KR100231978B1 - 아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물내 안티-XA 올리고사카라이드의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물내 안티-Xa 올리고사카라이드의 용도에 관한 것으로서, 합성 올리고사카라이드는 경피 구경 혈관성형술을 받은 포유동물에서 일어나는 혈전색전증을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위해, 단독 또는 아스피린과 회합하여 안티트롬빈 Ⅲ를 통해 작용하는 요소 Xa의 선택적 저해제인 것을 특징으로 한다.

Description

아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물내 안티-Xa 올리고사카라이드의 용도

본 발명은 경피 구경 혈관성형술(percutaneous transluminal angioplasty)을 받은 포유동물에서 일어나는 혈전색전증을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위해 단독 또는 아스피린과 회합하여 안티트롬빈 Ⅲ를 통해 작용하는 요소 Xa의 선택적 저해제인 합성 올리고사카라이드의 용도에 관한 것이다.

더우기 본 발명의 주제는 경피 구경 혈관성형술을 받은 포유동물에서 나타나는 혈전색전증을 치료 또는 예방하기 위해 안티트롬빈 Ⅲ를 통해 작용하는 요소 Xa의 선택적인 저해제인 효과량의 적어도 하나의 합성 올리고사카라이드 및 선택적으로 하나 이상의 약학적 허용 부형제와 혼합된 효과량의 아스피린으로 구성되는 약학적 조성물이다.

본 발명의 주제는 경피 구경 혈관성형술(PTCA) 동안 또는 후에 일어나는 혈전색전증의 치료에, 단독 또는 아스피린과 결합하여 안티트롬빈 Ⅲ를 통해 작용하여 활성을 억제시키는 요소 Xa를 갖는 합성 올리고사카라이드의 용도에 관한 것이다.

활성 성분 올리고사카라이드 및 아스피린의 결합물을 함유하는 약학적 조성물은 또한 본 발명이 일부이다.

상기 결합물로 구성된 활성 성분은 자연 상태 또는 약학적 허용염 중의 하나의 형태로 존재한다.

지난 10년동안 동맥경화증(심근경색증, 앙기나, 대뇌 혈관 우발증후, 하행각의 동맥증 등)과 함께 혈전색전증의 발생에서 혈소판의 역할에 대한 연구가 큰 흥미를 보여 주고 있다. 더우기 동맥 혈전증에서 혈액 응고 과정의 확립된 역할은 다양한 응고 효소를 저해하는 많은 약품을 발전시켜왔다. 혈전 과정에서 트롬빈 및 요소 Xa의 필수적 역할의 발견은 동맥 혈전증의 예방 및 치료에서 항응고제의 사용을 이끌었다. 사용할 수 있는 항응고제 중에, 헤파린은 혈전색전증의 예방 및 치료에 바람직한 약품이다.

헤파린은 특히 안티트롬빈 Ⅲ(AT Ⅲ)를 통해 혈액 응고 계단조에서 요소 a 및 요소 Ⅱa(또는 트롬빈)를 포함하는 두개 효소의 억제를 촉진시킨다. 헤파린의 전체 활성에서 상기 두개의 활성제의 상대적 중요성은 알려져 있지 않다. 낮은 분자량의 헤파린(LMWH)의 제조는 요소 Xa 및 트롬빈상에서 헤파린과 같이 작용하지만 트롬빈 보다 요소 Xa에 대해 좀더 선택적 성질을 갖는 4 내지 30개의 모노사카라이드를 형성하는 사슬을 함유한다. 상기의 다른 생물학적 활성 프로필에도 불구하고, 낮은 분자량의 헤파린은 혈전색전증으로 고통받거나 혈전이 형성될 위험을 나타내는 동물 또는 환자에 대한 연구에서 증명된 것과 같이 항혈전색전 효과를 갖는다(Hirsch J. et al, J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348).

헤파린 및 LMWH와는 달리, 몇가지 합성 올리고사카라이드, 특히 EP 84999에 기술된 것은 안티트롬빈 Ⅲ을 통해 요소 Xa를 선택적 억제하는 성질을 갖지만, 트롬빈상에서 활성을 갖지는 않는다.

