PL206008B1 - Zastosowanie konkretnej dawki pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino -6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo) -(1→4)-O-(β-D-glukopiranozylo kwasu uronowego) -(1→4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O- (2-O-sulfo-α-L-idopiranozylo kwasu uronowego) - (1→4) -2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych - Google Patents
Zastosowanie konkretnej dawki pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino -6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo) -(1→4)-O-(β-D-glukopiranozylo kwasu uronowego) -(1→4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O- (2-O-sulfo-α-L-idopiranozylo kwasu uronowego) - (1→4) -2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu w leczeniu ostrych zespołów wieńcowychInfo
- Publication number
- PL206008B1 PL206008B1 PL369027A PL36902702A PL206008B1 PL 206008 B1 PL206008 B1 PL 206008B1 PL 369027 A PL369027 A PL 369027A PL 36902702 A PL36902702 A PL 36902702A PL 206008 B1 PL206008 B1 PL 206008B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sulfo
- treatment
- acs
- dose
- sulfoamino
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F fondaparinux sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F 0.000 title claims description 4
- 229960003661 fondaparinux sodium Drugs 0.000 title description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 21
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 21
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 17
- 230000034994 death Effects 0.000 description 17
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 17
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 17
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 17
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010056457 Intra-abdominal haematoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011218 binary composite Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- -1 injectable Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie konkretnej dawki pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(e-D-glukopiranozylo kwasu uronowego)-(1 >4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopiranozylo kwasu uronowego)-(1 >4)-2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej (fondaparynuksu sodu) do wytwarzania leku do leczenia ostrych zespołów wieńcowych.
Ostre zespoły wieńcowe stanowią poważny problem zdrowotny prowadzący do dużej liczby hospitalizacji (1 milion w USA/2 do 2,5 milionów na całym świecie) (Braunwald E. i inni, Department of Health and Human Services 1994; 10: 154/Cannon CP., Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1995; 2: 205-218) oraz wiążący się z wysokim współczynnikiem zgonów/ponownych zawałów, wynoszącym 10% po 3 miesiącach do 17% po 24 miesiącach (w wielu badaniach przeprowadzonych w latach 60-tych i 70-tych XX wieku) (Bertrand M.E. i inni, European Heart Journal 2000; 21: 1406-1432).
Istnieją dowody autopsyjne i angiograficzne wykazujące, że OZW są efektem pęknięcia lub nadżerki blaszki miażdżycowej, z nałożonym na to różnego stopnia zakrzepem w tętnicy wieńcowej. U pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST ( = niestabilna dusznica/ostry zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (OZMS)) strategia leczenia jest skierowana na zmniejszenie niedokrwienia i towarzyszących mu objawów. Leki przeciwzakrzepowe są istotnym składnikiem strategii terapeutycznej, według uzgodnień z konferencji ACCP (Cairns J.A. i inni, Chest 2001; 119: 228S-252S).
Wykazano, że połączenie heparyny (heparyny niefrakcjonowanej) i kwasu acetylosalicylowego (KAS) prowadzi do poprawy leczenia pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST (The RISC group. Lancet 1990; 336: 827-830/Theroux P. i inni, Circulation 1993; 88 (część 1): 2045-2048/Cohen M. i inni, Am J Cardiol 1994; 89: 81-88/Oler A. i inni, JAMA 1996; 276: 811-815). Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Eikelboom J. W. i innych (Lancet 2000; 355: 1936-1942) sugerują, że u pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST dodanie HN (heparyny niefrakcjonowanej) lub HDC (heparyny drobnocząsteczkowej) do KAS do 7 dnia zmniejsza częstość występowania nie zakończonego zgonem ZMS (zawału mięśnia sercowego) lub zgonu o około 50%. Wyniki metaanalizy dwóch osobnych badań klinicznych, w których stosowano enoksaparynę, sugerują wyższość enoksaparyny nad HN (Antman E.M. i inni, Circulation 1999; 100: 1602-1608). Obecnie enoksaparyna jest najpowszechniej stosowaną HDC w leczeniu ostrej fazy OZW bez uniesienia odcinka ST.
