkty kontrastowe mogą wykazywać inne efekty uboczne, jak zastój krwi w cewnikach i uszkadzanie śródbłonka z uwagi na same metody podawania. Glicynobetaina zapobiega tym niepożądanym efektom.
Podsumowanie
Glicynobetaina ma takie same, lub nawet lepsze, cechy terapeutyczne jak zbadane antykoagulanty i środki przeciw agregacji (kwas acetylosalicylowy i heparyna), ale niewykazujące żadnych efektów niepożądanych.
Lepsze działanie pod względem efektywności terapeutycznej glicynobetainy w porównaniu tych dwóch cząsteczek (kwas acetylosalicylowy i heparyna) jest korzystne w przypadku preparatu leku zawierającego glicynobetainę jako terapeutycznie aktywny składnik, wymieniony lek jest przeznaczony do leczenia zakrzepic i chorób skrzepowo-zatorowych.
Zgodnie z wynikami przedstawionymi powyżej, ten lek wykazuje także działania przeciwzakrzepowe, przeciw agregacji i fibrynolityczne. Wykazana nieszkodliwość tej cząsteczki umożliwia rozważenie zastosowania trybów leczenia przewlekłego niewymagających ciągłej obserwacji biologicznej.
Zainteresowanie zastosowaniem glicynobetainy opiera się na fakcie, że działa ona na kilku etapach powstawania zastoju krwi, tj. na etapach agregacji płytek krwi, koagulacji i fibrynolizy. Ta aktywność jest trwała i znosi konieczność powtarzającego się podawania, co stanowi poważną korzyść w porównaniu do istniejących sposobów leczenia. Podawanie betainy nie indukuje żadnego ryzyka krwotoku lub innych efektów ubocznych (np. małopłytkowości wywołanej przez heparynę), co stanowi główny postęp w leczeniu przeciwzakrzepowym.
Claims (10)
1. Zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia zakrzepic, które nie są wywołane przez homocystynurię.
2. Zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia chorób skrzepowo-zatorowych, które nie są wywołane przez homocystynurię.
3. Zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia pacjenta z zaburzeniami zwią zanymi z koagulacją krwi.
4. Zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia pacjenta z zaburzeniami zwią zanymi z agregacją pł ytek krwi.
5. Zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do lizy skrzepu.
6. Zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia zakrzepic u pacjentów z ryzykiem krwotoku.
7. Zastosowanie glicynobetainy jako antykoagulanta do przechowywania krwi ex-vivo.
8. Zastosowanie glicynobetainy do otrzymywania leku przeznaczonego do przeciwdziałania skutkom skrzepowo-zatorowym wywołanym przez produkty kontrastowe.
9. Zastosowanie glicynobetainy według zastrz. 8, znamienne tym, że można podawać ją pacjentowi jednocześnie z produktami kontrastowymi.
10. Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku, w którym glicynobetaina jest połączona z farmaceutycznie dopuszczalnym noś nikiem, rozczynnikiem lub rozcień czalnikiem.
Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9900144A BE1012495A3 (fr) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | La glycine-betaine pour son usage antithrombotique. |
| PCT/BE2000/000021 WO2000051596A1 (fr) | 1999-03-02 | 2000-03-01 | La glycine betaïne pour son usage antithrombotique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350408A1 PL350408A1 (en) | 2002-12-02 |
| PL204560B1 true PL204560B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=3891794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350408A PL204560B1 (pl) | 1999-03-02 | 2000-03-01 | Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do zastosowania przeciwzakrzepowego oraz jako antykoagulanta do przechowywania krwi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6855734B2 (pl) |
| EP (1) | EP1156796B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002538113A (pl) |
| KR (1) | KR100767270B1 (pl) |
| CN (1) | CN1194681C (pl) |
| AT (1) | ATE311226T1 (pl) |
| AU (1) | AU2897900A (pl) |
| BE (1) | BE1012495A3 (pl) |
| BR (1) | BR0008631A (pl) |
| CA (1) | CA2362558C (pl) |
| DE (1) | DE60024415T2 (pl) |
| EA (1) | EA004047B1 (pl) |
| ES (1) | ES2254144T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044276B (pl) |
| HU (1) | HUP0105397A3 (pl) |
| IL (1) | IL145068A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01008426A (pl) |
| NZ (1) | NZ513905A (pl) |
| PL (1) | PL204560B1 (pl) |
| WO (1) | WO2000051596A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900213A1 (hu) * | 1999-02-01 | 2000-12-28 | Gábor Bogye | Gyógykompozíció(k) gesztagén tipusú hormon tartalmú gyógyszerek thromb-embóliás mellékhatásainak mérséklésére |
| US7608640B2 (en) | 1999-03-02 | 2009-10-27 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use |
| EP1408949B1 (en) * | 2001-02-05 | 2007-12-19 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use as anti-hemorrhagic agent |
| US20060160896A1 (en) * | 2002-02-04 | 2006-07-20 | Jallal Messadek | Therapeutic treatment |
| BE1015608A6 (fr) | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
