DE1028742B - Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden Corticotropinpraeparaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden Corticotropinpräparaten Es ist bekannt, daß Corticotropin nach der Injektion sehr schnell abgebaut wird und daß die therapeutische Wirkungsdauer daher nur kurz ist. Man hat deshalb bereits versucht. Corticotropinpräparate mit verlängerter Wirkungsdauer herzustellen, indem man sich bekannter Xlethoden bediente, die dieWirkungsdauer von schnell resorbierbaren Injektionslösungen verlängern. So ist es z. B. bekannt, eine Suspension von Corticotropi.n in Ö1 unter Zusatz von Gelatine herzustellen bzw. das Corticotropin mit Zink und Protami.n in Phosphatpuffern zu fällen. Derartige Präparate besitzen aber nur -eine geringe protahierte Wirkung. Bekannt ist weiter das Corticotropin in einem Lösungsmittel zu lösen, das die corti.cot.ropinabbauenden Enzyme spezifisch hemmt. Schließlich liegen Erfahrungen mit anderen Injektionspräparaten vor, wonach die Resorption dadurch verzögert -,verden kann, daß die wirksame Substanz in hochn-iolekularen Stoffen gelöst bzw. suspendiert wird.
• Erfindungsgemäß lassen sieh nun Corticotropinpräparate herstellen, deren protahierte Wirkung viel größer ist als die bisher gekannten Präparate, wenn man das adrenocorticotrope Hormon in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur mit einem wasserlöslichen Celluloseäther z. B. zuvor in Gegenwart von Wasser auf 60 bis 70° C erhitzte Methylcellulo,se, Natriumcarl)oxvinethylcellulose oder Hydroxyäthylcellulose versetzt.
• Vorzugsweise werden solche Celluloseäther in Form des \ atriumsalzes eingesetzt, die eine Säuregruppe, wie z. B. eine Carboxylgruppe, enthalten. Besonders geeignet ist Celluloseglykolat. Diese neuen Präparate haben den Vorteil, daß sie bei einem für Injektionen üblichen pii klare oder nur leicht trübe Lösungen bilden.
• Die Konzentration der wasserlöslichen Celluloseäther kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Gute Ergebnisse werden erhalten, wenn die Konzentration der Celluloseärh.er innerhalb der Grenzen 0,5 bis 5%, zweckmäßig zwischen 0,75 und 2% und vorzugsweise bei 1,5°/o liegt. Diese Konzentration ist zweckmäßig bei Corticotropinlösungen, die z. B. 20 i:. E. Hormon pro ml enthalten. ist aber auch bei anderen Hormonkonzentrationen' welche klinische Bedeutung haben. geeignet.
• Die Lösungen können in bekannter Weise sterilisiert sowie durch "Zusatz von Zucker oder Kocksalz isotonisch gemacht werden. Die Lösungen können auch in Ampullen gefriergetrocknet. und vor Gebrauch durch Zusatz von sterilem Wasser wieder in Lösung gebracht werden.
• Daß die nach dem beanspruchten Verfahren Hergestellten Präparate eine gesteigerte Wirkung besitzen, läßt sich z. B. nadlnveisen, wenn man 1 in] einer Lösung, die 20 i. E. pro ml Corticotropin und 1,5°/o Carboxymet'hylcellulose enthält, einem Erwachsenen injiziert. Die für die Corticotropinwirkung charakteristische Verminderung der Anzahl der eosinophilen Leukocyten dauert dann durchschnittlich mindestens 24 bis, 36 Stunden. Eine ähnliche, obwohl etwas schwächere Wirkung stellt man fest, wenn die Carboxymethylcellulo:se durch Äthylcellulose oder Hydroxyäthylcellulose ersetzt wird.
• Diese Wirkungssteigerung kann jedoch keinesfalls auf eine Erhöhung der Viskosität zurückgeführt werden, denn eine Lösung, iai welcher die Carboxymethylcellulose durch Glycerin in solcher Menge ersetzt ist, daß die Viskosität dieselbe ist als die einer 1,5%igen Carl)oxvmethylcellulose (50%iges Glycerin) , zeigt keine verlängerte Wirkungsdauer des darin enthaltenen Corticotropins. Dagegen kann angenommen werden, daß die Wirkung auf .eine Kuppelung der basischen Gruppen des Corticotropins mit den Säuregruppen der gemäß der Erfindung verwendeten großmolekularen Celluloseverbindungen beruht, in ähnlicher Weise wie die in Wasser unlösliche .großmolekulare, freie Carboxylgruppen ent'haltend'e oxydierte Cellulose bei den bekannten Reinigungsverfahren von Corticotropin dasselbe selektiv aus wäßrigen Lösungen bindet.
• Beispiel 1 501n- eines weitgereinigten Corticotropins werden zu l ml 1%iger Natriunicarboxyinethylcellulose mit pH 5 zugesetzt. Nach Schütteln entsteht eine starke Fällung, die unlöslich ist und i:m Überschuß des Fällungsmittels suspendiert werden kann.
• Beispiel 2 Zu einer Lösung von 50 mg hochgereinigtem Cortieotropin in 5 ml Wasser, eingestellt auf px 3 bis 3,5, wird unter starkem Rühren eine 1"/aige Lösung von Natriumcarboxym"ethylcellulose mit p$ 5 zugesetzt, wobei eine klare oder schwach opaleszierte Lösung gebildet wird. Bei Zusatz von Säure entsteht keine Fällung.
• Beispiel 3 Zu einer lfl/oigen Lösung von Corticotropin, eingestellt auf p$ 3 bis 3,5, wird unter Rühren eine schwach saune 0,2a/o-ige Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose hi.nzugetropft. Eine starke Fällung wie unter Beispiel 1 tritt auf.
• Beispiel 4 2 g Methylcellulose werden mit 20 inl warmes Wasser (80 bis 90° C) übergossen und 5 Minuten geschüttelt. Danach setzt man 80m1 kaltes Wasser (10 1>is 30° C) hinzu und. schüttelt nochmals, bis alles gelöst ist. 4000 i. E. Corticotropin und 1,8g Natriumchlorid werden in 100,m1 Wasser gelöst, die beiden Lösungen werden gemischt und steril filtriert.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden Corticotropinpräparaten, dadurch gekennzeichnet, d@aß das ad.renocorticotrope Hormon mit einem wasserlöslichen Celluloseäther versetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Carboxymethylcellulose vorzugsweise in Form des Natriumsalzes verwendet wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften N r. 731204. 925 375, 870 006; schweizerische Patentschrift Nr. 214 285; britische Patentschrift Nr. 560 859; Römpp, Chemie Lexikon, 1952, Bd.I, S.279.