DE2601367C3

DE2601367C3 - Steroid [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2601367C3
Application number: DE2601367A
Authority: DE
Inventors: Leandro Prof. Roma Baiocchi
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1975-02-13
Filing date: 1976-01-15
Publication date: 1982-04-22
Also published as: DE2601367A1; JPS5195071A; MX3276E; IT1036870B; CH606110A5; FR2300570B1; JPS5339436B2; GB1505461A; AR212329A1; FR2300570A1; DE2601367B2; US4001219A; CA1037466A; ES444231A1

Description

OH

worin der Rest R' eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung ist und der Rest

R² = oder

OH

bedeutet.

2 Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon bei Raumtemperatur mit [(I-Benzyl-lH-indazoI-3-yl)-osy]-acetylchlorid in Gegenwart eines HO-Akzeptors umsetzt.

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Gegenstand dieser Erfindung sind Ester der [(I-Benzyl-1 H-indazol-3-yi)-oxy]-essigsäure (Kurzbezeichnung: Bendazac), wobei die Säure mit der primären Hydroxylgruppe von Corticosteroiden verestert ist. Diese Ester besitzen die nachfolgende allgemeine Formel

CHjOCOCH₃O

CO

OH

•>o

R' - oder

Oll

Il

einen breiten Bereich pathologischer Zustande, die von den überwiegenden Gewebe- und Gefäßerkrankungen (welche als solche besonders auf Corticosteroide ansprechen) bis zu solchen mit degenerativem oder nekrotischem Charakter (die auf Bendazac ansprechen) reichen. Andererseits entsprechen jedoch ihre Wirkungen nicht denen, die man mit Kombinationen der Arzneimittel erhält, da sie eine qualitativ unterschiedliche Wirkung zeigen, und es wurde festgestellt, das die erfindungsgemäßen Verbindungen einen im Hinblick auf ihre pharmakologischen Wirkungen eigenen Charakter aufweisen.

Um die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu demonstrieren, wurden sie mittels entsprechender Untersuchungsverfahren mit einigen bekannten, entzündungshemmenden Arzneimitteln, nämlich mit Hydrocortison. Dexamethason und Bendazac, verglichen. In manchen Fällen wurden die erwähnten Arzneimittel auch gemeinsam verabreicht.

Die An der Behandlung und die pharmakoiogischen Untersuchungsverfahren sind nachstehend beschrieben.

Fremdkörper-Granulom [R. Meier. W. Schuier und P. Desaulles, »Experientia«. 6, 469 (1950)] — Der Test besteht darin, daß man in das subkutane Gewebe einer Ratte ein Baumwollkügelchen einsetzt, das nach einigen wenigen Tagen ein entzündliches Granulom mit Proliferation von Fibroblasten und anderen entzündlichen Zellen hervorruft. Die zu prüfenden Verbindungen wurden direkt auf das Kügelchen aufgebracht.

Essigsaure-Erythem [R. Lisciani. P. Scorza Barcellona und B. Silvestrini. Japan. J. Phamacol. 21. 30 (1969)] Die Untersuchung wird an der Ratte durchgeführt, wobei man auf deren Abdomen eine Scheibe aus Löschpapier, das in eine Lösung von Essigsäure eingeweicht ist, aufbringt. Die so erzielte Entzündungsreaktion ist hauptsächlich hyperaemisch. das heißt, es wird auf diese Weise eine aktive Hyperaemie erhalten, die ein Studium der vaskulären Komponente (Gefäßkomponente) der Entzündung ermöglicht. Die untersuchten Arzneimittel wurden lokal als Salben aufgebrach!

Harnstoff-Nekrose [H. Selye. Science. 152. 1371 (1966)] - Durch subkutane Injektion einer konzentrier ten Harnstofflösung (20%) werden bei der Ratte nekrotische Läsionen erzeugt, die einen fortgeschritteneren Zustand der oben beschriebenen Brandwunde darstellen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden zusammen mit Harnstoff gegebea

Die mit diesen Untersuchungsverfahren erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt-

Tabelle

Entzündungshemmende Aktivität von erfindungsgemäßen f-stern und bekannten Arzneimitteln

Uniersmhte Verbindungen
Granuiom f rythem Nekrnse

bedeutet.

Insbesondere betrifft die Erfindung vier Derivate von •eridazad mit Hydrocortison, Cortison, Prednison und (Prednisolon- Diese Substanzen zeigen dirt breites Spektrum enizündufigsheffimender Wirkungen, wie es bisher nicht anzutreffen war. tatsächlich inhibieren sie

Ester aus Mydfö-	+	+
eOflisöh Und
Bendazac
Hydrocortison	+	±
Bendazac		±
Bendazac+Hydro-	±
coflisoh

26 Ol 367

Ester, Hydrocortison und Bendazac, verhindern die Bildung von Granulom, Erythem und Nekrose, obwohl sie sehr verschiedene Erscheinungsformen der Entzündung repräsentieren. Während das Granulom eine aktive Reaktion vom zellulären Typ ist, beweist die Nekrose den eingetretenen Schaden und daher den Tod des f iewebes; das Essigsäure-Erythem ist statt dessen eine Misch-Reaktion, und zwar aktiv (insbesondere in vaskuiärer Hinsicht) und passiv zur gleichen Zeit. Infolge seiner Fähigkeit des Einwirkens auf so verschiedene Entzündungskomponenten muß angenommen werden, daß Ester, Hydrocortison und Bendazac, in verschiedener Richtung wirkt.

