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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wässerigen Lösungen von Sterylglycosiden bzw. von deren Esterderivaten.
Sterylglycoside oder ihre Esterderivate, welche eine kräftige entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, stellen wertvolle Verbindungen für die Medizin dar. Auf Grund der geringen Löslichkeit dieser Verbindungen in Wasser-z. B. beträgt die Löslichkeit von ss-Sitosteryl-ss-D-glucosid nur etwa 10 jMg/cm bei Zimmer- temperatur-war jedoch ihre Anwendbarkeit in der Medizin bis jetzt beträchtlich eingeschränkt. Es war bis jetzt noch niemals gelungen, diese Verbindungen in Form von Lösungen zur Verfügung zu stellen.
Selbstverständlich sind die folgenden Bedingungen unerlässlich, um diese praktisch unlöslichen Substanzen in Lösung zu bringen und sie in Form von Injektionen zu verwenden : das Produkt muss eine homogene wässerige Lösung darstellen, es muss sterilisierbar sein, darf sich nicht mit der Zeit verändern, und in jenen Fällen, in welchen es für eine intravenöse Injektion, eine intramuskuläre Injektion, eine subcutane Injektion usw. verwendet wird, muss es rasch absorbiert werden, ohne dass sich Kristalle ausscheiden ; ausserdem darf es keine schädliche Wirkung auf die betroffenen Bereiche usw. ausüben.
Jedoch sind Sterylglycoside und ihre Esterderivate im allgemeinen unlöslich, oder, falls sie überhaupt löslich sind, in derart geringem Ausmass in den üblicherweise für Injektionen verwendeten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Propylenglykol, Polyäthylenglycol, Glycerin, Äthanol, usw. löslich, dass ihre Kristalle bei Zugabe von einer sehr geringen Menge Wasser leicht ausfallen. Ausserdem kann die für die medizinische Verwendung notwendige Menge dieser Verbindungen auch dann nicht in Wasser gelöst werden, wenn eine grosse Menge eines hydrophilen oberflächenaktiven Mittels angewendet wird ; vielmehr wird lediglich eine trübe Flüssigkeit oder eine Suspension in der Flüssigkeit erhalten.
So werden gemäss den in der deutschen Offenlegungsschrift 2303247 und in der brit. Patentschrift
Nr. l, 298, 047 beschriebenen Verfahren lediglich Emulsionen von Sterylglycosiden oder ihrer Esterderivate und keine wässerigen Lösungen erhalten. Ausserdem enthalten diese Emulsionen Zusatzstoffe, welche die
Verabreichung der Präparate auf intravenösem Wege unmöglich machen und bei Verabreichung auf parenteralem
Wege eine zeitraubende und kostspielige Vorbehandlung erforderlich machen.
In Anbetracht der wesentlichen Bedeutung der oben angegebenen Verbindungen als pharmazeutische
Wirkstoffe wurden umfangsreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, und es wurde dabei überraschenderweise gefunden, dass bei Verwendung eines lipophilen oberflächenaktiven Mittels oder seiner Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zusammen mit einem hydrophilen oberflächenaktiven Mittel die
Löslichkeit von Sterylglycosiden oder ihren Esterderivaten in Wasser um das 50- bis 500-fache oder mehr erhöht werden kann.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von wässerigen Lösungen von Sterylglycosiden bzw. von deren Esterderivaten, unter Einsatz von organischen Lösungsmitteln sowie von oberflächenaktiven
Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung aus der Gruppe der
Sterylglycoside und ihrer Esterderivate in Lösung bringt, indem man unter Erwärmen diese Verbindung mit
Sorbitanfettsäureester als lipophiles oberflächenaktives Mittel mischt bzw. in der Lösung von
Sorbitanfettsäureester in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (gemisch) löst und daraufhin polyäthoxyliertes hydriertes Rizinusöl als hydrophiles oberflächenaktives Mittel in heisser konzentrierter wässeriger Lösung bzw.
alleine hinzufügt und das wässerige Konzentrat, gegebenenfalls nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittel (gemische) s, mit Wasser verdünnt.
Als beim erfindungsgemässen Verfahren zu verwendendes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel können Alkohole wie beispielsweise Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Benzylalkohol, Äthanol usw., Amine, z. B.
Triäthanolamin, Diäthanolamin, Äthylendiamin usw., Amide, z. B. ss-Hydroxyäthyllactamid, Diäthylacetamid usw. und wasserlösliche Cellosolve genannt werden.
Im folgenden werden die Mengen des Lösungsmittels und des oberflächenaktiven Mittels und die Lösungsmethode beschrieben.