| IL163685A0 (en) * | 2002-02-25 | 2005-12-18 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
| US7759506B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
| DE60238283D1 (de) * | 2002-11-25 | 2010-12-23 | Jallal Messadek | Betain und Salicylsäure Zusammensetzungen |
| US8697679B2 (en) | 2003-03-07 | 2014-04-15 | N.V. Nutricia | Method and composition for treating or preventing catabolism or stimulating anabolism in a mammal undergoing metabolic stress |
| ES2278314T3 (es) * | 2003-04-17 | 2007-08-01 | Jallal Messadek | Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina. |
| WO2005011645A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Jallal Messadek | Selected betaines and their uses |
| BE1016128A6 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-07 | Messadek Jallal | Combinaisons therapeutiques |
| WO2006050581A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
| WO2006086856A1 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Messadek, Jallal | Combination therapeutic compositions and method of use |
| EA017982B1 (ru) | 2005-02-24 | 2013-04-30 | ДИФФЬЮЖН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи | Фармацевтическая композиция на основе транскаротиноидов и способы лечения опухоли |
| BRPI0610249A2 (pt) | 2005-04-27 | 2010-06-08 | Jallal Messadek | associação ou combinação farmacêutica, composição farmacêutica, processo de co-cristalização e o uso de insulina ou análogo de insulina |
| US8557863B2 (en) * | 2005-09-27 | 2013-10-15 | Robert Benson Aylor | Suppression and prevention of tumors |
| US9597311B2 (en) * | 2005-09-27 | 2017-03-21 | Robert Benson Aylor | Suppression and prevention of tumors |
| EP2146948A4 (en) | 2007-04-13 | 2010-08-04 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | USE OF BIPOLAR TRANS-CAROTINOIDES AS PRE-TREATMENT AND TREATMENT OF PERIPHERAL VASCULAR DISEASE |
| AU2008319225B2 (en) * | 2007-10-31 | 2016-09-29 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | A new class of therapeutics that enhance small molecule diffusion |
| WO2009065193A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Jallal Messadek | Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses |
| US10130689B2 (en) | 2009-06-22 | 2018-11-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics |
| EP2575487B1 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-18 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Oral formulations of bipolar trans carotenoids |
| EP3432929A4 (en) | 2016-03-24 | 2019-11-27 | Diffusion Pharmaceuticals LLC | USE OF BIPOLAR TRANSCAROTINOIDS WITH CHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| CN109342606B (zh) * | 2018-12-05 | 2021-11-02 | 宁波市产品食品质量检验研究院(宁波市纤维检验所) | 一种水产品中甘氨酸甜菜碱的检测方法 |
| US11285349B1 (en) * | 2019-10-07 | 2022-03-29 | TFS Holdings, LLC | Sprinkler system antifreeze compositions and methods |
| CN111505131B (zh) * | 2020-01-02 | 2023-03-31 | 东莞东华医院有限公司 | 基于血清代谢组学改变建立的预测冠心病斑块不稳定性临床模型 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4980277A (en) * | 1987-10-16 | 1990-12-25 | Cultor Ltd. | Cryoprotectant solution and method |
| HU210122B (en) | 1988-03-23 | 1995-02-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for production of composition against thromboembolytic conditions of circulating system and heart |
| EP0347864A3 (en) * | 1988-06-24 | 1992-04-01 | Andries Johannes Cornelus Strydom | Anti-atherogenic agents |
| AU1265295A (en) * | 1993-12-10 | 1995-06-27 | Sami A. Hashim | Reducing likelihood of vascular disorders in susceptible patients |
| JP3119430B2 (ja) * | 1995-07-25 | 2000-12-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 水酸基ラジカル消去剤 |
| LV11727B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
| SE9601396D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Dieter Haeussinger | New therapeutic treatment 2 |
| US5880098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-03-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Therapeutic treatment |
| US6008221A (en) * | 1996-11-06 | 1999-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating Alzheimer's disease with folic acid |
| US6162852A (en) | 1996-12-13 | 2000-12-19 | Isolyser Company, Inc. | Degradable polymers |
-
1999
- 1999-03-02 BE BE9900144A patent/BE1012495A3/fr not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-01 BR BR0008631-2A patent/BR0008631A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-01 ES ES00907365T patent/ES2254144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 WO PCT/BE2000/000021 patent/WO2000051596A1/fr active IP Right Grant
- 2000-03-01 EA EA200100925A patent/EA004047B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 IL IL14506800A patent/IL145068A0/xx unknown
