Verfahren zur Herstellung von Lösungen des Chloramphenicols in wässrigen Flüssigkeiten
Das Antibiotikum Chloramphenicol zeichnet sich durch eine gute orale Resorptionsfähigkeit aus ; es wird daher in überwiegendem Masse per os verabreicht, z. B. in Form von Gelatine-Kapseln und Dragees. In einer Reihe von Fällen indessen ist die orale Darreichung nicht brauchbar oder unzureichend, sei es, dass der Patient nicht in der Lage ist, die Substand zu schlucken bzw. sie auf dem oralen Wege zu resorbieren, sei es, dass überhaupt die medizinische Notwendigkeit besteht, den Weg über den Verdauungskanal zu vermeiden (z. B. bei oder vor Operationen), oder sei es schliesslich, dass man einen möglichst raschen Anstieg des Antibiotikum-Spiegeis im Blut erreichen will.
Es besteht daher ein grosses Interesse daran, auch injizierbare Lösungen dieses wertvollen Antibiotikums herzustellen. Der Lösung dieser Aufgabe stehen jedoch erhebliche Schwierigkeiten entgegen:
Chloramphenicol ist bei Zimmertemperatur in Wasser nur bis zu 0,4 % löslich; diese Konzentration ist jedoch bei weitem weder für eine intramuskuläre noch intravenöse Injektion ausreichend.
Nichtwässrige Lösungsmittel für Chloramphenicol verursachen - wie eigene ausgedehnte Untersuchungen gezeigt haben - weitgehende Schädigungen des Gewebes in Form von schmerzhaften Schwellungen und oft schweren Nekrosen, auch dann, wenn das Lösungsmittel an sich physiologisch indifferent ist; dieser Nachteil macht sich besonders bei intramuskulären Injektionen bemerkbar. Das gilt auch für Lösungen des Chloramphenicols in Gemischen solcher Lösungsmittel mit Wasser, da der zur Erzielung stabiler Lösung erforderliche Gehalt an ihnen die Verträglichkeitsgrenzen bei weitem übersteigt.
Es ist daher erklärlich, dass sich die bereits vorgeschlagenen Injektionslösungen des Chloramphenicols z. B. in- hochprozentigen Glykolen und substi@ tuierten Fettsäureamiden (vgl. u: a. DBP 852123) in der Therapie nicht haben durchsetzen können.
Wie die pharmakologische Nachprüfung ergeben hat, sind sie insbesondere für die intramuskuläre-Anwen- dung wegen starker Gewebsschädigung nicht brauchbar. In gewisser Hinsicht gilt das auch für die wei- terhin bekanntgewordenen Kristallsuspensionen des Chloramphenicols in Wasser oder ol; diese sind aber vor allem unzureichend in bezug auf die erzielbaren Blutspiegel. Unbefriedigende Blutspiegel erge-ben ferner die bislang noch für die parenterale Dar reihung vorgeschlagenen. wasserlöslichen Chlor ampheliicol-Ester ; solche Ester, wie z. B. das 3-Suc- cinat, sind zwar in Form ihrerneutralen- Salze; z. B.
Natriumsalze, in Wasser kicht löslichund ihre Lösungen lassen sich auch -weitgehend- reaktionslos injizieren, jedoch ergibtsich auch dem biologischen Wirksamkeitstest, dass u. a. das Succinat einen erheblich geringeren Blutspiegel erzeugt als die Zufuhr der gleichen Menge Chloramphenicol selbst. (Die Ursache ist wohl die schlechte Spaftbarkeit des Succinats im Körper in das allein- wirksame Chloramphenicol.)
Es wurde nun festgestellt, dass durch die Anwesenheit von niederen Chloramphenicol-Estern die Wasserlöslichkeit des Chloramphenicols um ein Vielfaches gesteigert wird; andererseits lassen sich Lö-sungen von Chloramphenicol, die einen solchen Ester- enthalten, mit Wasser ohne Ausfällung verdünnen.
Die Anwendung dieses Prinzips ermöglichtes u. a., Chloramphenicol nunmehr auch auf dem parenteralen Wege,. vorzüglich in der. in vielen Fäl- len besonders erwünschten intramuskulären Darreichungsform, in ausreichender Dosierung ohne Schädigung des Organismus (z. B. durch nekrotische Gewebsveränderungen) zu verabreichen.
Unter niederen Estern sind hier solche mit einem Maximalgehalt von 10 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe zu verstehen; bei den höheren Glie q3-Succinat 08-Maleinat 06-Diacetyl-tartrat O3-Phthalat O3-Acetat O, O-Diacetat Ol-Äthoxy-acetat O3-Äthoxy-acetat O1, O3-Di-(äthoxy-acetat) O-Methoxy-äthoxy-acetat O1, O2-Di-(methoxy-äthoxy-acetat)
Die gefundene löslichkeitserhöhende bzw. stabilisierende Wirkung der genannten Ester ist offenbar nicht grundsätzlich an eine eigene Löslichkeit bzw. die ihrer Salze in Wasser gebunden ; der grösste Teil ist ja schwerlöslich. Allerdings ist es bei schwerlöslichen Estern vorteilhaft, zunächst Lösungen solcher Ester in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln herzustellen.
Diese Lösungsmittel müssen selbstverständlich gegenüber Chloramphenicol und seinen Estern indifferent sein; sie müssen weiterhin - zumindest unter den Konzentrationsverhältnissen der therapeutisch angewandten Endlösun gen - physiologisch indifferent sein. Diesen Bedingungen genügende Lösungsmittel sind u. a. die folgenden: Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Di äthylformamid, Diäthylacetamid, Tetrahydrofurfurolmethyläther, Glycerin -methyläther.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von stabilisierten Lösungen des Chloramphenicols ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man in einer wässrigen Lösung von Chloramphenicol einen Teil desselben mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer ein- oder mehrwertigen organischen Säure in einen als Lösungsvermittler wirkenden Chloramphenicolester überführt.
Als funktionelle Säurederivate kommen in erster Reihe Säureanhydre in Frage. Bemsteinsäurean- hydrid hat sich besonders gut bewährt.
Werden Ester von Säuren, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt, wird man zweckmässig durch Zuführung der äquivalenten Menge Alkali oder eines anderen basischen Stoffes, z. B. eines physiologisch indifferenten Amins, Salzbildung herbeiführen. In besonderen Fällen kann es zur weiteren Stabilisierung der Lösungen vorteilhaft sein, dass man zusätzlich an sic'h bekannte Lösungsvermittler - z. B. Harnstoff bzw. seine Substitutionsprodukte oder Urethane - verwendet; dieser Effekt ist sehr überraschend angesichts der Tatsache, dass solche dern zeigt sich ein deutlicher Wirkungsabfall. Als geeignet haben sich nicht nur die Monoester des
Chloramphenicols, sondern auch die Diester sowie
Gemische derselben erwiesen. Die Ester können von eine und mehrwertigen organischen Säuren bzw. ih ren Substitutionsprodukten abgeleitet sein.
Nach ei genen Untersuchungen zeigen besonders die folgen den Ester organischer Säuren die Wirkung: O,-Methoxy-äthoxy-äthoxy-acetat O1, O3-Di-(methoxy-äthoxy-äthoxy-acetat) 08-Tetrahydrofurfuryloxy-acetat O, ,O,-Di-(tetrahydrofurfuryl-oxy-acetat) 03-1,3 3-Dimethoxy-isopropoxy-acetat O3-Acetyl-glykolat O8-Acetacetat O3-Monomethyl-succinat O8-Monomethyl-malonat O3-Methyl-glykolat Oi , O8-Di-(methyl-glykolat) bekannten Lösungsvermittler allein keine bzw. nur eine zu vernachlässigende Löslichkeitserhöhung des
Chloramphenicols in wässrigen Flüssigkeiten bewir ken.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist, wie bereits hervorgehoben, von hervorragender Bedeutung für die Herstellung von Injektionslösungen dieses wich tigen Antibiotikums. Die erhaltenen Injektionslösun- gen mannigfaltiger Konzentration (bis 30 /0 an dem
Wirkstoff und mehr) zeichnen sich durch eine gute
Verträglichkeit (vor allem Gewebsfreundlichkeit) aus ; denn in ihnen ist der Gehalt an organischen
Lösungsmitteln, soweit solche zur primären Auflö sung der Ester angewendet wurden, stets innerhalb der Verträglichkeitsgrenze, während die Chloramphe- nicol-Ester physiologisch indifferent sind, ja selbst zur erwünschten therapeutischen Wirkung infolge ihres mehr oder weniger raschen Abbaus zu Chloram phenicol beitragen.
Im Hinblick auf die Empfindlichkeit der meisten einzusetzenden Ester gegen hydrolytische Einflüsse auf längere Sicht ist es zweckmässiger, den erfin dungsgemässen Vorgang so zu unterteilen, dass man zunächst eine das Chloramphenicol und den Ester sowie gegebenenfalls einen bereits bekannten Lö sungsvermittler enthaltende Lösung in einem wasser freien organischen Lösungsmittel der oben beschrie benen Art, die beliebig zu lagernde Stammlösung , herstellt, deren Verdünnung mit Wasser zur eigent lichen Injektionslösung aber erst kurz vor der Ver abreichung vornimmt, was auch durch den Arzt ge schehen kann. Die sonstige Behandlung der Injek tionsiösungen des Chloramphenicols (pH-Einstellung,
Sterilisierung etc.) erfolgt unter Beachtung der üb lichen Kautelen.
Beispiel I
Eine Lösung von 2,0 g Chlorainphenicol und
0,206 g Bernsteinsäureanhydrid in 1,4 ml N,N-Di- methyl-methexyacetamid wird 60 Minuten auf 1100 C erhitzt. Nach Zugabe von 5,1 ml einer 4,30/oigen Sodalösung erhält man eine klare Lösung mit einem Chloramphenicolgehalt von insgesamt 25 o/o.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 g Chloramphenicol in 1,6 ml Diäthylenglykoldimethyläther ( Diglyme ) wird mit 0,3 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt, worauf das Gemisch 90 Minuten auf 110O C erwärmt wird.
Durch Zugabe einer Lösung von 350 mg Soda in 4,9 ml Wasser erhält man eine klare Lösung.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,0 g Chloramphenicol in 0,9 ml Diäthylengiykoldimethyläther + 0,5 ml Dimethylacetamid wird mit 0,25 g Maleinsäureanhydrid versetzt, worauf das Gemisch 60 Minuten auf 110 C erwärmt wird. Durch Zugabe einer Lösung von 300 mg Soda in 5,1 ml Wasser erhält man eine klare Lösung.