DE925375C - Verfahren zur Herstellung eines Procain-Penicillin-G-Praeparates - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines Procain-Penicillln-C-Präparates Der nachfolgend benutzte Handelsname Procain wird der Kürze halber für das aus p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol bestehende Präparat gebraucht.
• Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines trockenen, sterilen Präparates von mit mindestens einem Monoaminomonophospholipoid überzogenem Procain-Penicillin G, welches sich zur jederzeitigen Herstellung einer sterilen wäßrigen Suspension von Procain-Penicillin G eignet, wobei als Monoaminomonophospholipoid z. B. Lecithin, Cephalin od. dgl. in Frage kommen.
• Wäßrige Suspensionen von therapeutischen Mitteln sind in der Medizin bekannt und haben sich gut bewährt. Die langsame, jedoch gut definiete zerstörende Wirkung von Wasser auf die therapeutische Wirksamkeit von Procain-Penicillin G macht dessen Aufbewahrung in Wasser für längere Zeit unmöglich. Es ist deshalb nicht möglich, beständige wäßrige Suspensionen von Procain-Penicillin G herzustellen und auf dem üblichen Wege des Handels zu verteilen, da dieses Verfahren mindestens mehrere Wochen in Anspruch nimmt und das Präparat im Zeitpunkt der beabsichtigten Verwendung therapeutisch unwirksam wäre.
• Wäßrige Suspensionen von Procain-Penicillin G mit befriedigenden Eigenschaften können unter alleiniger Verwendung von Wasser nicht hergestellt werden. Beim Verrühren von feinzerteiltem Procain-PenicillinG mit der für die Herstellung wäßriger Suspensionen erforderlichen Teilchengröße in Wasser erfolgt eine starke Schaumbildung. Infolge Einschluß von Luft und Teilchen von Procain-Penicillin G durch den Schaum ist es unmöglich, aus einem für mehrere Injektionen bestimmten Fläschchen genaue und gleichmäßige Dosen zu erhalten. Außerdem haften suspendierte Teilchen an den Wänden des Behälters, so daß die Entnahme der Suspension erschwert und ferner das Festsitzen des Kolbens einer Inj ektionsspritze verursacht wird, wodurch das weitere Einspritzen aus der Spritze unmöglich gemacht wird.
• Zur Überwindung dieser Schwierigkeiten sind zahlreiche suspendierende Mittel, wie z. B. Gelatine, Pektin, Traganth und Natrium-carboxymethylcellulose, vorgeschlagen worden, jedoch ohne Erfolg. Mittels Gelatine oder Pektin hergestellte Suspensionen von Penicillin G setzen sich rasch ab und lassen sich schwer sterilisieren, da ihre suspensionsstabilisierenden Eigenschaften sowie die therapeutische Wirksamkeit des Procain-Penicillins G durch Wärme zerstört werden. Andere Sterilisationsmethoden, wie z. B. das Filtrieren, sind ungeeignet. Ferner wird durch diese Substanzen die Blockierung einer Spritze nicht vollständig verhindert. Suspensionen von Traganth und Natrium-carboxymethylcell,ulose sind derart schwierig zu sterilisieren, und zwar sowohl durch Wärme als auch durch Filtrieren, daß sie nicht brauchbar sind. Die geringe Lösungsgeschwindigkeit von Natrium-carboxymethylcellulose in Wasser stellt einen weiteren Nachteil dar, welcher der Verwendung dieser Substanz entgegensteht, da eine wäßrige Suspension von Procain-Penicillin G wegen seiner Unbeständigkeit gegenüber Wasser unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt werden muß. Die Bestandteile des Präparates sollten deshalb in Wasser leicht löslich sein.
• Mit der vorliegenden Erfindung wird nun bezweckt, ein trockenes, steriles Präparat von Procain-Penicillin G zu schaffen, das sich für die jederzeitige Herstellung von wäßrigen, beim Rühren bzw. Schütteln nicht schäumenden Suspensionen von Procain-Penicillin G eignet, welche für die Verabreichung von wäßrigem Procain-Penicillin G in genauen und gleichmäßigen Dosen durch Einspritzung geeignet sind.
• Die in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen angewendete Bezeichnung Monoaminomonophospholipoid soll Lecithin (sowohl die a- als auch die fl-Form), teilweise hydroxyliertes Lecithin, Cephalin, teilweise hydroxyliertes Cephalin und Gemische dieser Verbindungen umfassen.
• Das teilweise hydroxylierte Lecithin und das teilweise hydroxylierte Cephalin werden durch Einführung von Hydroxylgruppen in die Doppelbindung der Olsäure oder einer anderen im Monoaminomonophospholipoid vorhandenen ungesättigten Fettsäure hergestellt. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist gekennzeichnet durch die Verwendung eines Gemisches von Lecithin und Cephalin und ihrer hydroxylierten Derivate, welches aus Sojabohnenöl erhalten wird.