Zarówno HN, jak i HDC działają na kilka etapów kaskady krzepnięcia krwi, hamując czynnik Xa i trombinę (czynnik Ila). Czynnik Xa katalizuje tworzenie trombiny, a następnie trombina reguluje ostatni etap w kaskadzie krzepnięcia krwi. Podstawową funkcją trombiny jest rozszczepianie fibrynogenu z utworzeniem monomerów fibryny, które w wyniku sieciowania tworzą nierozpuszczalny żel, co zapoczątkowuje tworzenie zakrzepu.
Nowy produkt przeciwzakrzepowy, fondaparynuks sodu (opisany w Chemical Synthesis to Glycosaminoglycans, Suplement do Nature 1991, 350, 30-33), który jest czystym inhibitorem czynnika Xa, zachowuje zalety HDC, takie jak podawanie podskórne i brak konieczności monitorowania biologicznego i ma kilka dodatkowych zalet, takich jak kontrolowana całkowita synteza chemiczna. We wczesnych badaniach klinicznych wykazano, że fondaparynuks sodu jest skuteczny w OZW (Pentalyse study, Eur Heart J, 2001; 22: 1716-1724).
Dawka z wyboru HN lub HDC stosowana w leczeniu pacjentów z OZW jest zawsze trzy do czterech razy większa niż dawka wymagana w profilaktyce głębokiej zakrzepicy żylnej (GZŻ) (patrz np. Turpie A. G. G. i inni, Arch Intern Med/tom 161, 25 czerwca 2001 i podane tam pozycje literaturowe). Ponieważ dawka fondaparynuksu sodu stosowana w profilaktyce GZŻ wynosi 2,5 mg (Turpie A. G. G. i inni, N Engl J Med 2001; 344: 619-25/Eriksson B. I. i inni, N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304/Bauer K. A. i inni, N Engl J Med 2001; 345: 1305-10), zgodnie z powszechną praktyką dawka do stosowania w leczeniu OZW powinna wynosić około 7,5 - 10 mg na dobę.
W publikacji Coussement P.K. i inni, European Heart Journal, 2001, tom 22 (18), str. 1716-1724 ujawniono zastosowanie 4, 6, 8, 10 i 12 mg Org 31540/SR90107A (fondaparynuks) do leczenia ostrych zespołów wieńcowych.
Nieoczekiwanie i sprzecznie z powszechną praktyką w tej dziedzinie stwierdzono, że dawka tak niska, jak 2,5 mg pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(e-D-glukopiranozylo kwasu uronowego)-(1 »4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopiranozylo kwasu uronowego)-(1 >4)-2-deoksy-2PL 206 008 B1
-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (zwłaszcza fondaparynuksu sodowego w postaci soli dekasodowej) jest skuteczna i bezpieczna w leczeniu pacjentów z OZW.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania dawki 2,5 mg pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(e-D-glukopiranozylo kwasu uronowego)-(1 >4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopiranozylo kwasu uronowego)-(1 >4)-2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia ostrych zespołów wieńcowych (OZW).
Korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania pentasacharyd jest w postaci soli dekasodowej.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanego pentasacharydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia OZW bez uniesienia odcinka ST.
Farmaceutycznie dopuszczalną solą w niniejszym opisie jest sól z przeciwjonem, takim jak jony metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak sodowy, wapniowy lub magnezowy.
Ponieważ schematy terapeutyczne postępowania w OZW obejmują połączenie leków przeciwzakrzepowych oraz (powiększający się wybór) leków przeciwpłytkowych, co wraz z procedurami inwazyjnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia, najniższa dawka leku przeciwkrzepliwego, która jest skuteczna i bezpieczna, jest najkorzystniejszą dawką.
Dawka według wynalazku jest szczególnie korzystna w leczeniu OZW bez uniesienia odcinka ST (obejmującego niestabilną dusznicę i zawał serca bez załamka Q).
Dawkę pentasacharydu według wynalazku podaje się drogą iniekcji podskórnej pacjentowi poddawanemu leczeniu. Korzystnie pacjentem jest człowiek.
Pentasacharyd można stosować w postaci środka farmaceutycznego zawierającego pentasacharyd wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i ewentualnie innymi środkami terapeutycznymi. Określenie „dopuszczalny oznacza zgodny z innymi składnikami środka i nieszkodliwy dla osobnika, któremu środek jest podawany.
Środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego dawki pentasacharydu według wynalazku może być zawarty w pojemnikach zawierających dawkę jednostkową lub wiele dawek, np. płynów do iniekcji w określonych ilościach, np. w zamkniętych fiolkach i ampułkach, oraz może także być przechowywany w stanie zliofilozowanym (po suszeniu sublimacyjnym), co wymaga jedynie dodania jałowego ciekłego nośnika, np. wody, przed użyciem.
Pentasacharyd, z takimi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i płynami, np. takimi jak opisane w podstawowym podręczniku, Gennaro i inni, Remington's Pharmaceutical Sciences, (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), można podawać w postaci ciekłego środka, preparatu do iniekcji, w postaci roztworu, zawiesiny lub emulsji. Można stosować zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli i jałowe roztwory do iniekcji, zawierające farmaceutycznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub zwilżające, takie jak glikol propylenowy lub glikol butylenowy. Korzystnym środkiem farmaceutycznym jest pentasacharyd w izotonicznym roztworze soli.
Środek farmaceutyczny według wynalazku może także stanowić środek do stosowania w weterynarii; takie środki można wytwarzać znanymi sposobami.
Wynalazek zilustrowano następującym przykładem.
P r z y k ł a d
Badanie zakresu dawek fondaparynuksu sodu u pacjentów z niestabilną dusznicą
Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane badania zakresu dawek, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w celu oceny równoległej czterech poziomów dawek dziennych fondaparynuksu sodu (2,5, 4,0, 8,0 i 12,0 mg) oraz schematu dawkowania enoksaparyny (1 mg/kg dwa razy dziennie). Skuteczność (złożony parametr obejmujący zgony, OZMS, nawrót niedokrwienia) oraz bezpieczeństwo poszczególnych dawek fondaparynuksu sodu oceniano u pacjentów z niestabilną dusznicą/ZMS (zawałem mięśnia sercowego) bez załamka Q. Ponadto porównano bezpieczeństwo i skuteczność czterech różnych poziomów dawek fondaparynuksu sodu i enoksaparyny 1 mg/kg dwa razy na dobę.
1. Ocena skuteczności
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności był złożonym punktem końcowym i obejmował następujące zdarzenia niedokrwienne, począwszy od pierwszego podania czynnego leku do dnia 9 włącznie (przy czym dzień 1 to dzień pierwszego podania czynnego leku):
• Zgon z dowolnego powodu poza zgonem mającym związek z krwawieniem • Ostry zawał mięśnia sercowego (OZMS), według definicji podanej w protokole
PL 206 008 B1 • Objawowe nawracające niedokrwienie (poza epizodami niedokrwienia w czasie lub w dowolnym czasie po POW (przeszczep ominięcia wieńcowego) lub PŚPTW (przezskórna śródnaczyniowa plastyka tętnic wieńcowych) lub dowolnym niedokrwieniem w 48-godzinym ciągłym zapisie 12-odprowadzeniowego zapisu EKG (Mortara).
W przypadku wystąpienia jednego z tych zdarzeń u pacjenta, binarny złożony wynik uważano za niepowodzenie leczenia. Natomiast jeżeli nie wystąpiło żadne z powyższych zdarzeń, złożony wynik niedokrwienny uważano za powodzenie leczenia.
Analizy skuteczności
Pierwszorzędową analizę parametrów opisujących skuteczność przeprowadzono na populacji określonej protokołem (POP). Pacjentów, których wykluczono z populacji POP dla celów analizy skuteczności, określono przed rozślepieniem badania.
Pierwszorzędowa Analiza Skuteczności
Wyniki pierwszorzędowej analizy skuteczności przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1. Pierwszorzędowa ocena skuteczności, zgodnie z zawartą w protokole definicją zawału mięśnia sercowego, od pierwszej iniekcji substancji czynnej do dnia 9 - odpowiadające grupy pacjentów określone protokołem, z wykluczeniem pacjentów z niewystarczającymi danymi z Mortara i brakiem punktu końcowego do dnia 9.
