DE60304678T2 - Idraparinux (sanorg 34006) zur behandlung und sekundärprophylaxe von thromboembolien bei patienten mit tiefer venenthrombose - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft eine spezifische Dosis von SanOrg34006 zur Verwendung bei der Behandlung und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolie-Ereignisse (VTE) bei Patienten mit tiefer Venenthrombose (DVT).
- Das Rezidiv der VTE nach der Behandlung von akuter DVT ist ein allgemeines klinisches Merkmal nach dem Beenden der akuten Behandlung der Erkrankung mittels Antithrombose-Therapie. Zum Senken der Langzeit-Rezidivierungs-Raten ist daher eine Langzeit-Antithrombose-Therapie erforderlich. Gewöhnlich werden unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulares Heparin (LMWH), Thrombolytika, und Warfarin zur Behandlung von VTE verwendet. Der derzeit anerkannte Ansatz der akuten Behandlung von DVT, gefolgt von Langzeit-Therapie, ist der Beginn der gemeinsamen Heparin- und oralen Gerinnungshemmungs-Therapie (Warfarin oder ein anderes Kumarin) zum Diagnosezeitpunkt und das Abstoppen der Heparintherapie zwischen dem vierten und siebten Tag. Mehrere randomisierte Versuche an Patienten mit VTE haben gezeigt, dass 5 bis 7 Tage der anfänglichen Heparin-Therapie, gekoppelt mit der frühen Warfarin-Initiation und Behandlung für mindestens 3 Monate effizient und sicher ist [Hyers et al., ACCP 2001, CHEST 2001: 119; 1805]. Für eine effiziente Behandlung zeigten sowohl tier- als auch Humanuntersuchungen, dass ein Plasma-Heparin-Spiegel im Bereich von 0,2 bis 0,4 IU/ml die Thrombus-Vermehrung hemmt [Hyers et al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119–178S].
- Überraschend und entgegen der allgemeinen Praxis im Stand der Technik wurde nun entdeckt, dass eine Dosis von nur 2,5 mg des Pentasaccharids Methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronsäure)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronsäure)-(1→4)- 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon (insbesondere sein Nonanatriumsalz SanOrg34006, siehe beispielsweise
US 5,378,829 ) für die Behandlung und Sekundärprophylaxe von VTE in Patienten mit DVT bei einmal wöchentlich erfolgender Verabreichung effizient und sicher ist. Nach der Verabreichung der Dosis von 2,5 mg SanOrg34006 entsprechen die Plasma-Talspiegel (Cmin = 126 ± 63 ng/ml) 0,09 bis 0,26 anti-Xa U/ml, wohingegen 0,2 bis 0,4 IU/ml UFH plus zusätzliche anti-IIa-Aktivität bei der VTF-Behandlung gewöhnlich als effizient angesehen werden (siehe oben). Da Therapieschemata zur Behandlung und Sekundärprophylaxe von VTE in Patienten mit DVT mit einer erhöhten Blutungsgefahr einher gehen können, ist die effiziente und sichere niedrigste Dosis eines Gerinnungshemmers die am stärksten bevorzugte Dosis. Die einmal wöchentliche Verabreichung der niedrigen Dosis von SanOrg34006 gemäß der vorliegenden Erfindung führt zu sehr niedrigen Plasmaspiegeln, die unerwarteterweise bei der Prophylaxe und der Behandlung von VTE noch wirksam sind. Das erfindungsgemäße Therapieschema erfordert keine nachfolgende Überwachung und Dosiseinstellung. - Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" steht für ein Salz mit Gegenionen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallionen, wie Natrium, Calcium oder Magnesium.
- Die Dosis des erfindungsgemäßen Pentasaccharids wird als subkutane Injektion an den Patienten verabreicht, der eine Behandlung erfährt. Der Patient ist vorzugsweise ein Mensch.
