CN1602197A - 特定剂量的Fondaparinux Sodi um在治疗急性冠状动脉综合征中的应用 - Google Patents
特定剂量的Fondaparinux Sodi um在治疗急性冠状动脉综合征中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及2.5毫克剂量的戊五糖O－(2－脱氧－2－磺氨基－6－O－磺基－α－D－吡喃葡萄糖基)－(1→4)－O－(β－D－吡喃葡萄糖醛酸)－(1→4)－O－(2－脱氧－2－磺氨基－3，6－二－O－磺基－α－D－吡喃葡萄糖基)－(1→4)－O－(2－O－磺基－α－L－吡喃艾杜糖醛酸)－(1→4)－2－脱氧－2－磺氨基－6－O－磺基－α－D－吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐在制备治疗急性冠状动脉综合征(ACS)的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及特定剂量的Fondaparinux Sodium在制备治疗急性冠状动脉综合征的药物中的新应用。
发明背景
急性冠状动脉综合征(ACS)是影响健康的一个主要问题，很多人因此而需入院治疗(美国有100万人/全球有200至250万人)(Braunwald E.等，Department of Health and Human Services 1994；10：154/Cannon C.P.，Journalof Thrombosis and Thrombolysis 1995；2：205-218)，死亡率/再梗塞率很高，从3个月的10％至24个月的17％(二十世纪六十年代和七十年代所做的几项研究)(Bertrand M.E.等European Heart Journal 2000；21：1406-1432)。
有病理和血管造影证据显示，ACS由不同程度的叠加冠状动脉血栓的破裂或腐蚀动脉粥样硬化斑造成。对非ST段抬高的ACS(≈不稳定心绞痛/无Q波急性心肌梗塞(AMI))患者而言，治疗策略是针对减轻缺血及相关病状。ACCP共识会议认为，抗血栓药物是治疗策略的一个重要元素(Cairns J.A.等，Chest 2001；119：228S-252S)。
业已证明，肝磷脂(UFH)和乙酰水杨酸(ASA)的组合改善了非ST段抬高的ACS患者的临床病程(The RISC group.Lancet 1990；336：827-830/ThérouxP.，等，Circulation，1993；88(part 1)：2045-2048/Cohen M.等，Am J Cardiol1994；89：81-88/Oler A.等JAMA 1996；276：811-815)。Eikelboom J.W.等人的综合分析(metaanalysis)(Lancet 2000；355：1936-1942)指出，在乙酰水杨酸中加入UFH或低分子量肝磷脂(LMWH)最多7天，可使非ST段抬高的ACS患者非致命梗塞或死亡的发生率减少约50％。对使用依诺肝素(enoxaparin)的两个独立试验作综合分析，结果发现依诺肝素的效果较UFH好(Antman E.M.等，Circulation 1999；100：1602-1608)。目前，依诺肝素是非ST段抬高的ACS急性期治疗中最普遍采用的LMWH。
UFH和LMWH对凝血级联系统的几个阶段都有影响，二者均抑制因子Xa和凝血酶(因子IIa)。因子Xa催化凝血酶的产生，然后凝血酶再调节凝血级联系统的最后步骤。凝血酶的主要功能是切割纤维蛋白原，产生纤维蛋白单体，其再通过交联作用形成不溶性胶，从而启动血栓形成。
作为一种新的抗血栓形成产品，fondaparinux Sodium(参见ChemicalSynthesis to Glycosaminoglycans，Supplement to Nature 1991，350，30-33所述)是一种纯的因子Xa抑制剂，保留了LMWH的优点，如皮下给予和无需生物监测，而且还有其他优点，例如，全化学控制合成。已证实，在早期临床治疗中Fondaparinux Sodium对ACS是有效的(Pentalyse Study，Eur Heart J，2001；22：1716-1724)。
为了治疗ACS患者，选取的UFH或LMWH剂量总会比预防深静脉血栓(DVT)所需的剂量高3至4倍(例如可参见Turpie A.G.G.等，Arch InternMed/Vol.161，June 25，2001及其引用文献)。因为预防DVT的fondaparinuxSodium剂量是2.5毫克(Turpie A.G.G.等，N Engl J Med 2001；344：619-25/Eriksson B.I.等，N Engl J Med 2001；345：1298-1304/Bauer K.A.等，N EnglJ Med 2001；345：1305-10)，所以按照惯常做法，治疗ACS的日剂量约为7.5至10毫克。
发明内容
令人惊奇的是，与本领域惯常做法不同，业已发现，剂量低至2.5毫克戊五糖O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐(特别是其十钠盐FondaparinuxSodium)治疗ACS患者是有效的，也是安全的。
本文所述的药学上可接受的盐是带有相反离子的盐，如碱金属或碱土金属离子，例如钠、钙或镁。
