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Verfahren zur Herstellung eines Procain-Penicillln-C-Präparates
Der
nachfolgend benutzte Handelsname Procain wird der Kürze halber für das aus p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol
bestehende Präparat gebraucht.
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines
trockenen, sterilen Präparates von mit mindestens einem Monoaminomonophospholipoid
überzogenem Procain-Penicillin G, welches sich zur jederzeitigen Herstellung einer
sterilen wäßrigen Suspension von Procain-Penicillin G eignet, wobei als Monoaminomonophospholipoid
z. B. Lecithin, Cephalin od. dgl. in Frage kommen.
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Wäßrige Suspensionen von therapeutischen Mitteln sind in der Medizin
bekannt und haben sich gut bewährt. Die langsame, jedoch gut definiete zerstörende
Wirkung von Wasser auf die therapeutische Wirksamkeit von Procain-Penicillin G macht
dessen Aufbewahrung in Wasser für längere Zeit unmöglich. Es ist deshalb nicht möglich,
beständige wäßrige Suspensionen von Procain-Penicillin G herzustellen und auf dem
üblichen Wege des Handels zu verteilen, da dieses Verfahren mindestens mehrere Wochen
in Anspruch nimmt und das Präparat im Zeitpunkt der beabsichtigten Verwendung therapeutisch
unwirksam wäre.
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Wäßrige Suspensionen von Procain-Penicillin G mit befriedigenden
Eigenschaften können unter alleiniger Verwendung von Wasser nicht hergestellt werden.
Beim Verrühren von feinzerteiltem Procain-PenicillinG mit der für die Herstellung
wäßriger Suspensionen erforderlichen Teilchengröße in Wasser erfolgt eine starke
Schaumbildung. Infolge Einschluß von Luft und Teilchen von Procain-Penicillin G
durch den Schaum ist es unmöglich, aus einem für mehrere Injektionen bestimmten
Fläschchen genaue und gleichmäßige Dosen zu erhalten. Außerdem haften suspendierte
Teilchen an den Wänden des Behälters, so daß die Entnahme
der Suspension
erschwert und ferner das Festsitzen des Kolbens einer Inj ektionsspritze verursacht
wird, wodurch das weitere Einspritzen aus der Spritze unmöglich gemacht wird.
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Zur Überwindung dieser Schwierigkeiten sind zahlreiche suspendierende
Mittel, wie z. B. Gelatine, Pektin, Traganth und Natrium-carboxymethylcellulose,
vorgeschlagen worden, jedoch ohne Erfolg. Mittels Gelatine oder Pektin hergestellte
Suspensionen von Penicillin G setzen sich rasch ab und lassen sich schwer sterilisieren,
da ihre suspensionsstabilisierenden Eigenschaften sowie die therapeutische Wirksamkeit
des Procain-Penicillins G durch Wärme zerstört werden. Andere Sterilisationsmethoden,
wie z. B. das Filtrieren, sind ungeeignet. Ferner wird durch diese Substanzen die
Blockierung einer Spritze nicht vollständig verhindert. Suspensionen von Traganth
und Natrium-carboxymethylcell,ulose sind derart schwierig zu sterilisieren, und
zwar sowohl durch Wärme als auch durch Filtrieren, daß sie nicht brauchbar sind.
Die geringe Lösungsgeschwindigkeit von Natrium-carboxymethylcellulose in Wasser
stellt einen weiteren Nachteil dar, welcher der Verwendung dieser Substanz entgegensteht,
da eine wäßrige Suspension von Procain-Penicillin G wegen seiner Unbeständigkeit
gegenüber Wasser unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt werden muß. Die Bestandteile
des Präparates sollten deshalb in Wasser leicht löslich sein.
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Mit der vorliegenden Erfindung wird nun bezweckt, ein trockenes,
steriles Präparat von Procain-Penicillin G zu schaffen, das sich für die jederzeitige
Herstellung von wäßrigen, beim Rühren bzw. Schütteln nicht schäumenden Suspensionen
von Procain-Penicillin G eignet, welche für die Verabreichung von wäßrigem Procain-Penicillin
G in genauen und gleichmäßigen Dosen durch Einspritzung geeignet sind.
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Die in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen angewendete Bezeichnung
Monoaminomonophospholipoid soll Lecithin (sowohl die a- als auch die fl-Form), teilweise
hydroxyliertes Lecithin, Cephalin, teilweise hydroxyliertes Cephalin und Gemische
dieser Verbindungen umfassen.
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Das teilweise hydroxylierte Lecithin und das teilweise hydroxylierte
Cephalin werden durch Einführung von Hydroxylgruppen in die Doppelbindung der Olsäure
oder einer anderen im Monoaminomonophospholipoid vorhandenen ungesättigten Fettsäure
hergestellt. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist gekennzeichnet
durch die Verwendung eines Gemisches von Lecithin und Cephalin und ihrer hydroxylierten
Derivate, welches aus Sojabohnenöl erhalten wird.