| Fondaparynuks sodu | Enoksa- paryna | |||||
| 2,5 mg (N = 203) | 4 mg (N = 177) | 8 mg (N = 173) | 12 mg (N = 187) | Wszyscy (N = 740) | (N = 189) | |
| Złożony punkt n | 61 | 77 | 71 | 65 | 274 | 76 |
| końcowy ( ) | (30,0%) | (43,5%) | (41,0%) | (34,8%) | (37,0%) | (40,2%) |
| Zgon (nie związany n z krwawieniem) | 2 (1,0%) | 5 (2,8%) | 1 (0,6%) | 1 (0,5%) | 9 (1,2%) | 1 (0,5%) |
| OZMS n (%) | 1 (0,5%) | 3 (1,7%) | 5 (2,9%) | 4 (2,1%) | 13 (1,8%) | 3 (1,6%) |
| Objawowe nawraca- | 26 | 33 | 29 | 28 | 116 | 36 |
| jące niedokrwienie (0) | (12,8%) | (18,6%) | (16,8%) | (15,0%) | (15,7%) | (19,0%) |
| Nawracające niedo- | 47 | 63 | 55 | 56 | 221 | 59 |
| krwienie (Dane n (%) z Mortara) | (23,2%) | (35,6%) | (31,8%) | (29,9%) | (29,9%) | (31,2%) |
Nie stwierdzono zależności dawka-odpowiedź dla pierwszorzędowego punktu końcowego dla czterech grup otrzymujących fondaparynuks sodu.
Drugorzędowa analiza skuteczności
Analizę drugorzędowych punktów końcowych podano w tabeli 2.
T a b e l a 2. Kliniczne punkty końcowe zgodnie z podaną w protokole definicją zawału mięśnia sercowego, od pierwszej iniekcji substancji czynnej do dnia 9 - odpowiadające grupy pacjentów określone protokołem, z uwzględnieniem pacjentów z niewystarczającymi danymi z Mortara.
| Fondaparynuks sodu | Enoksa- paryna | |||||
| 2,5 mg (N = 210) | 4 mg (N = 185) | 8 mg (N = 183) | 12 mg (N = 199) | (N = 206) | ||
| Zgon (nie związany z krwawieniem) | n (%) | 2 (1,0%) | 5 (2,7%) | 1 (0,5%) | 1 (0,5%) | 1 (0,5%) |
| OZMS* | n (%) | 1 (0,5%) | 3 (1,6%) | 5 (2,7%) | 4 (2,0%) | 3 (1,5%) |
| Nawracające niedokrwienie (Objawowe) | n (%) | 26 (12,4%) | 33 (17,8%) | 29 (15,8%) | 28 (14,1%) | 36 (17,5%) |
| Zgon lub OZMS* | n (%) | 3 (1,4%) | 8 (4,3%) | 6 (3,3%) | 5 (2,5%) | 4 (1,9%) |
| Zgon lub OZMS* lub nawracające niedokrwienie (Objawowe) | n (%) | 27 (12,9%) | 39 (21,1%) | 33 (18,0%) | 30 (15,1%) | 38 (18,4%) |
* ostry zawał mięśnia sercowego
PL 206 008 B1
2. Ocena bezpieczeństwa
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa była częstość występowania poważnych krwawień, od pierwszego podania czynnego leku do dnia 9 włącznie, co orzekł Centralny Komitet Weryfikacyjny przed ślepym badaniem. Wystąpienie każdego łagodnego lub poważnego krwawienia uznawano za drugorzędowy punkt końcowy.
Inne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmowały zgon i wszystkie zdarzenia niepożądane (tych ostatnich nie przedstawiono w niniejszym opisie).
Analizę bezpieczeństwa wykonano w oparciu o populację „Wszystkich leczonych pacjentów (WLP).
Analiza bezpieczeństwa - krwawienia
Częstość występowania poważnych, łagodnych i wszystkich krwawień podano w tabeli 3.
T a b e l a 3. Liczba (%) pacjentów ze zweryfikowanymi zdarzeniami obejmującymi krwawienie od pierwszej iniekcji substancji czynnej do dnia 9. Grupa wszystkich leczonych pacjentów.
| Fondaparynuks sodu | Enoksa- paryna | ||||
| 2,5 mg (N = 229) | 4 mg (N = 222) | 8 mg (N = 223) | 12 mg (N = 238) | (N = 231) | |
| Zdarzenie obejmujące n (%) poważne krwawienie | 0 (0,0%) | 3 (1,4%) | 4 (1,8%) | 1 (0,4%) | 0 (0,0%) |
| Zdarzenie obejmujące n (%) łagodne krwawienie n (%) | 9 (3,9%) | 9 (4,1%) | 9 (4,0%) | 10 (4,2%) | 11 (4,8%) |
| Wszystkie zdarzenia n (%) obejmujące krwawienia n (%) | 9 (3,9%) | 12 (5,4%) | 12 (5,4%) | 11 (4,6%) | 11 (4,8%) |
Nie stwierdzono znaczących różnic między grupami terapeutycznymi, ani pod względem poważnych, łagodnych, ani „wszystkich krwawień (tzn. poważnych i/lub łagodnych).