因为ACS治疗方案由抗血栓形成与(一批不断增加的)抗血小板疗法组成，所述疗法与侵入程序一起可能导致出血风险增大，最优选剂量是确保有效和安全性的最低抗凝血剂剂量。
本发明的剂量是特别优选的非ST段抬高的ACS(包括不稳定心绞通和无Q波心肌梗塞)的治疗剂量。
本发明的五糖剂量以皮下注射方式给予要接受治疗的患者。最好是人患者。
五糖可作药物组合物来使用，所述药物组合物包含所述五糖与药学上可接受的辅助剂，以及任选的其他治疗药剂。术语“可接受的”指与组合物的其他成分相容，对接受者并不无害。
本发明的五糖剂量的肠胃外给予药物组合物可以制成单剂或多剂包装，例如预定量的注射液，如在密封小瓶或安瓿中，也可以储存在冻干条件下，只需在使用前加入水等无菌液体载体。
例如，参照Gennaro等的Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别是第8部分：Pharmaceutical Preparationsand Their Manufacture)中标准参考文献所述，五糖与药学上可接受的辅助剂和液体混合，可制成溶液、悬浮液或乳液等形式的流体组合物、注射剂。可采用水悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射液，它们含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇。优选药物组合物是五糖的等渗盐水溶液。本发明的药物组合物也可以制成兽用组合物形式，这些组合物可以用本领域的常规方法制备。
以下将结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例
不稳定心绞痛患者的Fondaparinux Sodium剂量范围的研究
进行双盲随机化控制剂量范围的研究，平行测试Fondaparinux Sodium的四种日剂量水平(2.5、4.0、8.0和12.0毫克)与依诺肝素的剂量方案(1毫克/千克，1日二次)。对不稳定心绞痛/无Q波梗塞患者评估不同剂量的FondaparinuxSodium的功效(死亡、急性心肌梗塞、再缺血的复合参数)和安全性。另外，对Fondaparinux Sodium的四种不同剂量水平与依诺肝素(1毫克/千克，1日二次)的安全性与功效进行比较。
1.功效评估
主要功效终点由首次给予活性药物开始直至第9天包括第9天在内(第1天是首次给予活性药物的那天)的以下缺血事件的复合组成：
·除了与出血相关的死亡之外的任何原因所造成的死亡
·在方案定义内的急性心肌梗塞(AMI)
·症状性再缺血(不包括冠状动脉搭桥术(CABG)或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)期间或之后的任何时间发生的缺血事件)或者连续48小时进行12导联心电图监测发现的任何缺血(Mortara)。
如果患者经历其中一件事件，就认为二元复合结果是治疗失败。相反，如果没有发生上述任何一件事件，就认为复合缺血结果是治疗成功。
功效分析
对遵循研究方案(per protocol)的群体作主要功效参数分析。在未使试验失去判断力之前要限制选择为功效分析待排除出遵循研究方案的群体的患者。
主要功效分析
主要功效的分析结果见表1。
表1 从首次注射至第9天所得到的心肌梗塞方案定义的主要功效评估结果—相应的遵循分析方案的群体，不包括没有足够Moratara数据以及直至第9天无终点的患者
| Fomdaparinux Sodium | 依诺肝素 | |||||
| 2.5毫克(N＝203) | 4毫克(N＝177) | 8毫克(N＝173) | 12毫克(N＝187) | 总计(N＝740) | (N＝189) | |
| 复合终点n(％) | 61(30.0％) | 77(43.5％) | 71(41.0％) | 65(34.8％) | 274(37.0％) | 76(40.2％) |
| 死亡(与出血无关)n(％) | 2(1.0％) | 5(2.8％) | 1(0.6％) | 1(0.5％) | 9(1.2％) | 1(0.5％) |
| 急性心肌梗塞n(％) | 1(0.5％) | 3(1.7％) | 5(2.9％) | 4(2.1％) | 13(1.8％) | 3(1.6％) |
| 症状性再缺血n(％) | 26(12.8％) | 33(18.6％) | 29(16.8％) | 28(15.0％) | 116(15.7％) | 36(19.0％) |
| 再缺血(Martara数据)n(％) | 47(23.2％) | 63(35.6％) | 55(31.8％) | 56(29.9％) | 221(29.9％) | 59(31.2％) |
四种不同Fomdaparinux Sodium剂量的治疗组都没有发现对主要终点的剂量反应。
第二功效分析
第二终点的分析结果见表2。
表2 从首次注射至第9天所得到的心肌梗塞方案定义的临床终点分析结果—相应的遵循研究方案的群体，不包括没有足够Mortara数据的患者
| Fomdaparinux Sodium | 依诺肝素 | ||||
| 2.5毫克(N＝210) | 4毫克(N＝185) | 8毫克(N＝183) | 12毫克(N＝199) | (N＝206) | |
| 死亡(与出血无关)n(％) | 2(1.0％) | 5(2.7％) | 1(0.5％) | 1(0.5％) | 1(0.5％) |
