AT221230B - - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung stabilisierter wässeriger, Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltender
Procainpenicillin G-Suspensionen 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung stabilisierter wässeriger,
Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltender Penicillinzubereitungen, u. zw. Procainpenicillin
G-Suspensionen. 



     Streptomycin- bzw. Dihydrostreptomycin-Penicillin-Trockenpräparate sind   im allgemeinen gut halt- bar ; auch während mehrjähriger Lagerung in Ampullen oder Ampullenfläschchen ändern sich Wirkung- wert, Suspendierbarkeit, Spritzbarkeit und Farbe nur wenig. Auch ölige Suspensionen schwer wasserlös- licher Penicillinsalze und wasserlöslicher   Streptomycin- bzw. Dihydr03treptomycinsalze,   z. B. von Pro- cainpenicillin und Streptomycin- bzw. Dihydrostreptomycinsulfat, erweisen sich beim Lagern als sehr be- ständig. 



   Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltende, wässerige, gebrauchsfertige Suspensionen schwer   wasserlöslicher Penicillinsalze   dagegen verändern sich viel schneller. Sie verlieren mit der Zeit an Wirk-   samkeit'und-der Penicí11ingehalt   sinkt unter den deklarierten Wert. Auch dicken die Suspensionen nicht selten ein und/oder bilden einen kompakten   Bodenkörper, dar   sich nur schwer wieder zu einer homogenen
Suspension aufschütteln lässt. 



   Ursache des Wirkungsverlustes des Penicillins in wässerigen Procainpenicillin G-Suspensionen beim
Lagern ist die zwar relativ geringe, aber mit etwa 0,   5'1/0   doch beachtliche Löslichkeit des   Procainpeni-   cillins in Wasser. Der gelöste Anteil des Salzes zersetzt sich rasch und wird, da er im Gleichgewicht mit der festen Phase,   d. h.   dem ungelösten Anteil steht, laufend von dieser ergänzt. 



   Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltende, wässerige Procainpenicillin-Suspensionen mit sehr niedrigen Penicillingehalten,   z. B.   mit 50000 Einheiten pro ml, wie sie für bestimmte therapeutische Zwecke in Frage kommen, werden bei   4eO C   binnen weniger Wochen klar. Alles Procainpenicillin ist dann gelöst und zersetzt : Da bei einer Suspension mit 50000 Einheiten pro ml etwa   lolo   des eingesetzten Procainpenicillins von vornherein gelöst vorliegen, ist dies nicht überraschend. 



   Entsprechend dem aus   dem Massenwirkungsgesetz für Gleichgewichte   in Lösungen bekannten lässt sich die Löslichkeit des Procainpenicillins durch Zusatz von löslichen Procainsalzen erniedrigen. So wird z. B. durch 2 g/v% Procainhydrochlorid die Löslichkeit des Procainpenicillins in Wasser von etwa 500 mg auf etwa 50 mg pro 100 ml gesenkt. 



   Die Haltbarkeitsverbesserung von Procainpenicillin in   wässeriger Suspension mittels Procainhydrochlo-   rid ist Gegenstand der deutschen Patentschrift Nr. 863985 und einer Veröffentlichung im Journal of die American Pharmaceutical Association, Sc. Ed., 45,34-37 (1956). Lösliche Procainsalze sind indessen keine physiologisch indifferenten Stoffe. Ihr Gebrauch für den genannten Zweck kann deshalb nicht befriedigen. 



   Es ist weiter aus   der USA-PatentschriftNr. 2, 738, 300   und dem Journal of the American Pharmaceutical Association, Sc. Ed., 45,34-37 (1956) bekannt, wässerige Procainpenicillin-Suspensionen für die orale Medikation durch Alkalicitrat   (5 - 15%)   zu stabilisieren. Einen Teil der Citratmenge kann man durch hohe Konzentrationen an Zuckern (25 - 98%), polyhydrischen Alkoholen   (40go)   oder Alkalisalzen 

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 von Zuckersäuren   (15 - 250/0) ersetzen.   Die so erhaltenen.