W grupach otrzymujących 2,5 mg fondaparynuksu sodu i enoksaparynę nie obserwowano poważnych krwawień. Ryzyko krwawienia w leczonej populacji z OZW jest heterogenne i zależne od częstości wykonywania rewaskularyzacji (PŚPTW i/lub POW). W niniejszym badaniu częstość występowania poważnych krwawień była niska i większość zdarzeń była związana z interwencjami wieńcowymi. Z 8 poważnych krwawień, które wystąpiły w tym badaniu, 3 zdarzenia związane były z POW a 3 zdarzenia związane były z angiografią wieńcową. Jedno poważne krwawienie (w grupie otrzymującej 4 mg fondaparynuksu sodu) wystąpiło po leczeniu trombolitycznym. Zatem jedyne poważne krwawienie, które wystąpiło bez obecności czynników obciążających, obserwowano w grupie otrzymującej 12 mg fondaparynuksu sodu. Typ poważnego krwawienia (krwiak brzuszny) opisywano w innych badaniach oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania heparyny drobnocząsteczkowej w leczeniu pacjentów z ZŻ G (Levine M. i inni, N Eng J Med 1996; 334: 677-81).
Analiza bezpieczeństwa - zgony
Częstość występowania zgonów podano w tabeli 4.
T a b e l a 4. Liczba pacjentów (%), którzy umarli począ wszy od pierwszej iniekcji substancji czynnej grupa wszystkich leczonych pacjentów
| Fondaparynuks sodu | Enoksa- paryna | ||||
| 2,5 mg (N = 229) | 4 mg (N = 222) | 8 mg (N = 223) | 12 mg (N = 238) | (N = 231) | |
| Pacjenci z PZN począwszy od pierwszej iniekcji - prowadzącej do zgonu w okresie między pierwszym wstrzyknięciem | 3 (1,3%) | 7 (3,2%) | 4 (1,8%) | 6 (2,5%) | 3 (1,3%) |
| a dniem 301 - prowadzącym do zgonu po dniu 30 | 1 (0,4%) | 3 (1,4%) | 2 (0,9%) | 1 (0,4%) | 3 (1,3%) |
| Wszystkie zgłoszone zgony | 4 (1,7%) | 10 (4,5%) | 6 (2,7%) | 7 (2,9%) | 6 (2,6%) |
1 Zgony występujące do dnia 30 włącznie także uwzględniono w pierwszorzędowych/drugorzędowych punktach końcowych
PL 206 008 B1
Nie stwierdzono znaczących różnic pod względem procentowego współczynnika zgonów między grupami terapeutycznymi. Centralny Komitet Weryfikacyjny ocenił, że większość zgonów do dnia 30 było spowodowanych zdarzeniem sercowym.
Podsumowanie i wnioski • Wszystkie dawki fondaparynuksu sodu wydają się skuteczne i co najmniej równie skuteczne jak enoksaparyna podawana dwa razy dziennie (1 mg/kg); częstość występowania złożonego punktu końcowego wynosiła 37,0% w zsumowanych wszystkich grupach otrzymujących fondaparynuks sodu, w porównaniu z 40,2% w grupie otrzymują cej enoksaparynę.
• Nie wykazano znaczą cych róż nic mię dzy grupami otrzymują cymi fondaparynuks sodu z grupą otrzymującą enoksaparynę pod względem parametrów bezpieczeństwa.
• Na podstawie danych dotyczą cych skutecznoś ci i bezpieczeń stwa, dawka 2,5 mg fondaparynuksu sodu jest optymalną dawką do leczenia OZW. Jest to najniższa skuteczna i bezpieczna dawka. (Jak pokazano w tabeli 2, istniała tendencja w kierunku mniejszej liczby pacjentów, u których wystąpił zgon lub OZMS w grupie otrzymującej 2,5 mg fondaparynuksu sodu, w porównaniu z innymi grupami otrzymującymi fondaparynuks sodu).