Selbstverständlich sind die beim erfindungsgemässen Verfahren zu verwendenden Mengen des oberflächenaktiven Mittels und des Lösungsmittels je nach der Struktur der zu lösenden Verbindung unterschiedlich. Im allgemeinen wird jedoch bevorzugt, das hydrophile und das lipophile oberflächenaktive Mittel jeweils in einer Menge zu verwenden, die das 20- bis 40-fache (im Falle von Sterylglycosiden) oder das 0, 5- bis 5-fache (im Falle von deren Esterderivaten) des Gewichtes der zu lösenden Verbindung ausmacht, und ebenso vorzugsweise das mit Wasser mischbare Lösungsmittel in einer Menge zu verwenden, die etwa das 0, 5- bis 10-fache des Gewichtes der zu lösenden Verbindung beträgt.
Was das Lösungsverfahren betrifft, so kann die zu lösende Verbindung direkt in dem lipophilen oberflächenaktiven Mittel unter Erwärmen gelöst werden oder in der Lösung des lipophilen oberflächenaktiven Mittels in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel unter Erwärmen gelöst werden und, nachdem das hydrophile oberflächenaktive Mittel allein oder eine vorgeschriebene Menge seiner heissen konzentrierten wässerigen Lösung zu dieser Lösung hinzugefügt und gemischt wurde, können ihre Mischungen mit heissem Wasser von 50 bis 80 C verdünnt werden, so dass ein wässerige Lösung mit der gewünschten Konzentration hergestellt wird.
Im allgemeinen wird heisses Wasser unter Rühren hinzugefügt, jedoch kann manchmal ein Homogenisator
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an Stelle des Rührens angewendet werden. Das lipophile oberflächenaktive Mittel ist in vielen Fällen sogar beim
Erwärmen halbfest oder eine viskose Flüssigkeit. Daher kann in diesen Fällen das lipophile oberflächenaktive
Mittel zuerst in zumindest einem niedrig-siedenden organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Aceton,
Hexan, Chloroform usw. gelöst werden, worauf die zu lösende Verbindung in dieser Lösung gelöst wird und gegebenenfalls schliesslich das Lösungsmittel abdestilliert wird.
Jedoch kann das oben beschriebene Verfahren, bei welchem ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet wird, bei Durchführung des Verfahrens im industriellem Massstab sehr rentabel sein, da bei einem solchen Verfahren das Abdestillieren des
Lösungsmittels unnötig wird.
Ebenso selbstverständlich ist das erfindungsgemässe Verfahren nicht auf die Verwendung von einem einzigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel beschränkt, sondern es kann auch eine Mischung von mehreren
Komponenten verwendet werden. Selbstverständlich können auch grössere Mengen dieser Substanzen als oben beschrieben zum Löslichmachen der Verbindung verwendet werden. Die so erhaltenen wässerigen Lösungen von
Sterylglycosiden oder ihren Esterderivaten können gemäss ihrem Verwendungszweck verdünnt, mit isotonischen
Mitteln wie beispielsweise Natriumchlorid, Glucose usw., versetzt und dann für Injektionen verwendet werden.
Erforderlichenfalls können auch Puffersubstanzen hinzugefügt werden.
Sterylglycoside, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in Lösung gebracht werden können, sind beispielsweise Glucoside, Lactoside und Maltoside von Cholesterin, ss-Sitosterol und Stigmasterol usw. ;
Esterderivate von Sterylglycosiden, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind beispielsweise Monoester von Cholesteryl-ss-D-glucosid, ss-Sitosteryl-ss-D-Glucosid und Stigmasteryl-ss-D-glucosid mit geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure, Arachidinsäure, usw., aromatischen Carbonsäuren, wie beispielsweise Benzoesäure usw.,
Aralkylcarbonsäuren, wie beispielsweise Phenylessigsäure, und heterocyclischen Säuren, wie beispielsweise Nikotinsäure usw., und Monoester dieser Glucoside mit Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw. und ebenso Tetraester dieser Clucoside mit aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Isovaleriansäure, Capronsäure usw.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Beispiel : Ig ss-Sitosteryl-ss-D-glucosid-monopalmitat wird in einer Mischung von 3 g Sorbitan-monopalmitat und 5 cm3 Äthanol gelöst, zu dieser Lösung werden unter Rühren 20 cm3 einer 20 gew./vol. %igen wässerigen Lösung von polyäthoxyliertem (60 Mole) hydriertem Rizinusöl von etwa 700C hinzugefügt, so dass eine homogene Lösung entsteht. Diese homogene Lösung wird mit destilliertem Wasser (zur Injektion) auf 100 cm3 aufgefüllt und so eine Stammlösung, die zur Erzeugung von pharmazeutischen Präparaten dient, hergestellt.
Bei Bedarf der Injektionslösung werden 100 cm3 dieser Lösung mit etwa 700 cm3 vor zur Injektion geeignetem destilliertem Wasser, welches 9 g Natriumchlorid enthält, verdünnt und weiters mit zur Injektion geeignetem destilliertem Wasser auf 11 aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird durch ein Membranfilter filtriert, in Portionen zu je 5 cm3 geteilt und in Ampullen (je 5 cm3) abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und durch 20 min dauerndes Erhitzen bei 1210C sterilisiert, wobei die Injektionslösungen erhalten werden.