   Suspensionen sind wegen der hohen Konzentrationen ihrer Zusätze für Injektionen ungeeignet ; sie hemmen die Blutgerinnung und besitzen eine   schlech-   te lokale Verträglichkeit. Überdies handelt es sich bei den in obiger Patentschrift genannten Suspensionen um   streptomycin-bzw. dihydrostreptomycinfreie   Zubereitungen, wodurch die Haltbarkeit des Penicillins ebenfalls erhöht wird. Die Ursache für die Stabilisierung des Penicillins in den vorgenannten Zubereitungen liegt, wie beim Zusatz von Procainhydrochlorid, in einer drastischen Erniedrigung der Löslichkeit des Procainpenicillins. 



   Wie oben erwähnt, kann der Gebrauchswert von streptomycin-bzw. dihydrostreptomycinhaltigen, wässerigen Penicillinsuspensionen sich ferner durch Nachdicken und durch kompaktes Absetzen ver-   sch1echtern. Ein   zu rasches Absetzen ist insbesondere bei kurz vor der Applikation zu bereitenden Suspensionen aus Penicillin enthaltenden Trockenpräparaten unerwünscht und nachteilig. Dies hängt kaum mit der Löslichkeit des Penicillinsalzes zusammen und kann darum durch Zusatz eines löslichen Procainsalzes nicht beeinflusst werden. 



   Auch oberflächenaktive Stoffe, die häufig Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltenden, wässerigen bzw. wassersuspendierbaren Penicillinpräparaten zugesetzt werden, wie Lecithin, oxäthylierte Sorbitanfettsäureester oder Natriumsalze von Sulfaten höherer Fettalkohole, wirken auf das Absetzen kaum günstig ein. Manche solcher Stoffe beschleunigen eher die Sedimentation. 



   Bekanntlich hängt die Sinkgeschwindigkeit von festen Teilchen in Suspensionen vor allem von der Viskosität und der Dichte der flüssigen Phase ab. 



   Erhöht man aber die Viskosität einer Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltenden, wässerigen Procainpenicillin-Suspension durch Zusatz eines hydrophilen Kolloids, etwa von Carboxymethylcellulose-Natrium, so weit, dass die   Sedimentationsgeschwindigkeit   wesentlich herabgesetzt wird, so lassen sich die Suspensionen kaum noch durch dünne Injektionskanülen aufziehen und ausspritzen, insbesondere nach einiger Lagerzeit, während der leicht noch ein gewisses Nachdicken eintreten kann. Am leichtesten sollte es daher möglich sein, das Absetzen von Procainpenicillin enthaltenden Suspensionen durch Erhöhung der Dichte der wässerigen Phase unter Kontrolle zu bringen. 



   Procainhydrochlorid, das die Haltbarkeit des Penicillins durch Herabsetzung der   Löslichkeit verbessert,   ist hiefür ungeeignet ; Tabelle 1 veranschaulicht das. 



   Tabelle 1 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Procainpenicillin <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 242
<tb> 2% <SEP> igue <SEP> Procainhydrochloridlösung <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 004
<tb> 4% <SEP> ige <SEP> Procainhydrochloridlösung <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 007
<tb> 81oigne <SEP> Proca, <SEP> inhydrochloridlösung <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 014
<tb> zuge <SEP> Procainhydrochloridlösung <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 028
<tb> t <SEP> = <SEP> 220 <SEP> C
<tb> 
 
Abgesehen davon, dass hohe Procainhydrochloridkonzentrationen physiologisch sehr bedenklich wären, wurde festgestellt, dass sie die Löslichkeit von Procainpenicillin nicht herabsetzen, sondern dass sie dessen Auflösung und damit Zersetzung beim Lagern beschleunigen. 



   Setzt man etwa Glukose als physiologisch vergleichsweise indifferenten Stoff in einer Konzentration von 20 g/v% der Suspendierflüssigkeit einer Procainpenicillin-Suspension zu, so erhöht sich die Dichte der Suspendierflüssigkeit auf 1, 070 (220 C). Die Dichte des Procainpenicillins von 1, 242 (22  C) wird also bei weitem nicht erreicht, und demgemäss ist auch hier ein rasches Absetzen der Suspension zu beobachten. 



   Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung stabilisierter wässeriger, Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltender Procainpenicillin G-Suspensionen für die parenterale Medikation gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Suspension ein lösliches Salz oder Doppelsalz einer mindestens 4 Hydroxylgruppen enthaltenden aliphatischen Polyoxycarbonsäure, vorzugsweise der Glukonsäure oder Heptaglukonsäure, mit Metallen der I. und IL Gruppe des periodischen Systems, mit Ammonium oder mit aliphatischen Aminen zugesetzt wird. 

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   Vorzugsweise wird der Suspension ein Doppelsalz der Glukonsäure mit Magnesium und einem Alkalimetall, Ammonium oder einem aliphatischen Amin zugesetzt, z. B. Natriummagnesiumglukonat   [CH2OH#(CHOH)4#COO]3Na#Mg.   Äthanolaminmagnesiumglukonat, Ammoniummagnesiumglukonat,ein Alkaliglukonat, insbesondere Natriumglukonat, Ammoniumglukonat oder ein Alkaliheptaglukonat, insbesondere Natriumheptaglukonat. 



   Es war überraschend, dass die erfindungsgemäss verwendeten Zusätze sowohl die Haltbarkeit Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin enthaltender, wässeriger Penicillinsuspensionen hinsichtlich des Penicillinwirkungswertes verbessern als auch das Absetzen der Suspension stark verzögern, ohne dass eine Zugabe von Alkalicitrat, polyhydrischen Alkoholen oder Zuckern in hohen Konzentrationen notwendig ist. Nach der USA-Patentschrift Nr. 2,738, 300 war dieser Effekt nicht zu erwarten. 



   Die haltbarkeitsverbessernde Wirkung der genannten Verbindungen auf in Wasser suspendiertes Procainpenicillin weicht in ihrem Mechanismus offenbar völlig von der löslicher Procainsalze und hochkonzentrierter Alkalicitrate   ab :   In einer   15.     igen   Lösung von Natriummagnesiumglukonat beispielsweise ist die Löslichkeit des Procainpenicillins nur um etwa 20% herabgesetzt, in einer 2   g/v% igen   Procainhydrochloridlösung aber um etwa   90%.   Hohe Konzentrationen von Procainhydrochlorid   schützen,   das Penicillin beim Lagern nicht mehr vor Zersetzung. 



   Tabelle 2 gibt eine vergleichende Übersicht über die Haltbarkeit des Penicillins in 50000 Einheiten Procainpenicillin + 50000 y Dihydrostreptomycin (als Sulfat) pro ml enthaltenden wässerigen Suspensionen, u. zw. 



   1) ohne stabilisierenden Zusatz (0),
2) mit Zusatz von 2   g/v%   Procainhydrochlorid   (2%     Proc.),  
3) mit Zusatz von 15 g/v% Natriummagnesiumglukonat (15% Na-Mg-gl.),
4) mit Zusatz von 25 g/v% Natriummagnesiumglukonat (25%   Na-Mg-gl.),  
5) mit Zusatz von 15 g/v% Natriumglukonat (15%   Na-gl.).   



   Tabelle 2 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Lagerung <SEP> bei <SEP> 400 <SEP> C <SEP> Pc.-Aktivität <SEP> 2% <SEP> Proc. <SEP> Pc.-15% <SEP> Na-Mg-gl. <SEP> 25% <SEP> Na-Mg-gl. <SEP> 15% <SEP> Na-gl- <SEP> 
<tb> Wochea-Aktivität <SEP> Pc.-Aktivität <SEP> Pc.-Aktivität <SEP> Pc.-Aktiv <SEP> !- <SEP> 
<tb> tat
<tb> 2 <SEP> 57% <SEP> 105% <SEP> 97% <SEP> 97% <SEP> 80%
<tb> 4 <SEP> 23% <SEP> 5910 <SEP> 87% <SEP> 92% <SEP> 79%
<tb> 6 <SEP> e <SEP> 40% <SEP> 46% <SEP> 68% <SEP> 52%
<tb> 8 <SEP> 0% <SEP> 21% <SEP> 20% <SEP> 40% <SEP> 28%
<tb> 
 
Auch die starke Verzögerung des Absetzens der Suspensionen war nicht vorauszusehen, da die Dichte der wässerigen Phase gemäss vorliegender Erfindung die des Procainpenicillins bei weitem nicht erreicht. 