헤파린의 안티트롬빈 결합 영역(ABD)에 상응하는 상기 합성 올리고사카라이드는 공지되어 있고, 정맥내 혈전에 항혈전 활성을 나타낸다. 상기의 화합물은 EP 529715 및 EP 621282에 기술되어 있다.

경피 구경 혈관성형술 동안 또는 후에 나타나는 혈전색전증의 치료에 상기 올리고사카라이드의 효과는 PTCA를 일으키는 혈전형성에 포함된 기작인 트롬빈을 억제하기에 충분하지 않아 좋지 않다.

실제로, 트롬빈은 동맥 혈전증에 중요한 역할을 하는 것이 문헌에 공지되어 있으며, 최근의 실험에 의해 다시 확인되었다(L. A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). 그러므로 트롬빈 저해제는 PTCA후에 상기 형태의 혈전증을 예방하고 제거하기위해 효율적인 수단으로 구성된다.

직접적인 트롬빈 저해제(직접 저해제는 중간체로 AT Ⅲ를 요구하지 않고 트롬빈을 억제하는 저해제이다)를 갖는 헤파린의 효율성과 비교하여 상기는 동맥 혈전증을 예방하고 치료하는데 헤파린보다 더 큰 효율성을 갖는 것이 관찰되고 있다(Arteriosclerosis and thrombosis, 1992, 12, 879-885. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). 상기에서 효율성의 부족에 대한 상당한 근거는 상기 헤파린/AT Ⅲ 복합체가 입체적 장애를 일으키기 때문에 혈소판 혈전과 같이 혈소판-풍부 혈전내에 트롬빈을 저해할 수 없다는 것이다.

그러므로 직접적인 저해제와 비교하여, 약한 헤파린 활성은 AT Ⅲ의 사용을 요구하는 저해제에 연결된다.

한편 중간체로서 AT Ⅲ를 통해 작용하지만, 트롬빈을 억제하지 않는 화합물은 경피 구경 혈관성형술후에 동맥 혈전증의 치료에 비효율적일 것으로 기대된다.

안티 트롬빈 Ⅲ를 통해 작용하는 요소 Xa의 선택적인 저해제인 합성 올리고사카라이드는 동맥에서의 혈전색전증의 치료에 PTCA후에 단독 또는 아스피린과 결합하여 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 안티-요소 Xa 펜타사카라이드 및 아스피린이 두개의 다른 기작을 통해 작용하는 것이 공지되어 있지만, 항혈전제에 사용되는 활성 성분의 결합 또는 회합은 연구되고 있지 않다.

이와 같이 상기의 측면중의 하나에 따르면, 본 발명의 주제는 경피 구경 혈관성형술을 받은 포유동물에서 일어나는 혈전색전증을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위해, 단독 또는 아스피린과 결합하여 AT Ⅲ를 통해 작용하는 요소 Xa의 선택적 저해제인 합성 올리고사카라이드의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 요소 Xa의 선택적 저해제가 안티트롬빈 Ⅲ를 통한 요소 Xa의 선택적 억제시키지만 트롬빈에 대해 중요한 활성을 갖지 않는 화합물을 의미한다. 바람직하게 요소 Xa의 선택적 저해제는 트롬빈에 대해 활성을 갖지 않는다.

유익하게도 상기 합성 올리고사카라이드는 특허 EP 84999 및 US 5,378,829에 기술되어 있는 펜타사카라이드이다.

특히 유익한 펜타사카라이드는 메틸 0-(2-데옥시-2-설포아미노-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(β-D-글루코피라노실유론산)-(1→4)-0-(2-데옥시-2-설포아미드-3,6-디-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(2-0-설포-α-L-이도피라노실유론산)-(1→4)-2-데옥시-2-설포아미노-6-0-설포-α-D-글루코피라노시드 또는 약학적 허용할 수 있는 염의 하나로서 특히 이후에“PS”로 인용되는 Nature 1991, 350, 30-33에서 글리코아미노글리칸에 대한 화학 합성에 기술된 코드명 SR 90107A또는 ORG 31540으로 알려져 있는 데카소디움 염이고, 이때 음이온은 하기의 일반식 I의 구조를 갖는다;

