DE870006C - Verfahren zur Erzeugung von p-Aminobenzoyldiaethylaminoaethanol-Penicillin-Kristallen in Form von Plaettchen - Google Patents
Verfahren zur Erzeugung von p-Aminobenzoyldiaethylaminoaethanol-Penicillin-Kristallen in Form von PlaettchenInfo
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Description
- Verfahren zur Erzeugung von p-Äininobenzoyldiäthyiaminoäthanol-Penicillin-Kristallen in- Form von Plättchen Das Wort Procain tritt der Kürze halber für das aus p -Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol bestehende Präparat.
- Procain-Benzyl-Penicillin, eine Verbindung, welche durch Reaktion von Procain mit Benzyl-Penicillin in äquimolekularen Verhältnissen entsteht, ist wertvoll für die Bekämpfung verschiedener Krankheiten. Da Procain-Benzyl-Penicillin aber in Wasser und anderen für parenterale Anwendung geeigneten Flüssigkeiten kaum löslich ist, ist vorgeschlagen, diese Verbindung in Form von Suspensionen zu verabreichen. Die Verwirklichung dieses Vorschlags bietet aber große Schwierigkeiten, da Procain-Benzyl-Penicillin. normalerweise in Form von Nadeln kristallisiert. Die parenterale Verabreichung einer Suspension von nadelförmigen Kristallen ist aber nicht nur mit Schwierigkeiten verbunden, sondern auch riskant. Wenn man z. B. eine Spritze mit einer Suspension von nadelförmigen Kristallen von Procain-Benzyl-Penicillin füllt, entstehen häufig Verstopfungen, wenn der Inhalt der Spritze durch den Kolben unter Druck gesetzt wird. Die Verabreichung derartiger Spritzen ist infolgedessen mühsam und belästigt den Patienten.
- Erfindungsgemäß ist es möglich, Procain-Benzyl-Penicillin in Form von Kristallen zu erzeugen, welche für die parenterale Verabreichung in Fqrm von Suspensionen gut geeignet sind. Die erfindungsgemäß hergestellten Kristalle besitzen eine polyedrische oder Plättchenform, welche sich für den Durchgang durch die Injektionsnadeln als besonders gut geeignet erwiesen haben.
- Nach der Erfindung wird derart verfahren, daß die Reaktion zwischen Procain und Benzyl-Penicillin in Gegenwart von wasserlöslichem Celluloseester, z. B. von Methylcellulose, durchgeführt wird. Obwohl bereits ein sehr geringer Betrag von Methylcellulose für die Bildung der gewünschten neuen Kristallform ausreicht, hat es sich als empfehlenswert erwiesen, Methylcellulose in einer Konzentration von mehr als 0,05 010 anzuwenden.
- Wenn Methylcellulose in geringeren Konzentrationen, z. B. 0,Ö2 O/o oder weniger, angewendet wird, entsteht eine Mischung von nadelförmigen und polyedrischen plättchenförmigen Kristallen. Wenn aber Methylcellulose in einer Konzentration angewendet wird, die mehr als 0,05 010 beträgt, wird das sich bildende Procain-Benzyl-Penicillin zur Gänze in der gewünschten, für parenterale Suspensionen besonders geeigneten Kristallform von nicht scharfkantigen Plättchen gewonnen.
- Die neue Plättchenform der Procain-Benzyl-Penicillin-Kristalle ist durchaus verschieden von den nadelförmigen Kristallen. Die Länge der Plättchen ist ungefähr von der gleichen Größenordnung wie ihre Breite, wogegen die Länge der Nadeln etwa 3- bis 6mal so groß ist wie ihre Breite.
- In der Zeichnung sind in Fig. I Procain-Benzyl-Penicillin-Kristalle in Nadelform und in Fig. 2 plättchenförmige Kristalle gemäß Erfindung beispielsweise veranschaulicht.
- Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Salz von Benzyl-Penicillin mit einem Salz von Procain in Reaktion gebracht. Wasserlösliche Salze von Procain, wie z. B. Procain-Hydrochlorid, haben sich als besonders geeignet erwiesen.
- Das Benzyl-Penicillin kann z. B. als Natriumsalz oder in Form von N-Äthyl-piperidin-benzyl-penicillin und anderer ähnlicher Salze zur Anwendung gebracht werden. Im allgemeinen hat.es sich als vorteilhaft erwiesen, äquimolekulare Mengen von Procain und Benzyl-Penicillin anzuwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise derart durchgeführt, daß zunächst ein Salz von Benzyl-Penicillin in einer wäßrigen Lösung von Methylcellulose gelöst wird, dann eine Lösung des Procainsalzes in wäßriger Methylcellulose zugefügt wird und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt wird. Beim Stehenlassen des Lösungsgemisches bei Raumtemperatur bilden sich nach kurzer Zeit Procain-Benzyl-Penicillin-Kristalle in Form kleiner flacher Plättchen. Die abgetrennten Kristalle können durch Waschen nach gebräuchlichen Methoden gereinigt werden.
- Die Erfindung sei nachstehend an einigen Beispielen veranschaulicht.