- Das Pentasaccharid kann als pharmazeutische Zusammensetzung verwendet werden, die das Pentasaccharid zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und gegebenenfalls anderen Therapeutika umfasst. Der Begriff "verträglich" bedeutet, dass es mit anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel ist und deren Empfängern nicht schadet. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung der Dosis der erfindungsgemäßen Pentasaccharide können in Einheits-Dosis- oder Mehrfach-Dosis-Behältern dargereicht werden, beispielsweise durch Injektion von Flüssigkeiten in den festgelegten Mengen, beispielsweise in verschlossenen Gefäßen und Ampullen, und können ebenfalls in einem gefriergetrockneten Zustand (lyophilisiert) aufbewahrt werden, wobei nur ein steriler flüssiger Träger, beispielsweise Wasser vor dem Gebrauch, zugegeben werden muss. Mit solchen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Flüssigkeiten gemischt, beispielsweise wie in der Standard-Literatur beschrieben, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Auflage, Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), kann das Pentasaccharid als flüssige Zusammensetzung, Injektionspräparat, in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion aufgebracht werden. Es können wässrige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen und sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, die pharmazeutisch verträgliche Dispersionsmittel und/oder Netzmittel enthalten, wie Propylenglycol oder Butylenglycol. Die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung ist eine isotonische Kochsalzlösung des Pentasaccharids. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ebenfalls in Form einer tierärztlichen Zusammensetzung dargereicht werden. Solche Zusammensetzungen können durch Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden.
- Die Erfindung wird weiterhin durch das folgende Beispiel veranschaulicht.
- BEISPIEL
- Klinische Daten, die die Effizienz und Sicherheit der (Verwendung der) Dosis von 2,5 mg von SanOrg34006 bei der Behandlung und Sekundärprophylaxe von venösen Thromboembolie-Ereignissen (VTE) in Patienten mit tiefer Venenthrombose (DVT), verglichen mit Warfarin.
- Gesamt-Untersuchungs-Design
- Die Untersuchung war eine randomisierte Multicenter-Untersuchung der Phase II in fünf parallelen Gruppen, Doppelblind für die Dosis von SanOrg34006 und open Label, Assessor-Blind für orales Warfarin (Comparator-Gruppe). Das Untersuchungs-Design ist in der in
1 veranschaulicht. Figur 1 Untersuchungs-Design
- INR – internationales normalisiertes Verhältnis
- Nach einer anfänglichen Behandlung von 9 bis 14 Injektionen (die 6 ± 1 Tag entspechen) mit Enoxaparin (das die LMWHs veranschaulicht) für sämtliche Patienten wurden insgesamt 650 Patienten mit bestätigter symptomatischer DVT statistisch einer der Behandlungsgruppen zugeordnet (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg oder 10 mg SC SanOrg34006 oder orales Warfarin). Jede Behandlungsgruppe musste aus 130 Patienten bestehen, von denen mindestens 100 Patienten für die Aufnahme in der Intent-to-Treat-(ITT)-Gruppe geeignet waren. Die Individuen in den SanOrg34006-Behandlungsgruppen sollten während eines vierwöchigen Zeitraums nach den letzten Bestimmungen einem Follow-up unterworfen werden.
- Aufgaben:
- Die primären (zusammenhängenden) Aufgaben dieser Untersuchung waren:
- • die Bestimmung der Dosis-Wirkungsbeziehung von SanOrg34006 zur Verhinderung des Rezidivs und des Ausmaßes von VTE nach einem Zeitraum der anfänglichen Behandlung symptomatischer proximaler DVT mit Enoxaparin;
- • die Bestimmung der Optimaldosis von SanOrg34006, das in weiteren therapeutischen Vergleichsuntersuchungen verwendet wird. Diese Optimaldosis wurde ausgewählt, wobei Effizienz, Sicherheit, Gerinnungsmarker und Gesamtleistung berücksichtigt wurden.
- Die sekundäre Aufgabe war die Bestimmung der Populations-Pharmakokinetiken von SanOrg34006.