Ähnliche Ergebnisse wurden auch mit den anderen erfindungsgemäßen Estern erhalten.

Hydrocortison als auch Dexamethason ist vor allem gegen Granulom, und in einem geringeren Ausmaß auch gegen Erythem aktiv. Dieser Wirkungsbereich ist darauf zurückzuführen, daß Cortisone hauptsächlich die aktive Komponente d<r Entzündung inhibieren. Bendazac hat ein verschiedenartiges Verhaken, das heißt, « inhibiert vor allem die Nekrose und weniger das Erythem. Die Wirksamkeit dieser Verbindung gegen Nekrose ist mit ihrer Fähigkeit der Stabilisierung der Proteine verbunden, wobei diese gegenüber der in der Nekrose erfolgenden Denaturierung residenter gemacht werden. Andererseits ist Bendazac bei einem Erythem aktiv, wie dies Corticosteroide sind. Dies wahrscheinlich deshalb, da. wie oben festgestellt, das Erythem eine Misch-Reaktion mit einer Komponente sowohl vom aktiven und pas-^;ven Typ ist.

Schließlich muß darauf hingewiesen werden, daß die Kombination von Bendazac und Hydrocortison erheblich schlechtere Wirkungen als die'enigen der entsprechenden Ester zeigt. Ähnliche Ergeunisse wurden durch Kombination von Bendazac mit Dexamethason erhalten. Dies zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäßen Ester sich nicht wie die aktiven Bestandteile des Moleküls verhalten, sondern daß sie neue Eigenschaften besitzen, die wahrscheinlich auf Phänomene der Pharmakokinetik zurückzuführen sind.

Die erfindungsgemäßen Ester sind einerseits für ew. Anwendung in der Dermatologie. sowie andererseits zu jystemischen. therapeutischen Verwendung, insbesondere bei rheumatischen und allergischen Erkrankungen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am zweckmäßigsten dadurch hergestellt, daß man das Steroid (Cortison. Hydrocortison. Prednison oder Prednisolon) mit [(l-Benzyl-1 H-indazol-3-yl)-oxy]-acetylchlorid in Gegenwart eines HClAkzeptors umsetzt.

Als Lösungsmittel können Pyridin (das ebenso als Säureak/eptor eingeset/i wird). Benzol. Chloroform.

Dioxan, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan, Aceton, Cellosolve und andere ähnliche Substanzen verwendet werden, während Pyridin, Triäthylamin und Chinolin vorzugsweise als Säureakzeptoren zum Einsatz gelangen.

[(l-Benzyl-lH-indazol-S-ylJ-oxyJ-acetylchlorid, das nicht in der Literatur beschrieben ist, erhält man aus der entsprechenden Säure durch Einwirkung von Thionylchlorid, Phosphoroxychiorid oder Phosphorpentachlorid.

Im nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung des Esters aus Hydrocortison (21-Ester von 1 Ij3,17a-21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion) und [(1-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure beschrieben.

Beispiel
(a) [(1 -Benzyl-1 H-indazoI-3-yl)-oxy]-acetylchlorid

-'<> [(l-BenzyI-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure (Bendazac) (50 g) wird in Benzo! (500mi) suspendiert und Thionylchlorid [\5 ml) zugegeben. Die Lösung wird eine halbe Stunde lanf unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck

>"> eingeengt Der ölige Rückstand wird mit weiterem Benzol behandelt und im Vakuum erneut zur Trockene eingedampft Nach Zugabe von Hexan fällt das Säurechlorid in Form schwach gefärbter Kristalle aus. Die Lösung wird filtriert und mit Hexan gewaschen. Die

in farblose Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 78' bis 79° C. Ausbeute: 90% der Theorie.

(b) 21 -Ester von [(I · Benzyl-1 H-indazoI-3-yl)-oxy]-essigsäuremit 1 l/}.17aJ?l-Trihydroxypregn-4-en-3.20-dion j- (Ester von Bendazac mit Hydrocortison)

Hydrocortison (25 g) und Bendazacchlorid (21g) werden in wasserfreiem Dioxan (250 ml) suspendiert. Man setzt 6 ml Pyridin zu und nihrt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das ütngefallene Pyridin-

4« hydrochlorid wird abfiltriert und die klare Dioxanlösung unter heftigem Rühren zu einer Lösung von Natriüinbicarbonat (20 g) in destilliertem Wasser (2500 ml) zugegeben. Der gebildete farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf einer porösen

■η Platte getrocknet. Die Substanz kristallisiert aus Äthanol in Form von Nadeln aus; Schmelzpunkt 174" bis 176"C; Ausbeute 75%.

Der Bendazacest':r mit Cortison (Schmelzpunkt 145 bis 147⁰C aus Äthanol), mit Prednison (Schmelzpunkt

>n 167" bis 169°C aus Äthanol) und mit Prednisolon (Schmelzpunkt 187" bis 189°C aus Äthanol) wird in ähnlicher Weise wie in dem vorstehenden Beispiel erhalten.

Claims

26 Ol Patentansprüche:

1. Ester der [(l-BenzyI-lH-indazoI-3-yI)-oxyl-essigsäure der nachstehenden allgemeinen Formel

CH₃OCOCH₃O

CO