메틸 0-(3,4-디-0-메틸-2,6-디-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0 (3-0-메틸-2-0-설포-β-D-글루코피라노실유론산)-(1→4)-0-(2, 3, 6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(3-0-메틸-2-0-설포-α-L-이도피라노실유론산)-(1→4)-2, 3, 6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노시드 또는 그의 약학적 허용할 수 있는 염의 하나로서 특히 US 5,378,829에 기술된 도데카소디움 염이고, 이때 음이온은 하기의 일반식 Ⅱ의 구조를 갖는다;

메틸 0- (2, 3, 4-트리-0-메틸-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(2, 3-디-0-메틸-β-D-글루코피라노실유론산)-(1→4)-0-(2, 3, 6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(2, 3-디-0-메틸-α-L-이도피라노실유론산)-(1→4)-2, 3, 6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노시드 또는 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 특히 US 5,378,829에 또한 기술되어 있는 노나소디움 염이고, 이때 음이온은 하기의 일반식 Ⅲ의 구조를 갖는다.

바람직하게 데카소디움 염(PS)의 형태에서 일반식 I 화합물의 용도는 본 발명의 바람직한 실시예에 상응한다.

본 발명에 따라 사용되는 대표적인 화합물로서 일반식 I의 데카소디움염(PS)은 관상동맥의 구경 혈관성형술을 받은 환자에서 선구적인 임상 연구의 주제이다. 정맥을 통해 PS 12mg과 정맥을 통해 아스피린 500mg의 단일 투여가 환자에게 처방된다. 얻어진 결과는 경피 구경 혈관성형술에 따른 급성 혈전중의 예방 및 치료에 PS/아스피린 회합물의 치료치를 보여준다.

항혈전색전 활성을 평가하기 위해 A형 또는 B형의 관상동맥의 병변을 갖는 안정한 앙기나(26), 최근 불안정한 앙기나(11) 또는 최근 심근경색증(34)을 갖는 71명의 환자는 12mg PS i. v. 거환 주사(bolus injection) 및 500mg i. v. 아스피린으로 PTCA를 겪는다. PTCA 후 혈관조영법이 24시간 반복된다. 종말점은 PTCA 자리에서 혈전이 형성되고, 심근경색증에서 혈전(TIMI)이 표적 혈관으로 유입된다. 헤파린은 PTCA후 24시간 이전에 허용되지 않는다. 절개된 PTCA자리에서 급성 혈전색전중이 1명의 환자에게서 일어났고, 1명의 환자에게 플라크를 포함하는 혈전의 말초 혈전화가 일어났다. 혈관 개출은 관상내 알테프레이즈(alteplase)를 갖는 환자에서 회복되었다. 스텐트(Stent)는 내이식때에 티클로피딘 250mg이 처방된 11명의 환자에게서 요구된다(9명은 절개, 2명은 최적) 평균 최저 구경 직경은 PTCA전은 0.90±0.50mm이고, PTCA후는 2.65±0.40mm이다(표준직경은 2.95±0.60mm). 24h후에 PTCA 자리에서 혈전이 나타나지 않는 TIMI가 모든 71명의 환자에서 관찰되었다. 주된 출혈은 일어나지 않았다. 안티-Xa 활성 피크는 10분이다. 후에 PS 거환(1.20±0.29 U 안티 -Xa/ml)은 PS 처방 2시간후 평균 0.87±0.14 U 안티-Xa/ml로 유지된다. 활성 크로싱 시간(ACT)가 변화되지 않고 남는다. 트롬빈-안티트롬빈 복합체 수준(TAT)은 PS주사 2시간후 21.9±18.7에서 4.8±3.8 ㎍/ℓ로 떨어지고, 프로트롬빈 절편 1+2는 2.08± 1.04에서 1.54±0.82 ng/ml가 된다.

이와 같이 단독 또는 아스피린과 결합시킨 올리고사카라이드의 본 발명에 따른 용도는 경피 구경 혈관성형술을 받은 환자에게 병리적 상태에서 유용하다.

본 발명에 따른 단독 또는 아스피린과 회합한 올리고사카라이드의 사용은 출혈의 위험을 증가시키지 않는다는 것이 알려져 있다.

상술된 질병을 치료하기 위해 올리고사카라이드와 아스피린이 사람을 포함한 포유동물에게 처방되었으며, 올리고사카라이드 또는 아스피린의 하루 투여량은 각각 치료되는 포유동물 몸무게의 kg당 0.1 내지 100mg이다.

