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Verfahren zur Erzeugung von p-Äininobenzoyldiäthyiaminoäthanol-Penicillin-Kristallen
in- Form von Plättchen
Das Wort Procain tritt der Kürze halber für das aus p -Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol
bestehende Präparat.
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Procain-Benzyl-Penicillin, eine Verbindung, welche durch Reaktion
von Procain mit Benzyl-Penicillin in äquimolekularen Verhältnissen entsteht, ist
wertvoll für die Bekämpfung verschiedener Krankheiten. Da Procain-Benzyl-Penicillin
aber in Wasser und anderen für parenterale Anwendung geeigneten Flüssigkeiten kaum
löslich ist, ist vorgeschlagen, diese Verbindung in Form von Suspensionen zu verabreichen.
Die Verwirklichung dieses Vorschlags bietet aber große Schwierigkeiten, da Procain-Benzyl-Penicillin.
normalerweise in Form von Nadeln kristallisiert. Die parenterale Verabreichung einer
Suspension von nadelförmigen Kristallen ist aber nicht nur mit Schwierigkeiten verbunden,
sondern auch riskant. Wenn man z. B. eine Spritze mit einer Suspension von nadelförmigen
Kristallen von Procain-Benzyl-Penicillin füllt, entstehen häufig Verstopfungen,
wenn der Inhalt der Spritze durch den Kolben unter Druck gesetzt wird. Die Verabreichung
derartiger Spritzen ist infolgedessen mühsam und belästigt den Patienten.
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Erfindungsgemäß ist es möglich, Procain-Benzyl-Penicillin in Form
von Kristallen zu erzeugen, welche für die parenterale Verabreichung in Fqrm von
Suspensionen gut geeignet sind. Die erfindungsgemäß hergestellten Kristalle besitzen
eine polyedrische oder Plättchenform, welche sich für den Durchgang durch die Injektionsnadeln
als besonders gut geeignet erwiesen haben.
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Nach der Erfindung wird derart verfahren, daß die Reaktion zwischen
Procain und Benzyl-Penicillin in Gegenwart von wasserlöslichem Celluloseester, z.
B.
von Methylcellulose, durchgeführt wird. Obwohl bereits ein sehr
geringer Betrag von Methylcellulose für die Bildung der gewünschten neuen Kristallform
ausreicht, hat es sich als empfehlenswert erwiesen, Methylcellulose in einer Konzentration
von mehr als 0,05 010 anzuwenden.
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Wenn Methylcellulose in geringeren Konzentrationen, z. B. 0,Ö2 O/o
oder weniger, angewendet wird, entsteht eine Mischung von nadelförmigen und polyedrischen
plättchenförmigen Kristallen. Wenn aber Methylcellulose in einer Konzentration angewendet
wird, die mehr als 0,05 010 beträgt, wird das sich bildende Procain-Benzyl-Penicillin
zur Gänze in der gewünschten, für parenterale Suspensionen besonders geeigneten
Kristallform von nicht scharfkantigen Plättchen gewonnen.
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Die neue Plättchenform der Procain-Benzyl-Penicillin-Kristalle ist
durchaus verschieden von den nadelförmigen Kristallen. Die Länge der Plättchen ist
ungefähr von der gleichen Größenordnung wie ihre Breite, wogegen die Länge der Nadeln
etwa 3- bis 6mal so groß ist wie ihre Breite.
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In der Zeichnung sind in Fig. I Procain-Benzyl-Penicillin-Kristalle
in Nadelform und in Fig. 2 plättchenförmige Kristalle gemäß Erfindung beispielsweise
veranschaulicht.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Salz
von Benzyl-Penicillin mit einem Salz von Procain in Reaktion gebracht. Wasserlösliche
Salze von Procain, wie z. B. Procain-Hydrochlorid, haben sich als besonders geeignet
erwiesen.
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Das Benzyl-Penicillin kann z. B. als Natriumsalz oder in Form von
N-Äthyl-piperidin-benzyl-penicillin und anderer ähnlicher Salze zur Anwendung gebracht
werden. Im allgemeinen hat.es sich als vorteilhaft erwiesen, äquimolekulare Mengen
von Procain und Benzyl-Penicillin anzuwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise derart
durchgeführt, daß zunächst ein Salz von Benzyl-Penicillin in einer wäßrigen Lösung
von Methylcellulose gelöst wird, dann eine Lösung des Procainsalzes in wäßriger
Methylcellulose zugefügt wird und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt
wird. Beim Stehenlassen des Lösungsgemisches bei Raumtemperatur bilden sich nach
kurzer Zeit Procain-Benzyl-Penicillin-Kristalle in Form kleiner flacher Plättchen.
Die abgetrennten Kristalle können durch Waschen nach gebräuchlichen Methoden gereinigt
werden.
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Die Erfindung sei nachstehend an einigen Beispielen veranschaulicht.
