RS50906B - Primena specifične doze natrijum fondaparinuksa za lečenje acs - Google Patents

Abstract

Upotreba doze od 2.5 mg pentasaharida metil O-(2-dezoksi-2-sulfoamino-6-O-sulfo- α-D-glukopiranozil)- (1→4)-O-(β-D-glukopiranozil uronska kiselina)- (l→4)-O-(2-dezoksi-2- sulfoamino-3, 6-di-O-sulfo-α-D-glukopiranozil)- (1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopiranozil uronska kiselina)- (1→4)-2-dezoksi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje akutnih koronarnih sindroma (ACS). Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na novu primenu specifične doze natrij um fondaparinuksa za izradu leka za lečenje akutnih koronarnih sindroma.

Akutni koronarni sindromi (ACS) predstavljaju glavni zdravstveni priblem koji dovodi db velikog broja hospitalizacija (1 milion u SAD / 2 do 2.5 miliona širom sveta)(Braunwald E.,et al.Department of Healt and Human Services 1004; 10: 154 / Cannon C. P., Journal of Thrombosis and Thrombolvsis 1995; 2: 206-218) i visokog stepena smrtnosti/ponovljenog infarkta od 10% za 3 meseca do 17% za 24 meseca ( više studija izvedenih tokom 1960-tih i 1970-tih) (Bertrand M.E.,et al.European Heart Journal 2000; 21: 1406-1432).

Postoji patološka i angiografska evidencija daje ACS posledica pokidanog ili erodiranog aterosklerotičnog plaka sa izazvanom koronarnom trombozom različitog stepena. Kod pacijenata sa ACS bez elevacije ST-segmenta (~nestabilna angina / akutni infarkt miokardita bez Q-talasa) strategija lečenja je upravljena ka ublaženju ishemije i pratećih simptoma. Antitrombotični lekovi su važna komponenta u terapeutskoj strategiji kako je preporučeno ACCP konsenzus konferencijom ( Cairns J.A., et al. Chest 2001; 119: 228S-252S).

Pokazano je daje kombinacija heparina (UFH) i acetilsalicilne kiseline (ASA) poboljšala klinički tok pacijenata sa ACS bez elevacije ST-segmenta (The RISC group. Lancet 1990; 336: 827-830 / Theroux P., et al. Circulation 1993; 88(partl): 2045-2058 / Cohen M, et al. Am J Cardiol 1004; 89: 81-88 / Oler A., et al. JAMA 1996; 276: 811-815). Meta-analiza koju su uradili Eikelboom J.W., et al (Lancet 2000; 355: 1936-1942) sugeriše da dodatak UFH ili LMWH (hepatina male molekulske tešine) u ASA do 7 dana redukuje pojavu ne-fatalnog MI ili smrti za oko 50% kod pacijenata sa ACS bez elevacije ST-segmenta. Meta-analiza dve individualne probe upotrebom enoksaparina sugeriše superiornost enoksaparina nad UFH (Antman E.M., et al. Ckculation 1999; 100:1602-1608). U današnje vreme anoksaparin je najrasprostranjenij LMH koji se koristi u lečenju akutne faze ACS u akutnim koronarnim sindromima bez elevacije ST-segmenta.

I UFH i LMFU utiču na vi3e etapa kaskade koagulacije krvi, pri čemu oba inhibiraju faktor Xa i trombin (faktor Ha). Faktor Xa katalizira stvaranje trombina i zatim trombin reguliše poslednji korak u koagulacionoj kaskadi. Primarna funkcija trombina je cepanje fibrinogena da bi se strovorio monotner fibrina, koji umrežavanjem gradi nerastvorni gel inicirajući stvaranje tromba.

Kao novi antitrombotifini produkat, natrijum fondaparinuks ( opisan u Chemical Svnthesis to Glucosaminoglvcans, Supplement ti Nature, 1991, 350, 30-33), koji je čisti inbibitor faktora Xa, zadržava prednosti LMWH, kao što je subkutana administracija bez biološke kontrole, i ima dodatne prednosti, kao što je kontrolisana ukupna hemijska sinteza. U ranim kliničkim ispitivanjima je demonstrirano daje natrijum fondaparinuks efektivan u ACS. (Pentalyse study, Eur Heart J, 2001; 22: 1716-1724).

Za letenje pacijenata sa ACS izabrana doza UFH ili LMWH je uvek tri do četiri puta visa od doze koja se zahteva za profilaksu trotnboze dubokih vena (DVT) (vidi na primer, Turpie A:G:G:, et al., Arch Intern Med / Vol 161, June 25,2001 i citirane reference). Postoje doza natrijum fondaparinuksa za profilaksu DVT 2.5 mg (Turpie A.G.G., et al., N Engl J Med 2001; 344: 619-25 / Eriksson B.I., et aL,N EngI J Med 2001; 345: 1298-1304/BauerK.A., et al., N Engl J Med 2001; 345; 1305-10), doza za lečenje ACS bi trebalo da bude, u skladu sa opStom praksom, oko 7.5 - 10 mg dnevno.

