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Verfahren zur Herstellung von Penicillinzubereitungen Die wichtigste
Anwendungsform für Penicillin bei Infektionskrankheiten ist immer noch die parenterale
Injektion. Anfänglich gab man Penicillin ausnahmslos in Form von wasserlöslichen
Alkalisalzen, gewöhnlich von Natriumsalz. Diese Zubereitungsform ist heute noch
die allgemein übliche, obgleich auch andere Zubereitungsfonnen angewendet werden.
Penicillin ist aber in wäßriger Lösung längere Zeit nicht haltbar und wird deshalb
in Form eines trockenen Pulvers in versiegelten Ampullen geliefert. Kurz vor Anwendung
wird das Penicillin in sterilem, destilliertem Wasser oder steriler physiologischer
Kochsalzlösung gelöst.
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Die wasserlöslichen Penicillinzubereitungen werden gewöhnlich intramuskulär,
aber auch intravenös gegeben. Bei der intravenösen Injektion wird die injizierte
Penicillinmenge unmittelbar in dem gesamten Kreislauf verteilt. Auch bei der intramuskulären
Injektion von wasserlöslichen Penicillinsalzen findet man die gesamte Penicillinmenge
verhältnismäßig bald im Kreislauf verteilt, da die Resorption sehr rasch vor sich
geht. Da Penicillin aber relativ schnell ausgeschieden wird, muß man, um eine therapeutische
Blutkonzentration für eine ausreichend 'lange Zeit hindurch aufrechterhalten zu
können, wiederholte Injektionen mit kurzen Intervallen (gewöhnlich alle
3 bis 4 Stunden) geben.
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Man hat nun auf verschiedene Weise versucht, diesen Übelstand der
häufigen Injektionen, die einerseits für den Patienten recht beschwerlich und andererseits
recht umständlich in der Anwendung sind, zu umgehen.
Einer der Wege
geht darauf hinaus, daß man an Stelle der wasserlöslichen Penicillinsalze schwerlösliche
Penicillinsalze, wie Prokainpenicillin, anwendet.
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Aber auch die schwerlöslichen Penicfllinsalze sind bei Berührung mit
Wasser längere Zeit hindurch nicht haltbar. Sie werden daher in geeigneten fetten
Ölen, wie Erdnußöl, Sesamöl oder Äthyloleat, suspendiert. Diese Ölsuspensionen aber
werden nur intramuskulär gegeben. Mit diesen Präparaten wird nun wegen der relativen
Schwerlöslichkeit dieser genannten Penicülinsalze und wegen der Suspension in Ölen
eine verzögerte Resorption erhalten. Dadurch ist es möglich, im Blut eine lange
Zeit hindurch eine hohe Penicillinkonzentration aufrechtzuerhalten, selbst wenn
nur eine oder zwei Injektionen in 24 Stunden gegeben werden, allerdings in relativ
großen Dosen. Eine weitere verzögernde Wirkung kann man durch Zusatz eines wasserabstoßenden
Mittels zu der Olphase, - z. B. Aluminiumstearat, erreichen.
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Aber auch dieser Typ von Penicillinzubereitungen hat einen
Nachteil. Es ist nämlich notwendig, daß nur absolut trockene Injektionsinstrumente
bei der Injektion zur Anwendung kommen. Bei der geringsten Spur von Feuchtigkeit
in der Spritze oder Kanüle bildet sich eine Emulsion von 01 und Wasser. Diese
Emulsion ist äußerst dickflüssig, wodurch die Injektion sehr erschwert, ja in den
meisten Fällen unmöglich gemacht wird. Da die Injektionsspritzen sowie die Kanülen
normalerweise durch Kochen oder Autoklavierung ohne nachfolgende Trocknung sterilisiert
werden, bringt die Anwendung von Ölsuspe-nsionen ein weiteres, zeitraubendes Arbeitsmoment
mit sich.
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Ein weiterer Schritt in der Richtung zu aus Anwendungsgesichtspunkten
rationelleren Präparaten war die Einführung von Wassersuspensionen der schwerlöslichen
Penicillinsalze. Da die schwerlöslichen Penicillinsalze in Berührung mit -Wasser
nicht genügend haltbar sind, müssen auch-hier Zubereitungen in trockener Form geliefert
werden. Die Trockenampullen enthalten neben dem feinkristallinischen, schwerlöslichen
Penicillinsalz auch ein hydrophiles Kolloid und ein Netzmittel in trockener Forrn.