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Erfindungsgemäß wird das neue Präparat dadurch erhalten, daß man
mindestens ein Monoaminomonophospholipoid in einem tiefsiedenden organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Chloroform, löst, die erhaltene Lösung durch Filtrieren sterilisiert,
die sterile Lösung unter sterilen Bedingungen mit sterilen Mikrokristallen von Procain-Penicillin
G gründlich vermischt, um das Procain-Penicillin G zu benetzen, das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck bei einer unter etwa 5d0 C liegenden Temperatur entfernt,
wobei sich die Teilchen des Penicillins G mit dem Monoaminomonophospholipoid überziehen,
die erhaltene Masse derart mahlt, daß die Teilchen durch ein 6o-Maschen-Sieb hindurchgehen,
und das gemahlene Produkt in einen sterilen Behälter verpackt. Das so erhaltene
Präparat besteht aus mit mindestens einem Monoaminomonophospholipoid überzogenen
Teilchen von Procain-Penicillin G. Der Überzug auf den Teilchen des Procain-Penicillins
G muß nicht gleichmäßig oder vollständig sein. Auch muß nicht die gesamte Menge
des Phospholipoids in Form eines Überzuges auf den Teilchen des Penicillins G haften.
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Es muß nur dafür gesorgt werden, daß der Überzug der Teilchen des
Procain-Penicillins G genügt, um eine lokale, hohe Konzentration des als Suspent
dierungsmittel wirkenden Monoaminomonophospholipoids zu bewirken, so daß eine sofortige
Suspendierung der Teilchen erfolgt. Das nicht an den Teilchen anhaftende Suspendierungsmittel
wird infolge seiner raschen Löslichkeit die Endkonzentration des Suspendierungsmittels
auf einen Wert des gewünschten Bereiches bringen und die Suspension während der
Dauer der therapeutischen Wirksamkeit des ProcainePenicillins G stabilisieren.
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Das neue Präparat läßt sich somit leicht dadurch herstellen, daß
man ein Monoaminomonophospholipoid der obengenannten Art in einem tiefsiedenden
Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl.,
löst, die Lösung durch einen Sterilisationsfilter vom Typ Seitz oder Berkefeid filtriert,
die filtrierte Lösung mit gepulvertem ProcainmPenicillin G gründlich vermischt und
die Lösung bei einer Temperatur, bei welcher die therapeutische Wirksamkeit des
Procain-Penicillins G nicht zerstört wird, vorzugsweise bei unter 500 C liegenden
Temperaturen, und unter vermindertem Druck eindampft. Die auf diese Weise erhaltene
spröde Masse wird derart gemahlen, daß die Teilchen durch ein 6o-Maschen-Sieh oder
ein feineres Sieb hindurchgehen. Dieses feine Pulver eignet sich zum Abfüllen in
sterile Fläschchen, die dann bis zum Gebrauch gelagert werden können.
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Die auf diese Weise erhaltenen, mit einem Monoaminomonophospholipoid
überzogenen, kristallinen Teilchen von - Procain-Penicillin G können durch Verrühren
mit einem abgemessenen Volumen Wasser rasch Isuspendiert werden. Werden beispielsweise
I 732 500 Einheiten dieses Penicillin-Monoaminomonophospholipoid-Pulvers zusammen
mit 4cm3 Wasser in ein Fläschchen eingefüllt und geschüttelt, so ist es möglich,
fünf homogene, therapeutisch wirksame Dosen Procain-Penicillin G zu je I cm3 mit
einem Gehalt von 300 ooo Einheiten pro Kubikzentimeter zu entnehmen, wobei keine
Blockierung der Spritze erfolgt und auch keine anderen Schwierigkeiten bei der Verabreichung
auftreten. Wird eine gleiche Menge Procain-Penicillin G der gleichen Teilchengröße,
jedoch ohne das besondere Suspendierungsmittel gemäß der Erfindung, zusammen mit
4cm3 Wasser in ein Flässh-
chen eingefüllt und zwecks Suspendierung
geschüttelt, so erhält man sieben Portionen zu je 1 cm3, die infolge Einschluß von
nahezu 2 cm3 Luft schäumen. Eine die schäumende Suspension enthaltende Spritze ist
nach einigen Sekunden derart fest blockiert, daß sie bricht, wenn man versucht,
den Kolben für die Verabreichung der Suspension zu lockern.
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Die zu verwendende Menge Monoaminomonophospholipoid kann zwischen
I und 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das trockene Pulver des Procain-Penicillins
G, schwanken, wobei die bevorzugte Konzentration etwa 7,4°/o beträgt. Geringere
Konzentrationen der Ester ergeben zwar ebenfalls befriedigende Suspensionen. Da
jedoch, wie sich herausgestellt hat, durch die Anwesenheit des Monoaminomonophospholipoids
die Verzögerung der Absorption des Procain-Penicillins G verstärkt wird, werden
die höheren Konzentrationen bevorzugt. Die genannte Menge ist nur durch die erhöhte
Viskosität der wäßrigen Suspensionen bei Verwendung höherer Konzentrationen begrenzt.