사람에 있어서, 성분들의 각각의 투여량은 치료되는 주체의 나이 또는 예방 또는 치료의 처치형태에 따라 하루 1 내지 1000mg이 투여된다. 바람직하게 펜타사카라이드가 환자당 및 하루당 0.30mg 내지 30mg 사이에서 처방된다.

아스피린은 당분야의 기술을 가진 사람에게 공지되어 있는 방법에 의해 약학적 조성으로 형성될 것이다. 올리고사카라이드에 대해 같이 사용된다.

올리노사카라이드와 아스피린의 회합은 경구용 또는 비경구용으로 특히 피하용 또는 정맥내에 관습적인 약학적 부형제와 혼합하여 사용될 수 있는 약학적 조성물이 형성될 것이다.

바람직하게 약학적 조성물이 활성 성분의 예측된 정량으로 가령 각각 투여 량당 올리고사카라이드 또는 아스피린의 0.1 내지 50mg을 함유하는 투여량의 형태로 제공된다.

적어도 두개의 활성 성분이 같은 조성물에서 형성 되었을 때, 다른 활성 물질의 적합성을 유지하는 것이 필요하다. 이와 같이 상기 올리고사카라이드는 부가적인 염으로 예를 들면 나트륨염의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 실제로 약학적 허용산과 부가적 염의 형태에서 올리고사카라이드는 화학적으로 아스피린과 적합하다.

본 발명의 주제는 경피 구경 혈관성형술을 받은 포유동물에서 일어나는 혈전색전증을 치료 또는 예방하기 위해 안티트롬빈 Ⅲ를 통해 작용하는 요소 Xa의 선택적 저해제인 적어도 하나의 합성 올리고사카라이드의 효율적인 정량 및 아스피린의 효율적인 정량의 회합으로 구성되며, 선택적으로 하나 이상의 약학적 허용 부형제와 혼합된 약학적 조성물이다.

상기의 조성물은 소화제 또는 비경구용으로 처방되도록 제조된다.

본 발명의 약학적 조성물은 다양한 형태로 예를 들면 주사 또는 경구 용액, 당의정, 일반 알약 또는 젤라틴 캡슐의 형태로 제조된다. 주사용 용액은 바람직한 약학적 형태이다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 피부투과, 근육투과, 국부 또는 직장내 처방에 대한 본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 활성 성분은 관습적인 약학적 운반체와 혼합하여 동물 및 사람에게 처방될 것이다. 처방의 적절한 형태는 타블릿, 젤라틴 캡슐, 분말, 입자, 미세입자와 경구용 용액 또는 현탁액, 설하 및 경구용의 처방 형태, 피하, 근육, 정맥, 코내 또는 눈내 처방 형태 및 직장내 처방 형태로 구성된다.

타블릿 형태의 고체조성물이 제조되었을 때, 상기의 중요한 활성 성분이 약학적 운반체로 젤라틴, 전분, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 아라비아 고무 및 유사체와 혼합된다. 상기의 타블릿은 수크로즈 또는 다른 적절한 물질로 코팅되거나 또는 활성 성분의 예측된 정량을 연속적으로 분비 및 연장되고 지연된 활성을 갖도록 처리될 것이다.

젤라틴 캡슐의 제조는 희석제와 활성 성분을 혼합하고 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐로 상기의 혼합물을 첨가함에 의해 얻어진다.

물-분산형 분말 또는 입자는 감미료 또는 향보정제 뿐만아니라 분산제 또는 습윤제, 또는 현탁제로 가령 폴리비닐피롤리돈과 활성 성분을 혼합한 것을 함유할 것이다.

직장내 처방에 대해, 좌약은 직장내의 온도에서 용해될 수 있는 결합제로 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리 에틸렌 글리콜과 제조되어 사용된다.

비경구용에 대해, 코내 또는 눈내 처방은 수성 현탁액, 등장 염수용액 및 무균 및 주사용 용액이 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜과 같이 약제적 허용가능한 분산제 및/또는 습윤제를 함유한 것을 사용한다.