Vor der Anwendung wird steriles destilliertes Wasser oder sterile physiologische
Kochsalzlösung zugesetzt.
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Unter Umständen wird die sterile physiologische Kochsalzlösung in
getrennter Ampulle mitgeliefert. Es gibt auch Bereitungsforinen, bei der die Trockenampullen
nur das schwerlösliche Peiiicillinsalz enthalten, während die übrigen Komponenten,
gelöst in Wasser, in getrennter Ampulle geliefert werden.
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Die Aufgabe des hydrophilen Kolloids besteht darin, die Sedünentierung
des schwerlöslichen Penicillinsalzes zu verhindern, bevor die Injektion gegeben
#vird. Ein Netzmittel wird zugesetzt, damit die Wasserlösung das Penicillinsalz
leichter befeuchtet, um so schnell wie möglich eine homogene Suspension zu erhalten.
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Es ist selbstverständlich ein Übelstand, daß die Zubereitung nicht
in fertiger Form zur Verfügung steht. Die Handhabungen, die notwendig sind, um unmittelbar
vor dem Gebrauch eine Suspension zu bereiten, bringen natürlich besonderen Arbeitsaufwand,
erhöhte Risiken für die Injektionen und vermehrte Möglichkeiten für Messungsfehler
mit sich.
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Es hat sich nun gezeigt, daß man durch gewisse Zusätze zur Wasserlösung
die Haltbarkeit der Wassersuspensionen der schwerlöslichen Penicillinsalze erhöhen
kann, um auf diese Weise eine rationelle Erzeugung und Verteilung solcher fertigbereiteten,
lagerfähigen Suspensionen zu ermöglichen.
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Die vorliegende Erfindung bedeutet somit einen weiteren Fortschritt
auf dem Gebiete der Penicillinzubereitungen, da man nunmehr erstmalig eine fertige
Zubereitung zu unmittelbarer Anwendung zur Verfügung stellen kann; eine Zubereitung,
die in sich die Värteile der wasserlöslichen Zubereitungen mit denen der Olsuspensionen
vereinigt, ohne die Nachteile dieser Bereitungsformen zu haben. Die Penicillinzubereitungen
gemäß vorliegender Erfindung können nämlich ohne weiteren Aufwand auf gleiche Weise
wie die wasserlöslichen Penicillinsalze angewendet werden, sind aber im Gegensatz
zu diesen während längerer Zeit haltbar. Sie haben ferner die verlängerte Wirkung
der Ölsuspensionen und brauchen ebenso wie diese nur i- bis 2mal in 24 Stunden injiziert
zu werden. Der neue Zubereitungstyp hat aber nicht den Nachteil der Ölsuspensionen,
absolut trockene Injektionsinstrumente zu verlangen.
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Das Kennzeichen der Erfindung besteht darin, daß ein schwerlösliches
Penicillinsalz in eine Wasserlösung suspendiert wird, die eine geeignete Konzentration
des Kations enthält, welches in dem schwerlöslichen Penicillinsalz enthalten ist.
Darüber hinaus kann die Wasserlösung auch andere Stoffe, wie hydrophile Kolloide,
Konservierungsmittel und Neutralsalze, enthalten.
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Die durch die Erfindung erzielte erhöhte Haltbarkeit bei Penicillinzubereitungen
kann auf folgende Weise eine Erklärung finden: Es hat sich gezeigt, daß die
Ab-
nahme an Penicillingehalt, die in einer Suspension eines schwerlöslichen
Penicillinsalzes, z. B. Prokainpenicillin in Wasser, erhalten wird, nicht auf einen
Zerfall von Penicillin in den suspendierten Penicillinsalzkristallen beruht. Die
schwerlöslichen Penicillinsalze haben nämlich eine gewisse, wenn auch geringe Löslichkeit
iii Wasser. Das in Lösung befindliche Penicillinsalz wird allmählich abgebaut. Je
nachdem das Penicillinsalz in der Wasserlösung abgebaut wird, gehen neue Mengen
Penicillinsalz in Lösung. Auf diese Weise nehmen die Mengen Penicillinsalz mit einer
Geschwindigkeit ab, die von der in Lösung befindlichen Menge Penicillin und von
der Geschwindigkeit abhängt, mit welcher das in Lösung befindliche Penicillin abgebaut
wird. e Es hat sich nun gezeigt, daß die Abnahme der Löslichkeit des Penicillinsalzes
in der Wasserphase, erhalten durch Zusatz von in dem Penicülinsalz vorhandenen Kation
in vom Erzeugungs- und An-wendungsgesichtspunkt angemessenen Konzentrationen, ausreichend
ist, um den totalen Penicillinzerfall so tief herabzubringen, daß Suspensionen mit
ausreichender Haltbarkeit erhalten werden.