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Das neue Präparat wurde im vorangehenden mit Bezug auf seine Eignung
für Suspensionen in reinem destilliertem Wasser beschrieben. Für die Zwecke der
Verabreichung beim Menschen ist es jedoch üblich, an Stelle von Wasser eine physiologische
Kochsalzlösung zu verwenden. Es ist deshalb festzuhalten, daß das erfindungsgemäße
Präparat sowohl bei Verwendung von Wasser als auch von physiologischer Kochsalzlösung
mit gleicher Leichtigkeit für die Herstellung von Suspensionen verwendbar ist.
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Es folgt ein Ausführungsbeispiel des Erfindungsgegenstandes.
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Beispiel Durch Lösen von 24 g eines teilweise hydroxylierten Lecithin-Cephalin-Monoaminomonophospholipoid-Gemisches
aus Sojabohnenöl in einer zur Erzielung von 300 cm5 Lösung genügenden Menge Chloroform
und Filtrieren durch einen Seitz-Filterbausch wird eine sterile Chloroformlösung
hergestellt. Man versetzt 200 cms der sterilen Chloroformlösung mit 200 g mikrokristallinem
Procain-Penicillin G und rührt das Gemisch, bis die Kristalle gründlich benetzt
sind. Das Chloroform wird hierauf durch Erwärmen der Lösung bei einer Temperatur
von 40 bis 500 C unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene spröde Masse wird
unter sterilen Bedingungen derart gemahlen, daß die Teilchen durch ein 60-Maschen-Sieb
oder ein feineres Sieb hindurchgehen. Das erhaltene Präparat enthält 7,40/0 Lecithin-Cephalin-Monoaminomonophospholipoide
und eignet sich zum Abfüllen in sterile Fläschchen. Die das Pulver enthaltenden
Fläschchen können ohne Verlust der Wirksamkeit des Präparates während längerer Zeit
gelagert werden. Will man das Penicillin G in Form einer E;uspension verabreichen,
so braucht man nur die gewünschte Menge Wasser zuzusetzen und das Gemisch zu schütteln.
Die erhaltene Suspension schäumt nicht, bleibt an den Wänden des Behälters nicht
haften und verursacht keine Blockierung des Spritzenkolbens, ermöglicht hingegen
die mühelose Verabreichung gleichmäßiger Dosen, wie bereits eru-ähnt wurde.
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Der Prozentgehalt des Monoaminomonophospholipoids im fertigen Präparat
kann durch Variierung der Menge einer standardisierten Lösung des Monoaminomonophospholipoids
in Chloroform oder in einem anderen organischen Lösungsmittel verändert werden.
Vermischt man 200 g Procain-Penicillin G mit 50 cm3 der im obigen Beispiel beschriebenen
standardisierten Chloroformlösung und entfernt das Lösungsmittel, so erhält man
ein Präparat, das 1,96 O/o Monoaminomonophospholipoid enthält.
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Werden 250 cm3 der genannten Chloroformlösung zusammen mit 200 gProcain-Penicillin
G verwendet, sc enthält das Präparat 9,I °/o Monoaminomonophospholipoid. Diese Präparate
sind in gleicher Weise verwendbar, und ihre Verwendung ist mit den gleichen Vorteilen
verknüpft wie die Verwendung des im Beispiel beschriebenen Präparates.
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Es ist zu bemerken, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die hier
beschriebenen beson;deren Methoden und Präparate zu beschränken ist, da in Übereinstimmung
mit den hier angegebenen Prinzipien offens ichthche Modifikationen und Äquivalente
möglich sind. Der Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung ist deshalb einzig
durch den folgenden Anspruch abgegrenzt.
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PATENTANSPHUCH: Verfahren zur Herstellung eines trockenen, sterilen
Präparates von mit mindestens einem Monoaminomonophospholipoid überzogenem Procain-Penicillin
G, welches sich zur jederzeitigen Herstellung einer sterilen wäßrigen Suspension
von Procain-Penicillin G eignet, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein
Monoaminomonophospholipoid in einem tiefsiedenden organischen Lösungsmittel, wie
z. B.
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Chloroform, löst, die erhaltene Lösung durch Filtrieren sterilisiert,
die sterile Lösung unter sterilen Bedingungen mit sterilen Mikrokristalr len von
Procain-Penicillin G gründlich vermischt, um das Procain-Penicillin G zu benetzen,
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer unter etwa 500 C liegen;den
Temperatur entfernt, wobei sich die Teilchen des Penicillins G mit dem Monoaminomonophospholipoid
überziehen, die erhaltene Masse derart mahlt, daß die Teilchen durch ein 6o-Maschen-Sieb
hindurchgehen, und das gemahlene Produkt in einen sterilen Behälter verpackt.