- Beispiel I Zu einer Lösung von 27,3 g (O,I Mol) Procainhydrochlorid in 500 ccm einer i0/0igen wäßrigen Lösung wird eine Lösung von 35,6 g (o,IMol) des Natriumsalzes von Benzyl-Penicillin in 500 ccm einer I°/Oigen wäßrigen Methylcelluloselösung unter ständigem Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Bereits nach einigen Minuten kristallisiert Procain-Benzyl-Penicillinat in Form kleiner flacher Plättchen aus; die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden mit gepuffertem Natriumsalz von Penicillin G gemischt und Injektionsprüfungen an Kaninchen vorgenommen. Bei neunundzwanzig Versuchen wurden keinerlei Störungen, wie z. B. Verstopfungen, beobachtet. Bei einem Vergleichsversuch, bei dem ein Ansatz mit nadelförmigen Kristallen angewendet wurde, fanden bei zweiundsechzig Versuchen sechzehn Verstopfungen statt.
- Beispiel 2 Zu einer Lösung von 22,3 g (o,o5 Mol) N-Äthylpiperidin-Benzyl-Penicillinat in 250 ccm wäßriger o,I0/,iger Methylcellulose wird unter Rühren eine Lösung von t3,8 g (0,05 Mol) Procain-Hydrochlorid, gelöst in 25occm wäßriger o,I°/Oiger Methylcellulose gegeben und die Mischung, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt. Erhalten wurden 22,0 g plättchenförmiger Kristalle von Procain-Penicillin.
- Beispiel 3 Zu einer Lösung von 273 mg (O,OOI Mol) Procain-Hydrochlorid in 5 ccm o,o50/0iger wäßriger Methylcellulose wurde eine Lösung von 356 mg (o,ooI Mol) Natrium-Benzyl-Penicillinat in 5 ccm von o,o50/0iger wäßriger Methylcellulose gegeben. Die erhaltenen Kristalle von Procain-Benzyl-Penicillinat erwiesen sich bei mikroskopischer Prüfung als ein Gemisch von Plättchen und polyedrischen Formen.
- Beispiel 4 Es wird, wie in Beispiel 3 verfahren, aber wäßrige Methylcellulose in einer Konzentration von O,OI bis 0,02 0/0 verwendet. Die erhaltenen Kristalle bestanden aus einer Mischung von polyedrischen Formen und Nadeln.
- Beispiel 5 Es wurde ein Ansatz hergestellt unter Verwendung von 2 g Procain-Penicillin G-Plättchen, 425 mg Kaliumsalz von Penicillin G, I33 mg wasserfreiem Natriumcitrat und 32 mg wasserfreier Natrium-Carboxy-Methylcellulose. Dieser Ansatz wurde hergestellt für eine Glasflasche, deren Inhalt für die Aufnahme von fünf Dosen (Injektionen) ausreicht. Durch Schütteln wird das Ganze in 6,4 ccm einer wäßrigen Suspension übergeführt. Die Suspension enthält 300000E von Procain-Penicillin G und 100000 E Kalium-Penicillin G je Kubikzentimeter. Der Ansatz wurde unter sterilen Bedingungen unter Verwendung steriler Feststoffe hergestellt, in einem rostfreien Stahlmischer innig vermischt. Die Mischung zeigte bei Tierversuchen günstige Ergebnisse. Störungen durch Verstopfungen traten nicht in Erscheinung.
- Die verschiedenen Kristallformen wurden durch physikalische Messungen verglichen. Die Ergebnisse der Messungen der nadelförmigen Kristalle und der plättchenförmigen Kristalle sind aus der nachfolgenden Zusammenstellung ersichtlich. Die erste Kolonne gibt die durchschnittlichen Längen der Kristalle, die zweite Kolonne die durchschnittliche Breite der Kristalle an. Bei den plättchenförmigen Kristallen entspricht im allgemeinen die durchschnittliche Länge der durchschnittlichen Breite derselben.
* FDA Nadeln Durchschnitts- Prozent der Relatives Bereich breite Gesamtzahl Gewicht Prozent 5- 14 3,92 52,2 14,4 15- 29 5,62 34,2 31,3 30- 49 7,09 10,2 21,2 50- 69 13,5 2,1 12,6 70- 99 15,0 0,4 3,7 IOO-I49 20,0 °,9 16,6 * FDA Plättchen Durchschnitts- Prozent der Relatives Bereich breite Gesamtzahl Gewicht Prozent 5- I4 5- I4 66,o 6,8 I5- 29 I5- 29 I3,9 7,6 30- 49 30- 49 IO,I 17,8 50- 69 50- 69 5,3 21,2 70- 99 70- 99 3,8 30,7 IOO -I49 100-149 0,9 I5,8 - Die vorstehend erläuterten Verfahren sind verschiedener Änderungen und Modifikationen fähig, ohne daß hierdurch das Wesen der Erfindung verändert wird.
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Erzeugung von Procain-Benzyl-Penicillin-Kristallen in Form von Plättchen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Procainsalz, z. B.Procain-Hydrochlorid, mit einem Salz von Benzyl-Penicillin, z. B. einem Natriumsalz von Benzyl-Penicillin oder von N -Äthyl - piperidin - Benzyl-Penicillinat, in Gegenwart von Methylcellulose in Reaktion gebracht wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in wäßriger, Methylcellulose enthaltender Lösung, welche vorteilhaft mindestens 0,05 01o Methylcellulose enthält, durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Ansprüchen I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Procainsalz mit einer etwa äquimolekularen Menge des Salzes von Benzyl-Penicillin in Reaktion gebracht wird.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1028742B (de) * | 1952-09-25 | 1958-04-24 | Eva Wolf Frandsen | Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden Corticotropinpraeparaten |
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1951
- 1951-02-25 DE DEM8674A patent/DE870006C/de not_active Expired
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