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Die Möglichkeit, anwendbare wasserhaltige Zubereitungen von schwerlöslichen
Penicillinsalzen durch Zusatz eines Überschusses von im Salz enthaltenen
Kationen
in die Wasserphase zu erhalten, konnte, selbst wenn man vorausgesetzt hätte, daß
der Mechanismus für den Zerfall schwerlöslicher Penicillinsalze bekannt oder beschrieben
gewesen wäre, nicht vorausgesehen werden, vor allem deswegen nicht, da es nicht
a priori gegeben ist, daß die Menge des betreffenden Kations, welche zur Erhaltung
einer zufriedenstellenden Haltbarkeit zugegeben werden muß, angemessen und physiologisch
unschädlich ist, was begreiflicherweise eine unabweisbare Forderung ist.
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Bei der Bereitung von haltbaren Wassersuspensionen von Prokainpenicillin
gemäß der Erfindung muß man das Kation, Prokain, z. B. in Form des Hydrochlorids
zur Wasserphase, zusetzen. Prokain ist ein kräftiges Lokalanästhetikum, das nur
in kleinen Dosen dem Körper zug geführt werden darf. Es hat sich aber gezeigt, daß
es genügt, 1 0/, Prokainhydrochlorid zuzusetzen. Bei einer Normalinjektion
werden etwa io mg Prokainchlorid verabreicht, eine Menge, die intramuskulär ohne
Nachteil gegeben werden kann. In diesem Fall bringt dieser Zusatz sogar einen gewissen
Vorteil mit sich, da das Prokainhydrochlorid wegen seiner lokalanästhetischen Wirkung
etwaige Schmerzen bei der Injektion lindert. Die Menge Prokain, die durch das Prokainpenicillin
zugeführt wird, ist allerdings bedeutend größer bei einer Normalinjektion (etwa
i:2o in,-), übt aber, da es in Form eines Salzes, das sich nur langsam löst, vorliegt,
keine anästhetisierende Wirkung aus.
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Das schwerlösliche Penicillinsalz, das hauptsächlich zur Anwendung
kommt, ist Prokainpenicillin. Haltbare Wassersuspensionen dieser Verbindung können
gemäß vorliegender Erfindung auf folgende Weise dargestellt werden.
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Beispiel i In eine sterile Injektionsflasche, die zehn kleine, sterile
Glaskugeln enthält, werden unter sterilen Bedingungen 13 9 Prokainbenzylpenicillin
gebracht. Danach werden gleichfalls unter sterilen Bedingungen 8,4 cem sterile Wasserlösung,
die 1 0/(, Prokainhydrochlorid, i ()/, -'Zatriumkarboxymethylcellulose, o,7
0/, Natriumchlorid und o,i l)/', Methylparaoxybenzoat enthält, zugeführt.
Die Flasche wird dann in üblicher Weise verschlossen.
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Beispiel 2 Eine sterile Wasserlösung, enthaltend 2 0/, Prokainhydrochlorid,
o,5 0/, Natriumkarboxymethylcellulose und o,6 Natriumchlorid, wird mit Natriumhydroxyd
auf PR 7 eingestellt. Zu der so erhaltenen Lösung wird unter sterilen Bedingungen
so viel Prokainbenzylpenicillin zugesetzt, daß die fertige Suspension einen Gehalt
von 0,3 MIE/ccm enthält.
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Beispiel 3
Natriumkarboxymethylcellulosewird20/0iginWasser gelöst.
Die etwas trübe Lösung wird in einer schnell laufenden Schlammzentrifuge zentrifugiert.
Die erhaltene klare Lösung wird autoklaviert und zu gleichen Teilen mit einer Lösung
gemischt, die 2 0/, Prokainhydrochlorid, 2 0/, Dinatriumphosphat und so viel Mononatriumphosphat
enthält, daß der pR-Wert: der Mischung 7,2 beträgt. Hierzu gibt man dann
steril so viel Prokainpenicillin, daß der Gehalt der resultierenden Suspensionen
0,3 MIE/ccm beträgt.