- 2000-03-01 PL PL350408A patent/PL204560B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 AT AT00907365T patent/ATE311226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 EP EP00907365A patent/EP1156796B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 MX MXPA01008426A patent/MXPA01008426A/es active IP Right Grant
- 2000-03-01 CA CA002362558A patent/CA2362558C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 NZ NZ513905A patent/NZ513905A/en unknown
- 2000-03-01 CN CNB008045054A patent/CN1194681C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 AU AU28979/00A patent/AU2897900A/en not_active Abandoned
- 2000-03-01 JP JP2000602064A patent/JP2002538113A/ja active Pending
- 2000-03-01 HU HU0105397A patent/HUP0105397A3/hu unknown
- 2000-03-01 KR KR1020017011119A patent/KR100767270B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 DE DE60024415T patent/DE60024415T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-31 US US09/945,391 patent/US6855734B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-28 HK HK02103986.8A patent/HK1044276B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA01008426A (es) | 2003-06-06 |
| HK1044276B (zh) | 2006-12-22 |
| CA2362558C (fr) | 2009-06-02 |
| WO2000051596A9 (fr) | 2001-10-11 |
| NZ513905A (en) | 2001-09-28 |
| US6855734B2 (en) | 2005-02-15 |
| HUP0105397A2 (hu) | 2002-05-29 |
| AU2897900A (en) | 2000-09-21 |
| CA2362558A1 (fr) | 2000-09-08 |
| CN1194681C (zh) | 2005-03-30 |
| WO2000051596A1 (fr) | 2000-09-08 |
| HK1044276A1 (en) | 2002-10-18 |
| EA200100925A1 (ru) | 2002-04-25 |
| HUP0105397A3 (en) | 2003-03-28 |
| JP2002538113A (ja) | 2002-11-12 |
| CN1342071A (zh) | 2002-03-27 |
| IL145068A0 (en) | 2002-06-30 |
| EA004047B1 (ru) | 2003-12-25 |
| DE60024415T2 (de) | 2006-09-21 |
| DE60024415D1 (de) | 2006-01-05 |
| ES2254144T3 (es) | 2006-06-16 |
| EP1156796B1 (fr) | 2005-11-30 |
| BE1012495A3 (fr) | 2000-11-07 |
| KR20020021369A (ko) | 2002-03-20 |
| US20020065320A1 (en) | 2002-05-30 |
| EP1156796A1 (fr) | 2001-11-28 |
| PL350408A1 (en) | 2002-12-02 |
| BR0008631A (pt) | 2002-02-13 |
| KR100767270B1 (ko) | 2007-10-17 |
| ATE311226T1 (de) | 2005-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204560B1 (pl) | Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do zastosowania przeciwzakrzepowego oraz jako antykoagulanta do przechowywania krwi | |
| Danese et al. | Protection by aspirin against experimentally induced arterial thrombosis in dogs | |
| JP2002538113A5 (pl) | ||
| PT563023E (pt) | Uso de inibidor da via do factor tecidular para o fabrico de um medicamento para uso num metodo de inibicao de trombose microvascular | |
| RU2242232C2 (ru) | Фармацевтические комбинации | |
| Herbert et al. | The antiaggregating and antithrombotic activity of ticlopidine is potentiated by aspirin in the rat | |
| Piegras et al. | Effect of anticoagulants and inhibitors of platelet aggregation on thrombotic occlusion of endarterectomized cat carotid arteries. | |
| JPS60109524A (ja) | 抗血栓剤 | |
| Sheu et al. | In vivo antithrombotic effect of triflavin, an Arg-Gly-Asp containing peptide on platelet plug formation in mesenteric microvessels of mice | |
| CA2441948A1 (en) | Glycine betaine and its use as anti-hemorrhagic agent | |
| BE1012712A6 (fr) | Peptides antithrombotiques. | |
| BE1012546A6 (fr) | La betaine et ses derives pour leur usage antithrombotique. | |
| Cattaneo et al. | Effect of ticlopidine on platelet aggregation, adherence to damaged vessels, thrombus formation and platelet survival | |
| Rothlin et al. | Platelet inhibitors versus anticoagulants for prevention of aorto-coronary bypass graft occlusion | |
| Imbault et al. | Antithrombotic effects of aspirin and LMWH in a laser-induced model of arterials and venous thrombosis | |
| JP2004507562A (ja) | 抗血栓性組成物 | |
| JP2005532306A (ja) | 血小板凝集を阻害する方法 | |
| Bernat et al. | The synthetic pentasaccharide SR 90107A/Org 31540 enhances tissue-type plasminogen activator-induced thrombolysis in rabbits | |
| Musiał | Factor XI inhibitors—a breakthrough in prevention and treatment of thromboembolic disorders | |
| PL206008B1 (pl) | Zastosowanie konkretnej dawki pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino -6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo) -(1→4)-O-(β-D-glukopiranozylo kwasu uronowego) -(1→4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O- (2-O-sulfo-α-L-idopiranozylo kwasu uronowego) - (1→4) -2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych | |
| Tremoli et al. | Studies on the antithrombotic action of Boc-D-Phe-Pro-Arg-H (GYKI 14,451) | |
| CA2883625A1 (en) | Otamixaban for use in the treatment of non-st elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting | |
| Bevilacqua et al. | Acute carotid artery occlusive thrombosis and its pharmacological prevention in the rabbit | |
| JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 | |
| BR112015022070B1 (pt) | Uso de cangrelor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110301 |