• Erfindungsgemäß wird das neue Präparat dadurch erhalten, daß man mindestens ein Monoaminomonophospholipoid in einem tiefsiedenden organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, löst, die erhaltene Lösung durch Filtrieren sterilisiert, die sterile Lösung unter sterilen Bedingungen mit sterilen Mikrokristallen von Procain-Penicillin G gründlich vermischt, um das Procain-Penicillin G zu benetzen, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer unter etwa 5d0 C liegenden Temperatur entfernt, wobei sich die Teilchen des Penicillins G mit dem Monoaminomonophospholipoid überziehen, die erhaltene Masse derart mahlt, daß die Teilchen durch ein 6o-Maschen-Sieb hindurchgehen, und das gemahlene Produkt in einen sterilen Behälter verpackt. Das so erhaltene Präparat besteht aus mit mindestens einem Monoaminomonophospholipoid überzogenen Teilchen von Procain-Penicillin G. Der Überzug auf den Teilchen des Procain-Penicillins G muß nicht gleichmäßig oder vollständig sein. Auch muß nicht die gesamte Menge des Phospholipoids in Form eines Überzuges auf den Teilchen des Penicillins G haften.
• Es muß nur dafür gesorgt werden, daß der Überzug der Teilchen des Procain-Penicillins G genügt, um eine lokale, hohe Konzentration des als Suspent dierungsmittel wirkenden Monoaminomonophospholipoids zu bewirken, so daß eine sofortige Suspendierung der Teilchen erfolgt. Das nicht an den Teilchen anhaftende Suspendierungsmittel wird infolge seiner raschen Löslichkeit die Endkonzentration des Suspendierungsmittels auf einen Wert des gewünschten Bereiches bringen und die Suspension während der Dauer der therapeutischen Wirksamkeit des ProcainePenicillins G stabilisieren.
• Das neue Präparat läßt sich somit leicht dadurch herstellen, daß man ein Monoaminomonophospholipoid der obengenannten Art in einem tiefsiedenden Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., löst, die Lösung durch einen Sterilisationsfilter vom Typ Seitz oder Berkefeid filtriert, die filtrierte Lösung mit gepulvertem ProcainmPenicillin G gründlich vermischt und die Lösung bei einer Temperatur, bei welcher die therapeutische Wirksamkeit des Procain-Penicillins G nicht zerstört wird, vorzugsweise bei unter 500 C liegenden Temperaturen, und unter vermindertem Druck eindampft. Die auf diese Weise erhaltene spröde Masse wird derart gemahlen, daß die Teilchen durch ein 6o-Maschen-Sieh oder ein feineres Sieb hindurchgehen. Dieses feine Pulver eignet sich zum Abfüllen in sterile Fläschchen, die dann bis zum Gebrauch gelagert werden können.
• Die auf diese Weise erhaltenen, mit einem Monoaminomonophospholipoid überzogenen, kristallinen Teilchen von - Procain-Penicillin G können durch Verrühren mit einem abgemessenen Volumen Wasser rasch Isuspendiert werden. Werden beispielsweise I 732 500 Einheiten dieses Penicillin-Monoaminomonophospholipoid-Pulvers zusammen mit 4cm3 Wasser in ein Fläschchen eingefüllt und geschüttelt, so ist es möglich, fünf homogene, therapeutisch wirksame Dosen Procain-Penicillin G zu je I cm3 mit einem Gehalt von 300 ooo Einheiten pro Kubikzentimeter zu entnehmen, wobei keine Blockierung der Spritze erfolgt und auch keine anderen Schwierigkeiten bei der Verabreichung auftreten. Wird eine gleiche Menge Procain-Penicillin G der gleichen Teilchengröße, jedoch ohne das besondere Suspendierungsmittel gemäß der Erfindung, zusammen mit 4cm3 Wasser in ein Flässh- chen eingefüllt und zwecks Suspendierung geschüttelt, so erhält man sieben Portionen zu je 1 cm3, die infolge Einschluß von nahezu 2 cm3 Luft schäumen. Eine die schäumende Suspension enthaltende Spritze ist nach einigen Sekunden derart fest blockiert, daß sie bricht, wenn man versucht, den Kolben für die Verabreichung der Suspension zu lockern.
• Die zu verwendende Menge Monoaminomonophospholipoid kann zwischen I und 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das trockene Pulver des Procain-Penicillins G, schwanken, wobei die bevorzugte Konzentration etwa 7,4°/o beträgt. Geringere Konzentrationen der Ester ergeben zwar ebenfalls befriedigende Suspensionen. Da jedoch, wie sich herausgestellt hat, durch die Anwesenheit des Monoaminomonophospholipoids die Verzögerung der Absorption des Procain-Penicillins G verstärkt wird, werden die höheren Konzentrationen bevorzugt. Die genannte Menge ist nur durch die erhöhte Viskosität der wäßrigen Suspensionen bei Verwendung höherer Konzentrationen begrenzt.