Iznenađujuće i suprotno oubičajenoj praksi u tehnici, sada je nađeno da tako niska doza kao Stoje 2.5 mg pentasahariđ metil C^(2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)- (1—»4) -O-O-D-glukopiranozil uronska kiselina)- (1—* 4) -0-(2-deoksi-2-suklfoaniino-3,6-d1-sulfQ-a-D-glukopiranozil)- (1—*4) -0-(2-0-sulfo-a-L~idopiranozil uronska kiselina)- (1—»4) -2-dcoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ( naročito njegova dekanatrijum so natrijum fondaparinuksa) je efektivna i bezbedna za tečenje pacijenata ša ACS.

Farmaceutski prihvatljiva so ovde je :so sa kontra-jonom kao što su joni alkalnog ili zemnoalkalnog metala, kao natrijum, kalcijum ili magnezijum.

Kako se terapeutskirežim za ACS sastoji od kombinacije antitrombotičnih i (u povećanoj meri) i antiplateletnć terapije, koja zajedno sa mvazivnim procedurama, može da dovede do povećanog rizika krvarenja, najmanja doza antikoagulanta koja je efektivna i bezbedna je i najprefetentnija doza

Doza ovog pronalaska je naročito preferentna u lečenju ACS bez elevacije ST-segmenta. (koja obuhvata nestabilnu anginu i infarkt miokarda bez Q~talasa)

Doza pentasaharida ovog pronalaska je admimstrirana kao supkutana injekcija pacijentu koji je podvrgnut lečenju. Preferentno, pacijent je čovek.

Pentasaharid može biti upotrebljen kao farmaceutski preparat koji sadrži pomenuti pentasaharid zajedno sa farmaceutski prttihvatijivim pomoćnim sredstvima i po izboru drugim terapeutskim agensima. Izraz "prinvatljiv" znači da je kompatibilan sa drugim sastojcima preparata i nije Štetan za pacijenta.

Farmaceutski preparat za parenteralnu administraciju doze pentasaharida ovog pronalaska može biti prisutan u jedno-doznim ili vise-doznim kontejnerima, naprimer injckciona tečnost u prethodno određenom iznosu, na primer u zatopljenim bočicama ili ampulama, i takođe može biti čuvana u suvira zamrznutim, (liofiliziranim) uslovima koji zabteVaju samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer vode, pre upotrebe.

Pomešan sa takvim farmceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i tečnostiraa, na primer, kao stoje opisano u standardnoj referenci, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Companv, 1990, vidi naročito Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), pentasaharid može biti primenjen kao tečni preparat, injekcioni preparat, u obliku rastvora, suspenzije ili emulzije. Mogu se koristiti vodene suspenzije, izotoni slani rastvori i sterilni rastvori zainjekcije, koji sadrže farmaceutski pr&vatljive disperzione agense i/ili okvašrvace,

kao što su propilen glikol ili butilen glikol. Preferentni farmaceutski preparat je

izotoni slani rastvor pentasaharida. Prema ovom pronalasku farmaceutski preparati

mogu takođe da budu prisutni u obliku veterinarskih preparata, takvi preparati mogu

biti pripremljeni metodama koje su konvencionalne u tehnici.

Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima.

PRIMER

Studija opsega doze natrijum fondaparinuksa kod pacijenata sa nestabilnom

anginom pektoris

Dvostruko šlepa, randomizirana, studuja opsega konirolisane doze je izvedena

testiranjem paralelno četiri nivoa dnevne doze natrijum fondaparinuksa (2.5,4.0,8.0 i

12.0 mg) i doznog režima enoksaparina (1 mg/kg=dvaput dnevno). Efikasnost

(kombinovani parametri smrtnosti, AMI, povratne ishemije) i bezbednost

respektivnih doza natrijum fondaparinuksa su određeni kod pacijenata sa nestabilnom

anginom/MI bez Q-talasa. Dalje, upoređena je bezbednostiefikasnost četiri različita

dozna nivoa natrijum fondaparinuksa i enoksaparina 1 mg/kg.

Završna tačka primame efikasnosti se sastojala od kombinacije sledećih slučaja

ishemije počev od prve aktivne administracije leka do i uključujući dan 9 (pri čemu je

dan 1, dan prve aktivne administracije leka):

Smrt usled bilo kog razloga izuzev smrti koja je vezana za krvarenje.

Akutni ifarkt miokarda (AMI), prema definiciji u protokolu

Simptomatična povratna ishemija (isključujući epizode ishemije za vreme ili

bilo koje vreme posle CABG (koronarni bajpas grafting) ili PTCA ( perkutanozna transluminalna koronarna angioplastija) ili bilo koja ishemija na 48-h kontinualnoj 12-kanainoj ECG kontroli (Mortara)

U slučaju kada se pacijentu dogodio jedan od ovih slučajeva, binarni mežoviti rezultat

je smatran kao neuspeh lečenja. Suprotno, ako se nijedan od gornjih slučajeva nije

desio, mešoviti ishemičhi rezultat je smatran kao uspeh lečenja

Analize efikasnosti

Primarna analiza za parametre efikasnosti izvedena je na per protocol (FP) populaciji. Izbor pacijenata koji će biti iskhueeni iz PP populacije za analize efikasnosti je definisan pre razotkrivanja ispitivanja.