Claims (3)
1. Zastosowanie dawki 2,5 mg pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(e-D-glukopiranozylo kwasu uronowego)-(1 >4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 »4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopiranozylo kwasu uronowego) -(1 >4)-2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia ostrych zespołów wieńcowych (OZW).
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym pentasacharyd jest w postaci soli dekasodowej.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 do leczenia OZW bez uniesienia odcinka ST.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01204323 | 2001-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369027A1 PL369027A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL206008B1 true PL206008B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=8181220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369027A PL206008B1 (pl) | 2001-11-13 | 2002-11-07 | Zastosowanie konkretnej dawki pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino -6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo) -(1→4)-O-(β-D-glukopiranozylo kwasu uronowego) -(1→4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O- (2-O-sulfo-α-L-idopiranozylo kwasu uronowego) - (1→4) -2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040248848A1 (pl) |
| EP (1) | EP1446131B1 (pl) |
| JP (1) | JP4523276B2 (pl) |
| KR (1) | KR20050044318A (pl) |
| CN (1) | CN1602197A (pl) |
| AP (1) | AP1820A (pl) |
| AR (1) | AR037291A1 (pl) |
| AT (1) | ATE361753T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002351915B2 (pl) |
| BR (1) | BR0212915A (pl) |
| CA (1) | CA2465776A1 (pl) |
| CO (1) | CO5580790A2 (pl) |
| CY (1) | CY1106765T1 (pl) |
| DE (1) | DE60220084T2 (pl) |
| DK (1) | DK1446131T3 (pl) |
| EA (1) | EA007325B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045041A (pl) |
| ES (1) | ES2287343T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20074097B (pl) |
| HR (1) | HRP20040303B1 (pl) |
| HU (1) | HU228959B1 (pl) |
| IL (2) | IL161114A0 (pl) |
| IS (1) | IS2484B (pl) |
| MA (1) | MA27071A1 (pl) |
| ME (2) | MEP1108A (pl) |
| MX (1) | MXPA04003045A (pl) |
| NO (1) | NO20041320L (pl) |
| NZ (1) | NZ552129A (pl) |
| PE (1) | PE20030740A1 (pl) |
| PL (1) | PL206008B1 (pl) |
| PT (1) | PT1446131E (pl) |
| RS (1) | RS50906B (pl) |
| SI (1) | SI1446131T1 (pl) |
| UA (1) | UA80399C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003041722A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200402464B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090075910A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fondaparinux |
| JP6869894B2 (ja) * | 2015-03-20 | 2021-05-12 | オーフス ウニベルシテット | リポタンパク質代謝障害の治療のためのｐｃｓｋ９阻害剤 |
| US10688249B2 (en) * | 2015-06-11 | 2020-06-23 | Virchow Biotech Pvt. Ltd. | Multiple dose pharmaceutical compositions containing heparin and/or heparin-like compounds and devices and methods for delivering the same |
| CN107595769A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-01-19 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662442A1 (fr) * | 1990-05-23 | 1991-11-29 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CA2199642C (en) * | 1997-03-10 | 2001-05-08 | Roger Cariou | Compositions containing an association of aspirin and an anti-xa oligosaccharide and use of an anti-xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin |
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| EP1551852A4 (en) * | 2002-04-25 | 2007-03-21 | Momenta Pharmaceuticals Inc | METHOD AND PRODUCTS FOR MUCOSAL DELIVERY |
-
2002
- 2002-07-11 UA UA2004032373A patent/UA80399C2/uk unknown
- 2002-11-07 US US10/492,102 patent/US20040248848A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-07 CA CA002465776A patent/CA2465776A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-07 IL IL16111402A patent/IL161114A0/xx unknown
- 2002-11-07 JP JP2003543609A patent/JP4523276B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 DE DE60220084T patent/DE60220084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 RS YUP-267/04A patent/RS50906B/sr unknown
- 2002-11-07 SI SI200230578T patent/SI1446131T1/sl unknown
- 2002-11-07 WO PCT/EP2002/012482 patent/WO2003041722A1/en not_active Ceased