  Das zeigen die Zahlen der Tabelle 3. 



   Tabelle 3 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> g/v%ige <SEP> Natriummagnesiumglukonat-Lösung <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 073
<tb> 25 <SEP> g/v%ige <SEP> Natriummagnesiumglukonat-Lösung <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 120 <SEP> 
<tb> Procainpenicillin <SEP> d <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 242
<tb> t=22 C
<tb> 
 
Eine 15   g/v%ige   Natriummagnesiumglukonat-Lösung hat demnach etwa die gleiche Dichte wie eine 20 g/v%ige Glukose-Lösung (1, 080; 22  C). Stellt man gemäss vorliegender Erfindung wässerige Procain- 

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 penicillin G-Suspensionen her, die 15   g/vo   Natriummagnesiumglukonat bzw. 20   g/vo   Glukose bei einem
Wirkstoffgehalt von 50000 Einheiten Penicillin G + 50000 y Dihydrostreptomycin pro ml enthalten, so sind ihre Dichten 1, 132 bzw. 1, 134, also praktisch gleich. 



   Lässt man diese beiden Suspensionen in 10 ml-Ampullenfläschchen bei Zimmertemperatur 22 Stunden stehen, so zeigt sich ein grosser   Unterschied : Die Nairiummagnesiumglukonat   enthaltende Suspension hat nur etwa 4 mm durchsichtige Flüssigkeit oben abgeschieden, die glukosehaltige Suspension dagegen
29 mm. 



   Das Natriummagnesiumglukonat hemmt also zweifellos das Absetzen von Procainpenicillin weit stär- ker als nach der Dichte seiner Lösung zu erwarten war. 



   Die Unterschiede der Sedimentation sind für die in Tabelle 2 angeführten Suspensionen mit 2   g/v%  
Procainhydrochlorid und mit 15 g/v% Natriummagnesiumglukonat in Tabelle 4 dargetan. Es wird die beim Stehen bei Zimmertemperatur in gefüllten 10   ml-Ampullenilaschchen oben   abgeschiedene durch- sichtige Flüssigkeitsschicht in mm angegeben. 



   Tabelle 4 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 2f1/0 <SEP> Procain-HCl <SEP> 15% <SEP> Na-Mg-gl.
<tb> nach <SEP> 22 <SEP> Stunden <SEP> 17 <SEP> mm <SEP> 4 <SEP> mm <SEP> 
<tb> 
 
Alle hier aufgeführten Suspensionen wurden unter völlig gleichen Bedingungen und mit Procainpenicillin G der gleichen Mahlung, also gleicher Korngrösse und Kornverteilung, hergestellt. 



   Die nach dem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung hergestellten Srreptomycin- bzw. Dihydrostreptomycin-Penicillin-Zubereitungen bedeuten einen Fortschritt gegenüber dem Stande der Technik aus folgenden Gründen :
Die zur Stabilisierung verwendeten Salze oder Doppelsalze von mindestens 4 Hydroxylgruppen enthaltenden, aliphatischen Polyoxycarbonsäuren setzen zugleich sowohl die chemische Zerstörung de & Penicillinmoleküls als auch die Sedimentationsgeschwindigkeit wässeriger Suspensionen stark herab, ohne dass eine Beigabe an Alkalicitrat, polyhydrischen Alkoholen oder Zuckern in hohen Konzentrationen erforderlich wäre, wie es z. B. in der USA-Patentschrift Nr. 2, 738, 300 beschrieben ist. Dadurch ermöglichen sie erst die Herstellung entsprechender   Injektionspräparate   mit niedrigem Wirkstoffgehalt.

   Sie stellen ferner - im Gegensatz zu den löslichen Salzen des   Procains - physiologisch   vergleichsweise indifferente Stoffe dar. 