근육내 처방에 있어서, 활성 성분은 촉진제로 담(bile) 염, 친수성 중합체로 히드로프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈, 펙틴, 전분, 젤라틴, 카제인, 아크릴산, 아크릴산 에스테르 및 그의 공중합체, 비닐 중합체 또는 공증합체, 비닐 알콜, 알콕시 중합체, 폴리에틸렌 옥시드 중합체, 폴리에테르 또는 그의 혼합물 존재하에서 형성될 것이다.

또한 활성 성분은 마이크로캡슐, 선택적으로 하나 이상의 운반체 또는 첨가물의 형태로 형성될 것이다.

또한 활성성분은 시클로덱스트린으로 예를 들면 α-β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린의 복합체의 형태로 제공될 것이다.

활성 성분의 하나로 예를 들면 올리고사카라이드는 또한 혈관으로 도입되는 관내 스텐트에 의해 또는 상기를 함유하는 벌룬에 의해 분비될 것이다.

이와 같이 활성 성분의 약학적 효율성은 영향을 받지는 않는다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 데카소디움 염의 형태에서 바람직하게 일반식 I의 화합물과 아스피린을 회합으로 구성된다.

바람직하게, 상기 올리고사카라이드는 정맥내 또는 피하를 통해 처방된다.

본 발명의 약학적 조성물은 요소 Xa의 선택적 저해제인 올리고사카라이드의 5 내지 30mg과 아스피린의 200 내지 800mg을 함유하며, 바람직하게는 상기 올리고사카라이드의 8 내지 20mg 및 아스피린의 400 내지 600mg으로 예를 들면 상기 올리고사카라이드의 12mg 및 아스피린의 500mg을 함유한다.

본 발명에 따른 아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물에 안티-Xa 올리고사카라이드를 사용하면 경피 구경 혈관성형술을 받은 포유동물에서 일어나는 혈전색전증을 예방 또는 치료할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.

Claims (6)

1. 안티트롬빈 Ⅲ를 통해 작용하는 요소 Xa의 선택적 저해제인 하기로부터 선택되는 합성 올리고사카라이드를 포함하며, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 선택적으로 혼합되는, 경피 구경 혈관성형술을 받은 포유동물에서 일어나는 혈전색전증을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물: 메틸 0-(2-데옥시-2-설포아미노-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(β-D-글루코피라노실유론산)-(1→4)-0-(2-데옥시-2-설포아미노-3,6-디-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(2-0-설포-α-L-이도피라노실유론산)-(1→4)-2-데옥시-2-설포아미노-6-0-설포-α-D-글루코피라노시드와 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서, 이때 음이온은 하기의 일반식 (A)의 구조를 가지며;

   

   메틸 0-(3,4-디-0-메틸-2,6-디-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(3-0-메틸-2-0-설포-β-D-글루코피라노실유론산)-(1→4)-0-(2,3,6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(3-0-메틸-2-0-설포-α-L-이도피라노실유론산)-(1→4)-2,3,6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노시드와 그의 약학적 허용할 수 있는 염으로서, 이때 음이온은 하기의 일반식 (B)의 구조를 가지며;

   

   메틸 0-(2,3,4-트리-0-메틸-β-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(2,3-디-0-메틸-β-D-글루코피라노실유론산)-(1→4)-0-(2,3,6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(2,3-디-0-메틸-α-L-이도피라노실유론산)-(1→4)-2,3,6-트리-0-설포-α-D-글루코피라노시드와 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서, 이때 음이온은 하기의 일반식 (C)의 구조를 갖는다.

   
2. 제1항에 있어서, 상기 올리고사카라이드는 메틸 0-(2-데옥시-2-설포아미노-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(β-D-글루코피라노실유론산)-(1→4)-0-(2-데옥시-2-설포아미노-3,6-디-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-0-(2-0-설포아미노-6-0-설포-α-D-글루코피라노시드 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 하나로서 이때 음이온은 하기의 일반식(A)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

   
3. 제2항에 있어서, 상기 올리고사카라이드는 데카소디움 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 합성 올리고사카라이드와 함께 아스피린으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 올리고사카라이드의 5 내지 30mg 및 아스피린의 200 내지 800mg으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 올리고사카라이드의 8 내지 20mg 및 아스피린의 400 내지 600mg으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.