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Beispiel I Zu einer Lösung von 27,3 g (O,I Mol) Procainhydrochlorid
in 500 ccm einer i0/0igen wäßrigen Lösung wird eine Lösung von 35,6 g (o,IMol) des
Natriumsalzes von Benzyl-Penicillin in 500 ccm einer I°/Oigen wäßrigen Methylcelluloselösung
unter ständigem Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Bereits nach einigen Minuten
kristallisiert Procain-Benzyl-Penicillinat in Form kleiner flacher Plättchen aus;
die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden
mit gepuffertem Natriumsalz von Penicillin G gemischt und Injektionsprüfungen an
Kaninchen vorgenommen. Bei neunundzwanzig Versuchen wurden keinerlei Störungen,
wie z. B. Verstopfungen, beobachtet. Bei einem Vergleichsversuch, bei dem ein Ansatz
mit nadelförmigen Kristallen angewendet wurde, fanden bei zweiundsechzig Versuchen
sechzehn Verstopfungen statt.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 22,3 g (o,o5 Mol) N-Äthylpiperidin-Benzyl-Penicillinat
in 250 ccm wäßriger o,I0/,iger Methylcellulose wird unter Rühren eine Lösung von
t3,8 g (0,05 Mol) Procain-Hydrochlorid, gelöst in 25occm wäßriger o,I°/Oiger Methylcellulose
gegeben und die Mischung, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt. Erhalten
wurden 22,0 g plättchenförmiger Kristalle von Procain-Penicillin.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 273 mg (O,OOI Mol) Procain-Hydrochlorid
in 5 ccm o,o50/0iger wäßriger Methylcellulose wurde eine Lösung von 356 mg (o,ooI
Mol) Natrium-Benzyl-Penicillinat in 5 ccm von o,o50/0iger wäßriger Methylcellulose
gegeben. Die erhaltenen Kristalle von Procain-Benzyl-Penicillinat erwiesen sich
bei mikroskopischer Prüfung als ein Gemisch von Plättchen und polyedrischen Formen.
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Beispiel 4 Es wird, wie in Beispiel 3 verfahren, aber wäßrige Methylcellulose
in einer Konzentration von O,OI bis 0,02 0/0 verwendet. Die erhaltenen Kristalle
bestanden aus einer Mischung von polyedrischen Formen und Nadeln.
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Beispiel 5 Es wurde ein Ansatz hergestellt unter Verwendung von 2
g Procain-Penicillin G-Plättchen, 425 mg Kaliumsalz von Penicillin G, I33 mg wasserfreiem
Natriumcitrat und 32 mg wasserfreier Natrium-Carboxy-Methylcellulose. Dieser Ansatz
wurde hergestellt für eine Glasflasche, deren Inhalt für die Aufnahme von fünf Dosen
(Injektionen) ausreicht. Durch Schütteln wird das Ganze in 6,4 ccm einer wäßrigen
Suspension übergeführt. Die Suspension enthält 300000E von Procain-Penicillin G
und 100000 E Kalium-Penicillin G je Kubikzentimeter. Der Ansatz wurde unter sterilen
Bedingungen unter Verwendung steriler Feststoffe hergestellt, in einem rostfreien
Stahlmischer innig vermischt. Die Mischung zeigte bei Tierversuchen günstige Ergebnisse.
Störungen durch Verstopfungen traten nicht in Erscheinung.
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Die verschiedenen Kristallformen wurden durch physikalische Messungen
verglichen. Die Ergebnisse der Messungen der nadelförmigen Kristalle und der plättchenförmigen
Kristalle sind aus der nachfolgenden Zusammenstellung ersichtlich. Die erste Kolonne
gibt die durchschnittlichen Längen der Kristalle, die zweite Kolonne die durchschnittliche
Breite der Kristalle an. Bei den plättchenförmigen Kristallen entspricht im allgemeinen
die durchschnittliche Länge der durchschnittlichen Breite derselben.
| * FDA |
| Nadeln Durchschnitts- Prozent der Relatives |
| Bereich breite Gesamtzahl Gewicht |
| Prozent |
| 5- 14 3,92 52,2 14,4 |
| 15- 29 5,62 34,2 31,3 |
| 30- 49 7,09 10,2 21,2 |
| 50- 69 13,5 2,1 12,6 |
| 70- 99 15,0 0,4 3,7 |
| IOO-I49 20,0 °,9 16,6 |
| * FDA |
| Plättchen Durchschnitts- Prozent der Relatives |
| Bereich breite Gesamtzahl Gewicht |
| Prozent |
| 5- I4 5- I4 66,o 6,8 |
| I5- 29 I5- 29 I3,9 7,6 |
| 30- 49 30- 49 IO,I 17,8 |
| 50- 69 50- 69 5,3 21,2 |
| 70- 99 70- 99 3,8 30,7 |
| IOO -I49 100-149 0,9 I5,8 |
* FDA bedeutet »Federal Drug Administration Procedure«, beschrieben in »Tests and
Methods of Assay and Certification of Antibiotics« Vol. I, Section I4I.7 (D): Messures
of Penicillin Particles.
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Die vorstehend erläuterten Verfahren sind verschiedener Änderungen
und Modifikationen fähig, ohne daß hierdurch das Wesen der Erfindung verändert wird.