| 急性心肌梗塞n(％) | 1(0.5％) | 3(1.6％) | 5(2.7％) | 4(2.0％) | 3(1.5％) |
| 再缺血(症状性)n(％) | 26(12.4％) | 33(17.8％) | 29(15.8％) | 28(14.1％) | 36(17.5％) |
| 死亡或急性心肌梗塞n(％) | 3(1.4％) | 8(4.3％) | 6(3.3％) | 5(2.5％) | 4(1.9％) |
| 死亡或急性心肌梗塞或再缺血(症状性)n(％) | 27(12.9％) | 39(21.1％) | 33(18.0％) | 30(15.1％) | 38(18.4％) |
2.安全性评估
正如由对研究情况毫不知情的中央审判委员会裁定的那样，主要安全终点是首次给予活性药物直至第9天包括第9天在内主要出血事件的发生率。任何主要或次要出血事件的发生率都看成是第二安全终点。
其他安全终点包括死亡和所有不良事件(本文对后者没有作说明)。
对“全部经过治疗的患者”群体进行安全性分析。
安全性分析——出血事件
主要、次要以及任何出血事件的发生率见表3。
表3 首次注射活性药物至第9天内发生裁定出血事件的患者人数(％)—全部经过治疗的患者群体
| Fomdaparinux Sodium | 依诺肝素 | ||||
| 2.5毫克(N＝229) | 4毫克(N＝222) | 8毫克(N＝223) | 12毫克(N＝238) | (N＝231) | |
| 主要出血事件n(％) | 0(0.0％) | 3(1.4％) | 4(1.8％) | 1(0.4％) | 0(0.0％) |
| 次要出血事件n(％) | 9(3.9％) | 9(4.1％) | 9(4.0％) | 10(4.2％) | 11(4.8％) |
| 任何出血事件n(％) | 9(3.9％) | 12(5.4％) | 12(5.4％) | 11(4.6％) | 11(4.8％) |
各治疗组的主要、次要或“任何出血”(即主要和/或次要)事件没有发现有相关性差异。
在2.5毫克Fondaparinux Sodium和依诺肝素治疗组没有发现主要出血事件。
ACS治疗患者的出血风险是异质性的，与血管再形成(PTCA和/或CABG)的发生率有关。在此项研究中，主要出血事件的发生率很低，大多数事件与冠状动脉干预相关。此项研究的8件主要出血事件中，3件与CABG有关，3件与冠状动脉造影有关。经溶解血栓治疗之后发生了一件主要出血事件(4毫克Fondaparinux Sodium治疗组)。所以，在12毫克Fondaparinux Sodium治疗组中发现只有一件是无减缓因素的主要出血事件。另有一些试验也报导了这种主要出血事件(腹部血肿)，评估了低分子量肝磷脂在治疗DVT患者中的功效与安全性(Levine M.等，N Engl J Med 1996；334：677-81)。
安全性分析—死亡
死亡事件的发生率见表4。
表4 首次注射活性药物后死亡的患者人数(％)—全部经过治疗的患者群体
| Fomdaparinux Sodium | 依诺肝素 | ||||
| 2.5毫克(N＝229) | 4毫克(N＝222) | 8毫克(N＝223) | 12毫克(N＝238) | (N＝231) | |
| SAE患者接受首次注射后- 在首次注射至30天之间死亡1- 30天后死亡 | 3(1.3％)1(0.4％) | 7(3.2％)3(1.4％) | 4(1.8％)2(0.9％) | 6(2.5％)1(0.4％) | 3(1.3％)3(1.3％) |
| 总死亡人数(率) | 4(1.7％) | 10(4.5％) | 6(2.7％) | 7(2.9％) | 6(2.6％) |
1 30天前发生的死亡也包括在主要/第二功效终点内。
由以上可见，没有发现治疗组之间的死亡百分率有相关性差异。30天前的大部分死亡是由中央审判委员会裁定的心脏事件引起的。
概括与结论
·显然，所有Fondaparinux Sodium剂量都是有效的，至少与1日二次1毫克/千克的依诺肝素一样有效，全部Fondaparinux Sodium治疗组的复合终点发生率合计为37.0％，而依诺肝素治疗组的是40.2％。
·Fondaparinux Sodium治疗组与依诺肝素治疗组的安全性参数没有显著性差异。
·基于功效与安全性数据，2.5毫克Fondaparinux Sodium是治疗ACS的最佳剂量，其确保功效与安全性剂量最低。(参见表2，在2.5毫克FondaparinuxSodium治疗组中的患者与其他Fondaparinux Sodium治疗组中的患者相比，几乎没有发生死亡或急性心肌梗塞)。
Claims (4)
1.2.5毫克剂量的戊五糖O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐在制备治疗急性冠状动脉综合征(ACS)的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的五糖是十钠盐形式。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：用于治疗非ST段抬高的急性冠状动脉综合征。
4.急性冠状动脉综合征患者的治疗方法，其特征在于：所述方法包括把2.5毫克剂量的戊五糖O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐给予所述患者。
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