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Die Darstellung kann natürlich innerhalb weiter Grenzen geändert werden.
So kann z. B. der Gehalt des Prokainhydrochlorids je nach der gewünschten
Haltbarkeit variiert werden. Karboxymethylcellulose kann gegen ein anderes geeignetes
hydrophyles Kolloid, wie Karboxymethylstärke oder Amylopektin, ausgetauscht werden.
Auch die Konzentration des hydrophylen Kolloid kann innerhalb relativ weiter Grenzen
variiert werden. Die untere Grenze wird nur dadurch bestimmt, daß die Sedimentierungszeit
länger sein muß als die Zeit, die vergeht, um eine Injektion zu geben. Die obere
Grenze aber wird bestimmt von praktischen Gesichtspunkten für Erzeugung und Injektionszweck.
Ziffernangaben sind aus diesem Grund nicht möglich, da sie mit der Art des angewendeten
Kolloids variieren. Solche Angaben dürften auch weiter nicht erforderlich sein,
da die geeigneten Gehalte für jeden besonderen Fall vom Fachmann leicht feststellbar
sind. Bei der Wahl des Konservierungsmittels ist man natürlich nicht allein auf
den im Beispiel erwähnten Stoff oder die dort angegebene Menge angewiesen. Die vorliegende
Erfindung kann natürlich auch für andere wasserhaltige Penicillffibereitungen als
zu Injektionslösungen Anwendung finden, z. B. für wasserhaltige Salben. Weiter kann
die Erfindung zur Herstellung von Zubereitungen angewendet werden, die zwar im Fertigzustand
nicht Wasser enthalten, in denen aber das Penicillinsalz während der Herstellung
des Präparates in Berührung mit Wasser kommt. Ein Beispiel für eine solche Zubereitungsform
sind die penicillinhaltigen Trochisei.
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Die erhöhte Haltbarkeit der nach vorliegendem Verfahren hergestellten
Zubereitungen wird durch die in nachstehenden Tafeln wiedergegebenen Versuche veranschaulicht.
Präparate des hier erwähnten Typs werden für medizinischen ' Gebrauch nur
dann zugelassen, wenn sie wenigstens 85 bis go0/, des deklarierten Penicillingehaltes
enthalten. Die Vorteile, die mit vorliegender Erfindung für erhöhte Haltbarkeitszeit
gewonnen wurden, sind erheblich.
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Die Versuche wurden durchgeführt bei erhöhter Temperatur, bei 40'
C im Thermostat. Bei dieser Temperatur wird die Zerfallgeschwindigkeit der
Prokainpenicilamenge um ein Vielfaches erhöht, verglichen mit der, die sich bei
einer normalen Lagerung des Präparates bei io bis 15'C geltend macht. Eine größere
Anzahl Ampullen 0,3 MIE/ccm Prokainpenicillin beinhaltend rotierten beim
Versuch liegend. Nach bestimmten Intervallen wurden drei Flaschen von jeder Bereitung
herausgenommen und der Inhalt in einem bestimmten Volumen Wasser suspendiert sowie
der Penicillingehalt durch Doppelbestimmung festgestellt. Die Werte in der Tabelle
sind somit Durchschnittswerte von mindestens sechs Bestimmungen.
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Der einzige Unterschied zwischen den Versuchen nach der Tabelle besteht
darin, daß die Serien mit verschiedenen pli-Werten starteten. Wie aus der Tabelle
hervorgeht, werden die haltbarsten Zubereitungen
bei einem Überschuß
von i bis ?, 0/,) Prokainhydrochlorid und einem pz-Wert von ungefähr
7 erhalten.
| Tabelle |
| Versuchstemperatur 40' C |
| PZ Prokain- Penicillingehalt nach |
| H ci 7 Tagen 1 14 Tagen 1 -28 Tagen
142 Tagen |
| 7,05 Z 0[0 980/() 96% 90 "/o 88 |
| 2 0 |
| 6,05 , /o 95 "/o 94% 860/0 65% |
| 7,io 10 |
| . /o 960/0 9311/0 88 860/0 |
| 6,05 IO/o 940/, 89()/, 8004 5304 |
| 7105 0 92 % 86)/o 67% 49% |
| 6,2,5 0 9,% 79 "/o 59% 36 ')/o |