• Das neue Präparat wurde im vorangehenden mit Bezug auf seine Eignung für Suspensionen in reinem destilliertem Wasser beschrieben. Für die Zwecke der Verabreichung beim Menschen ist es jedoch üblich, an Stelle von Wasser eine physiologische Kochsalzlösung zu verwenden. Es ist deshalb festzuhalten, daß das erfindungsgemäße Präparat sowohl bei Verwendung von Wasser als auch von physiologischer Kochsalzlösung mit gleicher Leichtigkeit für die Herstellung von Suspensionen verwendbar ist.
• Es folgt ein Ausführungsbeispiel des Erfindungsgegenstandes.
• Beispiel Durch Lösen von 24 g eines teilweise hydroxylierten Lecithin-Cephalin-Monoaminomonophospholipoid-Gemisches aus Sojabohnenöl in einer zur Erzielung von 300 cm5 Lösung genügenden Menge Chloroform und Filtrieren durch einen Seitz-Filterbausch wird eine sterile Chloroformlösung hergestellt. Man versetzt 200 cms der sterilen Chloroformlösung mit 200 g mikrokristallinem Procain-Penicillin G und rührt das Gemisch, bis die Kristalle gründlich benetzt sind. Das Chloroform wird hierauf durch Erwärmen der Lösung bei einer Temperatur von 40 bis 500 C unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene spröde Masse wird unter sterilen Bedingungen derart gemahlen, daß die Teilchen durch ein 60-Maschen-Sieb oder ein feineres Sieb hindurchgehen. Das erhaltene Präparat enthält 7,40/0 Lecithin-Cephalin-Monoaminomonophospholipoide und eignet sich zum Abfüllen in sterile Fläschchen. Die das Pulver enthaltenden Fläschchen können ohne Verlust der Wirksamkeit des Präparates während längerer Zeit gelagert werden. Will man das Penicillin G in Form einer E;uspension verabreichen, so braucht man nur die gewünschte Menge Wasser zuzusetzen und das Gemisch zu schütteln. Die erhaltene Suspension schäumt nicht, bleibt an den Wänden des Behälters nicht haften und verursacht keine Blockierung des Spritzenkolbens, ermöglicht hingegen die mühelose Verabreichung gleichmäßiger Dosen, wie bereits eru-ähnt wurde.
• Der Prozentgehalt des Monoaminomonophospholipoids im fertigen Präparat kann durch Variierung der Menge einer standardisierten Lösung des Monoaminomonophospholipoids in Chloroform oder in einem anderen organischen Lösungsmittel verändert werden. Vermischt man 200 g Procain-Penicillin G mit 50 cm3 der im obigen Beispiel beschriebenen standardisierten Chloroformlösung und entfernt das Lösungsmittel, so erhält man ein Präparat, das 1,96 O/o Monoaminomonophospholipoid enthält.
• Werden 250 cm3 der genannten Chloroformlösung zusammen mit 200 gProcain-Penicillin G verwendet, sc enthält das Präparat 9,I °/o Monoaminomonophospholipoid. Diese Präparate sind in gleicher Weise verwendbar, und ihre Verwendung ist mit den gleichen Vorteilen verknüpft wie die Verwendung des im Beispiel beschriebenen Präparates.
• Es ist zu bemerken, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die hier beschriebenen beson;deren Methoden und Präparate zu beschränken ist, da in Übereinstimmung mit den hier angegebenen Prinzipien offens ichthche Modifikationen und Äquivalente möglich sind. Der Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung ist deshalb einzig durch den folgenden Anspruch abgegrenzt.
• PATENTANSPHUCH: Verfahren zur Herstellung eines trockenen, sterilen Präparates von mit mindestens einem Monoaminomonophospholipoid überzogenem Procain-Penicillin G, welches sich zur jederzeitigen Herstellung einer sterilen wäßrigen Suspension von Procain-Penicillin G eignet, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein Monoaminomonophospholipoid in einem tiefsiedenden organischen Lösungsmittel, wie z. B.
• Chloroform, löst, die erhaltene Lösung durch Filtrieren sterilisiert, die sterile Lösung unter sterilen Bedingungen mit sterilen Mikrokristalr len von Procain-Penicillin G gründlich vermischt, um das Procain-Penicillin G zu benetzen, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer unter etwa 500 C liegen;den Temperatur entfernt, wobei sich die Teilchen des Penicillins G mit dem Monoaminomonophospholipoid überziehen, die erhaltene Masse derart mahlt, daß die Teilchen durch ein 6o-Maschen-Sieb hindurchgehen, und das gemahlene Produkt in einen sterilen Behälter verpackt.

Claims (5)

1. Angezogene Druckschriften: H.
2. Bennet, »Practical Emulsions«, Chemical Publishing Co.
3. Brooklyn N. Y.
4. I947,
5. 5. I67 bis I73; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 1927, Bd. II, S. 8I; desgl., Ergänzungsband (I944), 5. 629; britische Patentschrift Nr. 505 983; USA.-Patentschrift Nr. I 660 54'.