- Diagnose und Kriterien für die Aufnahme:
-
- • symptomatische proximale DVT (definiert als Thrombose in der Popliteal-Vene, der oberflächlichen Femur-Vene oder der allgemeinen Femur-Vene), bestätigt durch CUS (Kompressions-Ultraschall/Echo) oder Venographie.
- • Männer oder nichtschwangere Frauen
- • eine unterschriebene handschriftliche Einverständniserklärung.
- Dauer der Behandlung:
- 9 bis 14 Enoxaparin-Injektionen pro Patient (entsprechend einer 5 bis 7tägigen Behandlung), gefolgt von 12 einmal wöchentlich verabreichten Gaben von SanOrg34006 oder einem 12wöchentlichen Verlauf von Warfarin.
- Dauer der Untersuchungsteilnahme:
- 6 ± 1 Tag Enoxaparin Behandlung und bis zu 12 Wochen ± 1 Tag randomisierte Behandlung, und für die SanOrg34006-Behandlungsgruppe ein zusätzlicher Follow-up von 4 Wochen.
- Kriterien zur Bewertung:
- • Effizienz
-
- Primäre Effizienz-Parameter: Änderung der Thrombose-Last, wie bestimmt durch den Zentralentscheidungsausschuss, mit Hilfe einer Dreipunktordinalergebnisskala für den Vergleich von CUS und PLS (Perfusions-Lungen-Scan) nach 12 Wochen randomisierte Behandlung mit Basislinien-Messungen (d.h. Verschlechterung, Normalisierung, oder ohne relevante Änderung), einschließlich einer ergänzenden Analyse der Wesentlichen Verbesserung.
- Sekundäre Effizienz-Parameter: Änderung der Thrombose-Last mit einer binären Skala (d.h. Verschlechterung gegen ohne Verschlechterung); Änderung von CUS auf einer Dreipunkt-Ordinalskala; Änderung von PLS auf einer Dreipunkt-Ordinalskala; das zusammengesetzte klinische Ergebnis (nicht-tödliche symptomatische PE und/oder rezidivierende DVT, Tod aufgrund von PE und/oder DVT oder aus unerklärlichen Gründen und jede wichtige Änderung der therapeutischen Bewältigung von Thrombose-Ereignissen); Gerinnungsmarker; Plasma-D-Dimer (Fibrin-Fragment, freigesetzt im Verlauf der Thrombolyse; Messen auf TAT (Thrombinweiterlaufende Thrombose) und -Anti-Thrombin-Komplex)-Konzentrationen während der Untersuchungsbehandlung.
- • Sicherheit
-
- Primäre Sicherheitsparameter: Inzidenz für eine größere Blutung und verringerte Thrombozytenzahl.
- Sekundäre Effizienz-Parameter: (schwere) Nebenereignisse, Laborparameter (Hämatologie, Biochemie, Gerinnungs-Status, Thrombozyten-Zahlen), und Lebensanzeichen (Blutdruck, Herzrate, Körpergewicht).
- • Pharmakokinetiken
- Die Plasmakonzentrationen von SanOrg34006 wurden innerhalb von 48 Std. vor der Verabreichung von SanOrg34006 in den Wochen 2, 4 und 7 bestimmt. Während der Woche 7 in den Zeitrahmen 0, 5 bis 2 Std., 2 bis 6 Std. 6 bis 48 Std. und 120 bis 168 Std. nach der Dosis. In einem Subset von Patienten wurde ein ausgiebigeres Probennahmeschema mit Vordosis-Proben vor jeder Verabreichung, und das serielle Schema für Woche 7 angewendet, das ebenfalls in Woche 1 und 12 angewendet wurde. Die Parameter Cmax, Cmin und AUC(0-168) wurden berechnet aus den ausgiebigeren Daten in Woche 7 (und Woche 1 und 12 für das vorstehend genannte Subset).
- Analyse der primären Effizienz
- Tabelle 1: Zusammenfassung der Gesamt-Änderungen der Thrombose-Last, bestimmt durch CAC (Dreipunkt-Skala); Intent-to-Treat-Gruppe, die Daten beinhalten unerklärliche Todesfälle, symptomatische Ereignisse (während der Verschlechterung), (Fehlen von) Kompressions-Ultraschall-Änderungen im Oberschenkel und (Fehlen) szintigraphischer Änderungen in den Lungen.
- Der P-Wert für den Dosis-Trend ist p = 0,388 für SanOrg34006, auf der Basis des Cochran-Mantel-Haenszel (Nicht-Null-Korrelation)-Tests für Trends über die Dosierung (CMH-Test), Schichtung nach aktivem Krebs.
- Sekundäre Effizienz-Analysen
- Tabelle 2 Zusammenfassung des zusammengesetzten klinischen Ergebnisses, bestimmt durch CAC; Intent-to-Treat-Gruppe
- Tabelle 3 Zusammenfassung der Gesamt-Änderungen der Thrombose-Last, bestimmt durch CAC (Zweipunkt-Skala); Intent-to-Treat-Gruppe
- Der P-Wert für den Dosis-Trend ist p = 0,062 für SanOrg34006 auf der Grundlage des CMH (Nicht-Null-Korrelation)-Tests, Schichtung nach aktivem Krebs.
- Blutungsbestimmungen und verwandte Kriterien
- Tabelle 4 Analyse von größeren Blutungsereignissen während der randomisierten Behandlung; sämtliche Patienten mit randomisierter Behandlungsgruppe
- Der P-Wert für den Dosis-Trend ist p = 0,003 für SanOrg34006 auf der Grundlage des Cochran-Armitage-Tests.
- Tabelle 5 Analyse sämtlicher Blutungsereignisse während der randomisierten Behandlung; sämtliche Patienten mit randomisierter Behandlungsgruppe
- Der P-Wert für den Dosis-Trend ist p = 0,001 für SanOrg34006 auf der Grundlage des Cochran-Armitage-Tests.
- Schlussfolgerungen
-
- • Es wurde keine statistisch signifikante Dosis-Reaktions-Beziehung für die untersuchten SanOrg34006-Dosen in Bezug auf die primären und sekundären Effizienz-Endpunkte beobachtet.
- • Es wurden keine Unterschiede der Effizienz zwischen Warfarin und den untersuchten SanOrg34006-Dosen beobachtet.
- • Statistisch signifikant geringere Blutungsereignisse erfolgten in der 2,5 mg SanOrg34006-Gruppe, verglichen mit Warfarin. Ein statistisch signifikanter Dosistrend wurde für die Inzidenz von Blutungsereignissen und für Haupt-Blutungsereignisse beobachtet.
- • Die 10 mg-SanOrg34006-Dosisgruppe wurde frühzeitig beendet, da die Unterbrechungsregel für größere Blutungen auf diese Dosisgruppe zutraf.
- • Sämtliche SanOrg34006-Dosen und Warfarin wurden im Allgemeinen hinsichtlich der Nebenwirkungen (andere als Blutungsereignisse), Laborparameter und Lebenszeichen gut toleriert.
- • Zur Dosis proportionale Pharmakokinetiken wurden beobachtet, und das Fließgleichgewicht wurde in Woche 12 mit Talkonzentrationen, die dreimal so hoch waren und AUC-Werten, die zweimal so hoch waren wie die entsprechenden Werte nach der ersten Verabreichung erreicht.
- • Das Körpergewicht und die Kreatinin-Clearance zeigten die stärkste Beziehung mit SanOrg34006-Pharmakokinetiken, was zu einem Anstieg der SanOrg34006-Einwirkung mit steigendem Körpergewicht oder Kreatinin-Clearance führte.
- • Blutungsereignisse (größere Blutungen und alle Blutungen) fielen mit einer höheren Einwirkung von SanOrg34006 zusammen, die vorwiegend mit dem Alter und Kreatinin-Clearance in der Kovarianz-Analyse einherging.