- 2002-11-07 BR BR0212915-9A patent/BR0212915A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-07 KR KR1020047004779A patent/KR20050044318A/ko not_active Ceased
- 2002-11-07 EP EP02787601A patent/EP1446131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 AT AT02787601T patent/ATE361753T1/de active
- 2002-11-07 HU HU0401462A patent/HU228959B1/hu unknown
- 2002-11-07 ES ES02787601T patent/ES2287343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 PT PT02787601T patent/PT1446131E/pt unknown
- 2002-11-07 ME MEP-11/08A patent/MEP1108A/xx unknown
- 2002-11-07 PL PL369027A patent/PL206008B1/pl unknown
- 2002-11-07 GE GE5516A patent/GEP20074097B/en unknown
- 2002-11-07 ME MEP-2008-11A patent/ME00229B/me unknown
- 2002-11-07 AP APAP/P/2004/003014A patent/AP1820A/en active
- 2002-11-07 AU AU2002351915A patent/AU2002351915B2/en not_active Expired
- 2002-11-07 MX MXPA04003045A patent/MXPA04003045A/es active IP Right Grant
- 2002-11-07 HR HR20040303A patent/HRP20040303B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 CN CNA028192567A patent/CN1602197A/zh active Pending
- 2002-11-07 EA EA200400382A patent/EA007325B1/ru unknown
- 2002-11-07 DK DK02787601T patent/DK1446131T3/da active
- 2002-11-07 PE PE2002001086A patent/PE20030740A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-07 NZ NZ552129A patent/NZ552129A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 AR ARP020104308A patent/AR037291A1/es unknown
-
2004
- 2004-03-25 IL IL161114A patent/IL161114A/en active IP Right Grant
- 2004-03-29 ZA ZA2004/02464A patent/ZA200402464B/en unknown
- 2004-03-29 IS IS7199A patent/IS2484B/is unknown
- 2004-03-30 NO NO20041320A patent/NO20041320L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-03-31 EC EC2004005041A patent/ECSP045041A/es unknown
- 2004-03-31 CO CO04030711A patent/CO5580790A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-31 MA MA27602A patent/MA27071A1/fr unknown
-
2007
- 2007-07-30 CY CY20071101000T patent/CY1106765T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rentrop et al. | Serial angiographic assessment of coronary artery obstruction and collateral flow in acute myocardial infarction. Report from the second Mount Sinai-New York University Reperfusion Trial. | |
| Weaver et al. | New recombinant glycosylated prourokinase for treatment of patients with acute myocardial infarction | |
| JPH0616565A (ja) | 繊維素溶解性混合物および血管内の血餅溶解用薬剤 | |
| PL204560B1 (pl) | Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do zastosowania przeciwzakrzepowego oraz jako antykoagulanta do przechowywania krwi | |
| Bonnier et al. | Comparison of intravenous anisoylated plasminogen streptokinase activator complex and intracoronary streptokinase in acute myocardial infarction | |
| PL206008B1 (pl) | Zastosowanie konkretnej dawki pentasacharydu, O-metylo-(2-deoksy-2-sulfoamino -6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo) -(1→4)-O-(β-D-glukopiranozylo kwasu uronowego) -(1→4)-O-(2-deoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O- (2-O-sulfo-α-L-idopiranozylo kwasu uronowego) - (1→4) -2-deoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych | |
| JP2005509007A6 (ja) | Ａｃｓの治療のためのフォンダパリヌックスナトリウムの特定投与量の使用 | |
| AU2002351915A1 (en) | Uso of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of ACS | |
| von Essen et al. | HBW 023 (recombinant hirudin) for the acceleration of thrombolysis and prevention of coronary reocclusion in acute myocardial infarction: results of a dose-finding study (HIT-II) by the Arbeitsgemeinschaft Leitender Kardiologischer Krankenhausärzte | |
| US20120070471A1 (en) | Administration of enoxoparin sodium to patients 75 years and older with st-segment elevation myocardial infarction | |
| HK1070561B (en) | Use of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of acs | |
| Juergens et al. | Primary angioplasty for acute myocardial infarction | |
| Becker et al. | The challenge of maintaining coronary arterial patency with intravenous heparin following tissue plasminogen activator administration | |
| CA2562297A1 (en) | Administration of enoxaparin sodium to patients 75 years and older with st-segment elevation myocardial infarction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |