DE69832066T2

DE69832066T2 - Verwendung eines oligosaccharids zur vorbeugung von blutgerinnung in extrakorporalen kreisläufen

Info

Publication number: DE69832066T2
Application number: DE69832066T
Authority: DE
Inventors: Marc Jean HERBERT; Christianus Jacobus STIEKEMA
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-05-27
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2018-05-23
Also published as: AU8211398A; EP1593380A2; NO325142B1; US20070197637A1; EP0984785B1; JP2002503270A; US6391339B1; ATE307596T1; ES2251090T3; CA2289522A1; NO995800D0; DK0984785T3; BR9809478A; EP0984785A1; WO1998053829A1; NO995800L; DE69832066D1; JP2010013455A; US20020040012A1; EP1593380A3

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines bestimmten Oligosaccharids für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung der Blutgerinnung in außerhalb des Körpers liegenden Blutkreisläufen. Weiterhin betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung für diese Verwendung.
Die Blutgerinnung in außerhalb des Körpers liegenden Blutkreisläufen muß verhindert werden. Andernfalls würde eine Blutgerinnung dann auftreten, wenn das Blut mit künstlichen Oberflächen in Kontakt kommt. Als Mittel zur Verhinderung dieses unerwünschten Effekts werden üblicherweise nichtfraktioniertes Heparin (UFH) oder Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) als Antikoagulantien verwendet.
Sowohl UFH als auch LMWH besitzen eine Wirkung auf verschiedene Stufen der Blutgerinnungskaskade, wobei beide den Faktor Xa und Thrombin (Faktor IIa) inhibieren. Der Faktor Xa katalysiert die Bildung von Thrombin, während anschließend Thrombin die letzte Stufe der Gerinnungskaskade steuert. Die Hauptwirkung von Thrombin besteht in der Spaltung von Fibrinogen unter Erzeugung von Fibrinmonomeren, welche durch Vernetzen ein unlösliches Gel bilden, wodurch die Thrombusbildung ausgelöst wird. UFH und LMWH besitzen thrombolytische Wirkungen, das heißt, sie bewirken eine Auflösung des gebildeten Thrombus.
Im Gegensatz zu UFH und LMWH inhibieren einige synthetische Oligosaccharide, insbesondere die in EP 84,999 und US 5,378,829 beschriebenen Oligosaccharide in äußerst selektiver Weise den Faktor Xa über Antithrombin III (ATIII), entfalten jedoch keine Wirkung auf Thrombin, Ungeachtet der Tatsache, daß sie keine Fähigkeit dafür besitzen, Thrombin zu inhibieren oder eine Thrombolyse zu fördern, scheint es so zu sein, daß diese Oligosaccharide die Thrombusbildung inhibieren, die beispielsweise in außerhalb des Körpers liegenden Blutkreisläufen auftritt. Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß ein synthetisches Oligosaccharid, welches einen über Antithrombin III wirkenden selektiven Inhibitor für Faktor Xa darstellt, zur Vorbeugung der Blutgerinnung bei Patienten mit einem außerhalb des Körpers liegenden Blutkreislauf geeignet ist.
Die erfindungsgemäße Verwendung des Oligosaccharids führt zu einer wirksamen und sicheren Inhibierung der Blutgerinnung beispielsweise bei Patienten, die einer Hämodialyse unterliegen, ohne daß Blutungsrisiken auftreten.
Ein für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugtes Oligosaccharid ist das Pentasaccharid der Formel Methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-((3-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (das heißt Salze mit Gegenionen, wie Wasserstoff, oder bevorzugter Alkali- oder Erdalkalimetallionen, wie Natrium, Calcium oder Magnesium) der Strukturformel:
Besonders bevorzugt ist sein Decanatriumsalz, welches durch seine Codenummer Org 31540 oder SR 90107A (beschriebenen in Chemical Synthesis to Glycosaminoglycans, Supplement to Nature, 350 (1991), 30–33) bekannt ist.
Weitere vorteilhafte Pentasaccharide sind: Methyl-O-(3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(3-O-methyl-2-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (insbesondere dessen Decanatriumsalz, welches in der US 5,378,829 beschrieben ist) der Strukturformel:
und Methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2,3-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfoα-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (insbesondere sein Nonanatriumsalz, welches ebenfalls in der US 5,378,829 beschrieben ist) der folgenden Strukturformel:
Die erfindungsgemäße Verwendung bei Patienten mit außerhalb des Körpers liegendem Blutkreislauf schließt Kreisläufe und intravenöse Infusionsleitungen ein, welche für die Hämodialyse, die Nierendialyse, die Hämofiltration und dergleichen verwendet werden. Bevorzugte, außerhalb des Körpers liegende Kreisläufe sind jene, die bei der Behandlung von Hämodialyse-Patienten eingesetzt werden.
Das Oligosaccharid kann bei verschiedenen Stufen der Behandlung verabreicht werden. Vorzugsweise wird das Oligosaccharid dem Säuger, der einer Behandlung unterworfen wird, durch intravenöse Injektion verabreicht, wenngleich die Erfindung nicht auf diesen Verabreichungsweg eingeschränkt ist. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Säuger um einen Menschen.
Ein weiterer Verabreichungsweg des Oligosaccharids umfaßt seine Einführung in einen (Dialyse)-Kreislauf mit Hilfe anderer Einrichtungen, beispielsweise dadurch, daß man es entweder graduell oder auf einmal stromaufwärts der Dialysemembran gleichzeitig mit der Einführung des Bluts in den Kreislauf injiziert. Weiterhin können die Leitungen und/oder weiteren Einrichtungen des außerhalb des Körpers liegenden Kreislaufs mit dem Oligosaccharid versehen werden, vorzugsweise durch Beschichten (wenngleich die Erfindung nicht darauf beschränkt ist). Alternativ kann das Oligosaccharid an die Materialien von Teilen der Vorrichtung, beispielsweise die für die Dialyse verwendeten Membranen, adsorbiert werden.
Das erfindungsgemäß verwendete Oligosaccharid kann enteral oder parenteral (insbesondere durch subkutane oder intravenöse Injektion) oder über eine äußere Einrichtung (siehe oben) und beim Menschen vorzugsweise in einer Dosis von 0,001–10 mg pro kg Körpergewicht pro Dialyse verabreicht werden. Bevorzugter wird das Pentasaccharid in einer Dosierung zwischen 0,30 mg und 30 mg pro Patient und Dialyse verabreicht.
Das Oligosaccharid kann allein eingesetzt werden oder kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung gegeben werden. Demzufolge umfaßt die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung zur Verhinderung der Blutgerinnung in einem außerhalb des Körpers liegenden Blutkreislauf, welches das Oligosaccharid zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen und gegebenenfalls weiteren therapeutischen Mitteln umfaßt. Der Begriff "annehmbar" bedeutet, daß das Material mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich ist und für den Empfänger nicht schädlich ist.
Die Zubereitungen schließen zum Beispiel jene ein, die für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, transdermalem, transmucosalem, lokalem oder rektalem Wege und dergleichen in Einheitsdosisformen verabreicht werden können.
Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff in Form von diskreten Einheiten vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen. Für die parenterale Verabreichung kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form von Einfachdosis- oder Mehrfachdosis-Behältern vorliegen, beispielsweise in Form von Injektionsflüssigkeiten in vorbestimmten Mengen, beispielsweise in verschlossenen Fläschchen oder Ampullen, sie können jedoch auch in gefriergetrocknetem Zustand gelagert werden, so daß sie vor der Verwendung lediglich der Zugabe einer sterilen Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, bedürfen.
Nach dem Vermischen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, wie sie beispielsweise in dem Standardwerk Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Aufl., Mack Publishing Company (1990), siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) beschrieben sind, kann das Oligosaccharid zu festen Dosiseinheiten verpreßt werden, wie Pillen, Tabletten, oder kann zu Kapseln oder Suppositorien verarbeitet werden. Unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeiten kann das Oligosaccharid in Form einer flüssigen Zubereitung, beispielsweise als Injektionspräparat, in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion oder auch als Sprühpräparat, beispielsweise als Nasensprühpräparat, angewandt werden.
Im Fall eines erfindungsgemäßen Überzugs können beispielsweise pharmazeutisch annehmbare Polymere als Matrix für das Oligosaccharid eingesetzt werden. Es sind auch Überzüge eingeschlossen, bei denen das Oligosaccharid ohne Verlust seiner Aktivität chemisch (beispielsweise kovalent) an die Oberfläche gebunden ist. Zu diesem Zweck kann irgendein pharmazeutisch annehmbarer Überzug geeignet sein, welcher mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt wird.
Für die Herstellung von festen Dosiseinheiten ist die Verwendung üblicher Additive, wie Füllstoffe, Farbstoffe, polymere Bindemittel und dergleichen, geeignet. Im allgemeinen kann irgendein pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff, der die Funktion der wirksamen Verbindungen nicht beeinträchtigt, verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien, mit denen die erfindungsgemäßen Oligosaccharide in Form von festen Zubereitungen verabreicht werden können, schließen Lactose, Stärke, Cellulosederivate und dergleichen, oder Mischung davon ein, welche in geeigneten Mengen eingesetzt werden. Für die parenterale Verabreichung können wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen und sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, welche pharmazeutisch annehmbare Dispergiermittel und/oder Netzmittel, wie Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann auch in Form eines Veterinärpräparats vorliegen, welche Präparate mit Hilfe üblicher Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung umfaßt weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung der oben beschriebenen Art in Kombination mit einem Verpackungsmaterial, welches für diese Zubereitung geeignet ist, wobei das Verpackungsmaterial Instruktionen für die Verwendung der Zubereitung für den oben beschriebenen Anwendungszweck umfaßt.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels, welches die Erfindung in keiner Weise einschränken soll, erläutert.
BEISPIEL
Das Pentasaccharid Org 31540/SR 90107 A, wurde als repräsentative Verbindung für die erfindungsgemäße Verwendung einer klinischen Pilotuntersuchung unterworfen an 12 Patienten, die einer chronischen intermittierenden Hämodialyse unterzogen wurden.
Die Studie umfaßte 2 Phasen (Block A und Block B). Bei dem Block A verabreicht man 10 mg Org 31540/SR 90107 A. Anschließend werden in dem Block B 8, 6 und 4 mg Org 31540/SR 90107 A verwendet.
Die Arzneimittelbehandlung erfolgte mit Hilfe einer intravenösen Bolus-Prädialyse als 1 Dialyse pro Woche. Die Wirksamkeit wurde durch Bestimmung der Durchgängigkeit des Dialysators, des Puffers und der Blasenkammer, jede Stunde während der Dialyse durch visuelle Untersuchung anhand von Blutproben im Hinblick auf spezifische Koagulations-, hämatologische und biochemische Parameter bewertet. Zur Bestimmung der Pharmakokinetik wurden Anti-Xa-Plasmaproben stündlich während der Dialyse und 1 Stunde nach der Dialyse täglich während 3 Tagen nach der Dialyse genommen. Die Sicherheit wurde durch Bewerten von starken und geringen Blutungskomplikationen bei jeder Dialyse bestimmt.
Ergebnisse: Sämtliche Patienten konnten die Studie erfolgreich beenden. Die Dialyse konnte bei sämtlichen Patienten bei allen Dialysen der Studie ohne eine vollständige Gerinnung des außerhalb des Körpers liegenden Kreislaufs durchgeführt werden. Lediglich bei einem Patienten machte ein Blutpfropfen in der Pufferkammer die Dialyse eine halbe Stunde vor Beendigung der letzten Dialyse unmöglich. Es konnten keine kleineren oder größeren Blutungen festgestellt werden.
Schlußfolgerung: Das Pentasaccharid Org 31540/SR 90107 A ist sicher (indem es keine erhöhten Blutungsrisiken aufweist) und (bei mehreren Dosierungen) antikoagulierend wirksam ist zur Vorbeugung der Gerinnung in dem außerhalb des Körpers liegenden Blutkreislauf von Hämodialyse-Patienten.

Claims

Verwendung eines synthetischen Oligosaccharids, welches einen selektiver Inhibitor des Faktors Xa darstellt und über Antithrombin III wirkt, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung der Blutgerinnung in einem außerhalb des Körpers liegenden Blutkreislauf eines Dialysepatienten, worin das Oligosaccharid aus den Pentasacchariden: Methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosid, Methyl-O-(3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(3-O-methyl-2-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid und Methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2,3-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt wird und in einer Dosis von 0,30–30 mg pro Verabreichung an den Patienten pro Dialyse verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Oligosaccharid das Pentasaccharid Methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(β-D-glucopyranosyl-uronsäure-(1→4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino)-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das Pentasaccharid in Form seines Decanatriumsalzes eingesetzt wird.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–3, worin der außerhalb des Körpers liegende Blutkreislauf jener von Hämodialyse-Patienten ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, worin das Arzneimittel für die intravenöse Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–5, worin das Arzneimittel in einer Dosiseinheitsform vorliegt.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–6, worin das Arzneimittel das Pentasaccharid Methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(-(β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino)-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und in einer Dosis von 4 mg pro Dialyse verwendet wird.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–6, worin das Arzneimittel das Pentasaccharid Methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(-(β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino)-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und in einer Dosis von 6 mg pro Dialyse verwendet wird.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–6, worin das Arzneimittel das Pentasaccharid Methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(-(β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino)-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und in einer Dosis von 8 mg pro Dialyse verwendet wird.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–6, worin das Arzneimittel das Pentasaccharid Methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(-(β-D-glucopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino)-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyl-uronsäure)-(1→4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und in einer Dosis von 10 mg pro Dialyse verwendet wird.