- • Sämtliche Plasma-Konzentrationen nach der Behandlung mit 2,5 mg SanOrg34006 blieben unter den Spiegeln, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergingen.
- Weitere Analyse
- In der nachstehenden
2 ist die vorhergesagte durchschnittliche Plasma-Konzentration von SanOrg34006 (Idraparinux) gegen das Zeitprofil während der Behandlung von VTE-Patienten mit 2,5 mg Idraparinux einmal wöchentlich auf der Basis der Ergebnisse der vorstehend aufgeführten Untersuchung. Der von ACCP angeratene Bereich [siehe Hyers, et al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119–178S] ist zwischen den gepunkteten Linien angegeben. - Figur 2. Vorhergesagte durchschnittliche Plasmakonzentration von SanOrg34006 (Idraparinux) gegen das Zeitprofil während der Behandlung von VTE-Patienten mit 2,5 mg Idraparinux (einmal wöchentlich).
- Wenn die Behandlung während der Woche, in der die Behandlung begonnen wird, unzulänglich ist, hat dies bekanntlich die meiste Auswirkung auf weitere Ereignisraten. [d.h. zu einem späteren Zeitpunkt, selbst wenn die Genauigkeit wiederhergestellt wurde (Lit. Brandjes et al., NEJM 1992; 327 (21): 1485–9)]. Man beachte, dass der 'Brandjes'-Versuch die Unzulänglichkeit der genauen Behandlung betrifft. Die unzulängliche Behandlung NACH der akuten Behandlungs-Woche hat sogar eine größere Auswirkung: die Unzulänglichkeit über die nächsten 12 Wochen (Zeitraum der vorliegenden Untersuchung) kann zu einer 25%igen rezidivierenden VTE führen (CI Lagerstedt et al., Lancet 1985; Sep 7: 515–8; R. Hull et al., NEJM 1979; 301 (16): 855–8).
- Die erste SanOrg34006-Woche in der erfindungsgemäßen Untersuchungen ist tatsächlich in der zweiten Behandlungswoche. Ist somit die Behandlung mit SanOrg34006 früh im Behandlungszeitraum unzulänglich, können Inzidenzen der Verschlechterung der Thromboselast später im Behandlungszeitraum erwartet werden.
- Die Plasmaspiegel von 75% der Patientenpopulation der 2,5 mg-Dosisgruppe war zwar in Bezug auf die ACCP-Richtlinien "zu niedrig", jedoch wurde im Vergleich mit den höher dosierten Populationen innerhalb des ACCP-Bereichs keine gesteigerte Verschlechterung beobachtet. Dies ist in der nachstehenden Tabelle 6 gezeigt.
- Tabelle 6 Inzidenzen (%; n/N) der Verschlechterung der Gesamt-Thromboselast während des zwölfwöchigen Behandlungszeitraums in verschiedenen Klassen der beobachteten minimalen Idraparinux-Plasma-Konzentrationen (Cmin) während der Woche 7, wobei die Daten aus allen randomisierten Patienten gesammelt werden sollten; ITT-Population mit verfügbarem Effizienz-Endpunkt und geeigneter PK-Bestimmung
Claims (4)
- Dosis von 2,5 mg des Pentasaccharids Methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronsäure)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo--α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronsäure)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verwendung bei der Therapie für eine Verabreichung einmal pro Woche.
- Dosis nach Anspruch 1, worin das Pentasaccharid in Form seines Nonanatriumsalzes (SanOrg34006) vorliegt.
- Verwendung einer Dosis von 2,5 mg des Pentasaccharids Methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronsäure)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronsäure)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines einmal pro Woche zu verabreichenden Arzneimittels für die Behandlung und/oder sekundäre Prophylaxe von venösen thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit tiefer venöser Thrombose.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Pentasaccharid in Form seines Nonanatriumsalzes (SanOrg34006) vorliegt.
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