Primarna analiza efikasnosti

Rezultati primarne analize efikasnosti su dali u Tablici 1.

Tablica 1, Evahutija primarne efikasnosti prema protokolnoj definiciji infarkta miokarda od prve aktivne injekcije do dana 9 - koja odgovara per protocol grupi isključujući pacijente sa nedovoljnim Mortara podacima i bez završne tačke do dana 9

Nije primecen odgovor na dozu za primarnu završnu tačku za Četiri natrijum fondaparinuks grupe.

Sekundarna anliza efikasnosti

Analiza sekundarnih završnih težaka je data u Tablici 2.

Tablica 2. Klinička završna tačka prema protokolnoj definiciji infarkta

miokarda od prve aktivne injekcije do dana 9-koja odgovara per protocol grupi

uključujući pacijente sa nedovoljnim Mortara podacima

2. Određivanje bezbednosti

Primarna bezbedna završna tačka je bila pojava jakog krvarenja od prve aktivne administracije leka do i uključujući dan 9 kako je presudio Central Adjudication Comrnittee (CAC). Pojava bilo kog jakog ili slabog krvarenja je smatrana kao sekundarna završna tačka bezbednosti.

Druge završna tačka bezbednosti uključuju smrt i sve neprijatne slučajeve ( koji kasnije ovde nisu prijavljeni)

Analiza bezbednosti je izvedena na populaciji "svih lečenih pacijenata" (ATP):

Analiza bezbednosti ♦ krvarmja

Pojava jakog, slabog ili bilo kakvog krvarenja je data u Tablici 3.

Tablica 3 Broj (%) pacijenata sa presuđenim slučajevima krvarenja od prve

aktivne injekcije do dana 9. Grupa svih lečenih pacijenata

Nije primećena relevantna razlika između posmatranih grupa bilo za beliko, malo ilil bilo kakvo krvarenje (ie.e veliko i/ili malo).

Nije primeceno veliko krvarenje u grupama 2.5 mg natrijum fondaparinuksa i anoksaparma.

Riizik krvarenja u populaciji lečenja ACS je heterogen i odnosi se na pojavu revaskularizacije (PTCA i/ili CABG). U ovoj studiji pojava većeg krvarenja je bila mala i većina pojava se odnosila na koronarne intervencije. Od 8 velikih krvarenja u ovoj studiji, 3 slučaja su se odnosila na CABG i 3 na koronarnu angiografiju, Jedno veliko krvarenje (grupa 4 mg natrijum forKlaparinuksa) se pojavilo posle trombplitičke terapije. Prema tome, jedino veliko krvarenje bez olakiavajućih faktora je primećeno u grupi 12 mg natrijum fondaparinuksa. Ovaj tip velikog krvarenja (aMonunalni hematom) je prijavljen u drugim probama određivanja efikasnosti i bezbednosti heparina male molekulske težine, u lečenju pacijenata sa DVT (Levihe M, et el. N Engl J Med 1996; 334:677-81.

Analiza bezbednosti - smrtni slučajevi

Pojava smrtnih slučajeva je dala u Tablici 4,

Tablica 4. Broj (%) pacijenata koji so umrli od prve aktivne injekcije na dalje-

grupa svih leČenih pacijenata

'Smrtni slučajevi koji su se pojavili do dana 30 su takođe uključeni u primame/sekundarne zavisne tačke bezbednosti.

Nije primećena relevantna razlika u procenti smrtnosti između lečenih grupa. Većina smrtnih slučajeva do dana 30 je bila uzrokovana srčanim slučajevima kako je odlučio Central Ađjudication Committee.

Izvod i^aMjnčcj

• Pokazalo se da su sve doze natrijum fondaparinuksa eifkasne i efektivne najmanje toliko koliko i enoksaparin1mg/kg sa pojavom kombinovane završna tačka od 37% u svim grupama natrijum fondaparhruksa u poređenju sa 40.2% u grupi enoksaparina • Nije se pokazala značajna razlika za parametre bezbednosti izmeću grupa fondaparinuksa i enoksaparin grupe. • Na osnovu podataka efikasnosti i bezbednosti. 2. 5 mg natrijum

fftnds^pjnvk sa je optinlalna doza, za tečenje ACSt Najmanja efektivna i bezbedna doza. (Kao što je pokazano u Tablici 2, u grupi sa 2.5 mg natrijum fondaoarinuksa, manje je pacijenata sa AMI ili koji su umrli, u poređenju sa drugim grupama natrijum fondaparinuksa).

Claims (3)

1. Upotreba doze od 2.5 mg pentasaharida metil 0-(2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo- a-D-glukopiranozil)- (l-»4)-0-(P-D-glukopiranozil uronska kiselina)- (l-*4)-0-(2-dezoksi-2- sulfoamino-3, 6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozil)- (l-+4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopiranozil uronska kiselina)- (1—»■4)-2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje akutnih koronarnih sindroma (ACS).

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je pentasaharid u obliku svoje dekanatrijum soli.

3. Upotreba prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je za lečenje ACS bez elevacije ST-segmenta.