   Beispiel 1 : 
58, 08 mg Procainpenicillin G mit   110   Lecithin 
73, 70 mg Dihydrostreptomycinsulfat 
10,00 mg Trinatriumcitrat, wasserfrei   l,   00 mg Natriumsulfit 
150,00 mg Natriummagnesiumglukonat werden unter sterilen Bedingungen in 0,75 ml einer sterilen wässerigen Lösung von 0, 1% p-Hydroxyben-   zoesäuremethylester   und 2% Carboxymethylcellulose-Natrium gelöst bzw. suspendiert. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt ; hiernach wird mit sterilem, pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, das   0, 1%   p-Hydro-   xybenzoesäuremethylester   enthält, auf 1 ml aufgefüllt. Die Suspension enthält je   50000   Einheiten Penicillin und Dihydrostreptomycin pro ml mit einer Überdosierung von   15%.   



   Beispiel 2 : 
58, 08 mg Procainpenicillin G mit   1%   Lecithin 
73, 70 mg Dihydrostreptomycinsulfat 
10,00 mg Trinatriumcitrat 
1, 00 mg Natriumsulfit 
250, 00 mg Natriummagnesiumglukonat 

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 EMI5.1 
 

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 EMI6.1 
 
73,70 mg Dihydrostreptomycinsulfat
10,00 mg Trinatriumcitrat, wasserfrei . 1, 00 mg Natriumsulfit
150,00 mg Natriumheptaglukonat werden unter sterilen Bedingungen in 0,75 ml einer sterilen wässerigen Lösung von 0,   10/0   p-Hydroxyben- zoesäuremethylester und   2go   Carboxymethylcellulose-Natrium gelöst bzw. suspendiert.

   Der pH-Wert wird auf 7   eingestellt; hienach   wird mit sterilem, pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, das 0,   l%p-Hydroxy-   benzoesäuremethylester enthält, auf 1   ml   aufgefüllt. 



   Beispiel 8 :
58,08 mg Procainpenicillin G mit   lja   Lecithin
73,70 mg Streptomycinsulfat
10,00 mg Trinatriumcitrat, wasserfrei
1, 00 mg Natriumsulfit
150,00 mg Natriummagnesiumglukonat werden unter sterilen Bedingungen in 0,75 ml einer sterilen wässerigen Lösung von   0, 1% p-Hydroxyben-     zoesäuremethylester   und   2%   Carboxymethylcellulose-Natrium gelöst bzw. suspendiert. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt ; hienach wird mit sterilem, pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, das   0, 1%   p-Hydroxy- benzoesäuremethylester enthält, auf 1 ml aufgefüllt. Die Suspension enthält je 50000 Einheiten Penicil- lin und Streptomycin pro ml mit einer Überdosierung von   15%.   



   Beispiel 9 :
58,08 mg Procainpenicillin G mit   1%   Lecithin
73,70 mg Streptomycinsulfat
10,00 mg Trinatriumcitrat
1, 00 mg Natriumsulfit
250,00 mg Natriummagnesiumglukonat werden unter sterilen Bedingungen in 0,7 ml einer sterilen wässerigen Lösung von   0, 1%   p-Hydroxyben- zoesäuremethylester und 21a Carboxymethylcellulose-Natrium gelöst bzw. suspendiert. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt ; hienach wird mit sterilem, pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, das   0, 1%   p-Hydro- xybenzoesäuremethylester enthält, auf 1 ml aufgefüllt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung stabilisierter wässeriger, Streptomycin bzw. Dihydrostreptomycin ent- haltender Procainpenicillin G-Suspensionen für die parenterale Medikation, dadurch gekennzeichnet, dass der Suspension ein lösliches Salz oder Doppelsalz einer mindestens 4 Hydroxylgruppen enthaltenden ali- phatischen Polyoxycarbonsäure, vorzugsweise der Glukonsäure oder Heptaglukonsäure, mit Metallen der
I. und II. Gruppe des periodischen Systems, mit Ammonium oder mit aliphatischen Aminen zugesetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Suspension ein Doppelsalz der Glu- konsäure mit Magnesium und einem Alkalimetall, Ammonium oder einem aliphatischen Amin, insbe- sondere Äthanolamin, oder ein Alkaliheptaglukonat, insbesondere Natriumheptaglukonat, zugesetzt wird.